Leucemialinfociticacronica-160204150530

LEUCEMIA LINFOCITICA CRÓNICA

R2MI JOSE MIGUEL PINEDA SANCHEZ R1MI DANIEL GARCIA PADILLA 26-MAYO-2014

DEFINICIÓN • Neoplasia Linfoide derivada de células B • Caracterizada por acumulación de células inmunologicamente incompetentes

• Origen Monoclonal

Swerdlow, SH, Campo, E, Harris, NL, Jaffe, ES, Pileri, SA, Stein, H, Thiele, J, editors. World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Fourth Edition. IARC Press: Lyon 2008.

EPIDEMIOLOGÍA

•

Leucemia mas común en el mundo occidental

•

3.5-4.2 x 100,000 x año

•

>30 x 100,000 x año a los 80

•

Edad Media 72 años

•

<10% en menores de 50 años

• •

Leucemias

LLC 35% Otras 65%

Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29 Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–54, 2011

EN MÉXICO…. LLC 6%

• Padecimiento raro • Edad media 64 y 70 años

Otras 94%

• Labardini J, Cervera E, Corrales C, et al . Onco Guia: Leucemia Linfocitica Cronica. , Cancerología. 2011; 6: 117 – 120 • Cano R, Alvarado M, Álvarez E. Primer consenso en leucemia linfocítica crónica de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología: epidemiología, diagnóstico y tratamiento. Medicina

FACTORES DE RIESGO •

Radiación Ionizante

•

Agente Naranja ‘’Agent Orange’’

•

Familiares afectados

•

Linfocitosis Monoclonal B • •

Dighiero, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29 Labardini J, Cervera E, Corrales C, et al . Onco Guia: Leucemia Linfocitica Cronica. , Cancerología, 2011; 6: 117 - 120

FISIOPATOLOGÍA Linfocito B

LLC

LM-B

Desconocido

Factores Riesgo

BCL-2 TP53 Notch1 SF3B1 +12

Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29

LINFOCITOSIS MONOCLONAL B • Inmunotipificación permitió encontrar esta entidad aun sin leucocitosis

• <5000 u/l • Ausencia de adenopatias y organomegalias • No hay citopenias • 5% >60 años, Leucocitosis 14% >60 años • Progresion a LLC 1-2% por año • •

Swerdlow, SH, Campo, E, Harris, NL, Jaffe, ES, Pileri, SA, Stein, H, Thiele, J, editors. World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Fourth Edition. IARC Press: Lyon 2008. Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–54, 2011

LM-B Familiar • 140 familias----505 casos ---- Citometria de flujo • 17% de prevalencia

• Aumentando a 60% en mayores de 90 años Goldin L,Lanasa M, Slager S. Common occurrence of monoclonal B-cell lymphocytosis among members of high-risk CLL families. Br. J. Haematol.2010; 151, 152–158

LINFOMA LINFOCITICO DE CELULAS PEQUEÑAS

• La OMS considera LLCP y LLC mismas entidades • Mismo Inmunofenotipo • Linfadenopatias y/o esplenomegalia

• Celularidad B <5000/ul Swerdlow, SH, Campo, E, Harris, NL, Jaffe, ES, Pileri, SA, Stein, H, Thiele, J, editors. World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Fourth Edition. IARC Press: Lyon 2008.

Laboratorio Manifestaciones Clinicas

Inmunofenotipo

DIAGNOSTICO

MANIFESTACIONES CLÍNICAS SINTOMAS

SIGNOS •

Linfadenopatía(50-90%)

-Sudoración

•

Esplenomegalia (25-55%)

-Pérdida de peso >10% en 6 meses

•

Hepatomegalia (15 – 25%)

•

Piel (<5%) Leucemia cutis

•

Síntomas B

-Fiebre vespertina

•

Anemia

• •

Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29 Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–54, 2011

LABORATORIO •

80% hallazgo incidental

•

Linfocitosis 30%

•

100,000/ ul

•

•

Citopenias

Celularidad de >5000 ul linfocitos B en sangre periférica por mas de 3 meses Hipogammaglobulinemia

-Anemia (Anemia pura de celulas rojas/Anemia Hemolítica) -Trombocitopenia

-Agranulocitosis

• •

Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29 Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–54, 2011

OTROS •

Química Sanguinea

•

PFH

•

Coombs

•

Serologías: -VHB -VHC

-VIH -CMV

•

Tomografías

INMUNOFENOTIP O

CD5

CD 23 CD5

CD 79b

CD5 • •

Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29 Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–54, 2011

CD 20

CD 19

CD 23

• •

Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29 Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50– 54, 2011

INMUNOFENOTIPO

Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29

FROTIS DE SANGRE PERIFERICA

• Linfocitos pequeños, perdida de la relación nucleo citoplasma (citoplasma pequeño), sin nucleolos y agregación parcial de cromatina •

Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50– 54, 2011

ASPIRADO DE MEDULA OSEA

• Celularidad normal o aumentada • Linfocitosis >30% •

Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–54, 2011

BIOPSIA DE GANGLIO

•

Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50– 54, 2011

HISTORIA NATURAL Y PRONOSTICO •

FASE INDOLENTE: 10 A 20 años de sobrevida con causa de muerte no relacionada a LLC (30%)

•

Extremadamente variable 2-20 años (10 años)

•

Progresiva: Sobrevida 2-3 años

•

Principio beninga con trasformación progresiva con sobrevida 3-5 años

Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29

ESTADIO 0 (BAJO RIESGO)

MANIFESTACIÓN

AL DIAGNÓSTICO

SOBREVID A

Linfocitosis

25%

150 meses

CLASIFICACION DE RAI Linfadenopatias 50%

ESTADIO I (RIESGO MOD)

101 meses

ESTADIO II (RIESGO MOD)

Organomegalia

50%

71 meses

ESTADIO III (ALTO RIESGO)

Anemia

25%

19 meses

ESTADIO IV (ALTO RIESGO)

Trombocitopenia

25%

19 meses

Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29

CLASIFICACION DE BINET MANIFESTACIÓN

SOBREVIDA

ESTADIO A

<3 Sitios Linfoides Involucrados

Esperanza Vida

ESTADIO B

3 o mas Sitios Linfoides Invilucrados

84 meses

ESTADIO C

Anemia <10 / Trombocitopenia <100 mil

24 meses

Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29

OTROS FACTORES PRONOSTICOS TIEMPO DE DUPLICACION DE LINFOCITOS

•

<12 MESES

Curso progresivo

•

>12 MESES

OTROS FACTORES • • • •

B2 Microglobulina Zap-70 CD 38 IgVH

Curso Indolente

•

Mutaciones

Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29

MUTACIONES % al Diagnostico

Mutacion

Sobrevida a 5 años

Sobrevida a 10 años

Alto Riesgo

27%

TP53 y/o BIRC3

51%

29%

Intermedio

39%

66% NOTCH1 y/r SF3B 1 -del11q22-q23

37%

Bajo Riesgo

17%

Normal/+12

78%

57%

Muy Bajo Riesgo

17%

del13q14

87%

69%

Rossi D, Rasi S, Spina V, et al. Integrated mutational and cytogenetic analysis identifies new prognostic subgroups in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2013 ; 121 (8): 1403-1412

Rossi D, Rasi S, Spina V, et al. Integrated mutational and cytogenetic analysis identifies new prognostic subgroups in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2013 ; 121 (8): 1403-1412

TRANSFORMACIÓN HISTOLÓGICA •

Trasformación de Richter--3-7%

•

Leucemia Prolinfocítica-----2%

•

Linfoma de Hodgkin---------0.5-2%

•

Mieloma Multiple------------0.1%

Sch€ollkopf C, Rosendahl D, Rostgaard K. Risk of second cancer after chronic lymphocytic leukemia. Int. J. Cancer, 2007; 121: 151– 156

• • • • •

En un Meta-analisis de 2048 pacientes. Todos en estadio RAI 1 o 2 y un BINET A fueron estudiados en 6 diferentes estudios aletorizados. El objetivo era entender si la conducta expectante en etapas tempranas era major que iniciar terapia agresiva en este caso con CLORAMBUCIL. No se encontro diferencia significativa a 10 años en supervivencia. (44 vs 47 %)

• •

•

Mientras los pacientes en etapa temprana (RAI <3 BINET A o B) pueden llegar a tener una mediana de supervivencia mayor a 10 años. Aquellos pacientes con estadios avanzados pueden tener una media desde 18 meses a 3 años.

Binet JL, Caligaris-Cappio F, Catovsky D, et al. Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107:859.

Indicaciones de Tratamiento •

• • • •

Debilidad, sudoracion nocturna, perdida de peso y linfadenopatias dolorosas ademas de Fiebre.

Anemia Significativa y sintomatica, Trombocitopenia Anemia Hemolitica o Trombocitopenia que responde poco a Esteroides. Enfermedad Progresiva, con un increment al doble en la cuenta de linfocitos a 6 meses ademas de Hepato-Esplenomegalia ademas del increment en el numero de linfadenopatias. Binet JL, Caligaris-Cappio F, Catovsky D, et al. Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107:859.

Que Tratamiento Elegir?? • • • •

• • • •

No hay un conscenso hasta la fecha de que régimen de tratamiento elegir. Expertos en el área han usado multiples combinaciones de tratamiento estos Incluyen: Analogos de la Purina (Fludarabina, Pentostatina) Agentes Alquilantes (Clorambucil, Ciclofosfamida, Bendamustina) Anticuerpos Monoclonales (Rituximab, Ofatumumab, Alemtuzumab)

Pacientes menores de 70 años Pacientes mayores de 70 años Pacientes con 17p- o del 11q Wierda WG, Kipps TJ, Dürig J, et al. Chemoimmunotherapy with O-FC in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2011; 117:6450.

Pacientes Menores de 70 años DROGA

DOSIS

ADMON

DIAS

RITUXIMAB

375mg/m2 (ciclo 1) 375-500mg/m2 (ciclo 2-6)

Diluir en SS 0.9% a En todos los ciclos una concentración de 1-4mg/ml Iniciar infusión a 50mg/hr escalar cada 30 minutos un máximo de 400mg/hr.

FLUDARABINA

25mg/m2 IV

Diluir en 100 cc SS al 0.9% y administrar en 30min.

Ciclo1: días 2 a 4 Ciclo 2 a 6: durante 3 días.

CICLOFOSFAMIDA

250mg/m2 Iv

Diluir en 250cc de SS al 0.9% y administrar en 30-60 minutos.

Ciclo1: días 2 a 4 Ciclo 2 a 6: durante 3 días.

Woyach JA, Ruppert AS, Rai K, et al. Impact of age on outcomes after initial therapy with chemotherapy and different chemoimmunotherapy regimens in patients with chronic lymphocytic leukemia: results of sequential cancer and leukemia group B studies. J Clin Oncol 2013; 31:440.

DROGA

DOSIS

ADMON

DIAS

CICLOFOSFAMIDA

375mg/m2

Diluir hasta una concentración de 14mg/ml iniciar infusión a 50mg/hr escalar cada 30 minutos hasta una dosis de 400mg/hr

Ciclo 1: Dia 1 y 4

Diluir en 100cc SS al 0.9% y administrar en 30minutos

Todos los Ciclos dia 1 al 5

FLUDARABINA

Ciclo 2-6: Solo el dia 1

25mg/m2 IV

Woyach JA, Ruppert AS, Rai K, et al. Impact of age on outcomes after initial therapy with chemotherapy and different chemoimmunotherapy regimens in patients with chronic lymphocytic leukemia: results of sequential cancer and leukemia group B studies. J Clin Oncol 2013; 31:440.

• Este

studio en Fase III demuestra que las tasas de supervivencia con ambos regimens (FCR/FR) son similares. Sin embargo FCR muestra mejores tasas de remission (70 vs 47) pero respuestas similares en remission a largo plazo (95 vs 90)

• Tambien

demuestra que aquellos regimens que contienen FLUDARABINA pueden llegar a producir Anemia Hemolitica Autoinmune. Woyach JA, Ruppert AS, Rai K, et al. Impact of age on outcomes after initial therapy with chemotherapy and different chemoimmunotherapy regimens in patients with chronic lymphocytic leukemia: results of sequential cancer and leukemia group B studies. J Clin Oncol 2013; 31:440.

FCR vs Fludarabina-Ciclofosfamida • • • • • • •

En un studio de Fase III en el cual se comparan 6 cursos de FCR vs 6 cursos de Tratamiento de FC. 817 Pacientes. Se encontro en el Grupo FCR 95 vs 88% de respuesta Inicial. Progresion Libre de Enfermedad 52 meses vs 33 meses Supervivencia a 3 años (87% vs 83%)

Mayores tasas de complicaciones tales como NEUTROPENIA y LEUCOPENIA Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010; 376:1164.

• •

• •

FCR VS CLORAMBUCIL Se realizo un estudio en el cual se valoro Fludarabina Vs Clorambucil en pacientes menores de 70 años o inclusive la combinacion de ambos. 509 pacientes de Novo. Se demostro que Fludarabina sola o en combinacion supero a Clorambucil Supervivencia a 6 años (43% vs 38%) Superviviencia a 8 años (31% vs 19%)

•

Steurer M, Pall G, Richards S, et al. Purine antagonists for chronic lymphocytic leukaemia. Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD004270.

• •

.

• • • • •

Un estudio aleatorizado Fase II evalua el uso de FR en 104 pacientes. Se recibio Fludarabina-Rituximab en 6 ciclos de 28 dias seguido de consolidacion solo con RITUXIMAB para los respondedores. Se encontro una mediana de remission a 117 meses de 90 % y una supervivencia de los pacientes del 85% Una tasa libre de enfermedad de 42 meses, con un period libre de enfermedad a 10 años de 13%. Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, et al. Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712). Blood 2003; 101:6.

Bendamustina • Se ha demostrado ampliamente la efectividad de Bendamustina vs clorambucil.

• Se asigno a 319 pacientes durante 6 ciclos de ambos tratamientos en 2 grupos.

• Bendamustina a una dosis de 100mg/m2 durante 30 minutos

• Encontrandose una remison total de 68% vs 31% con un period libre de enfermedad de 22.6 meses vs 8.3 meses) •

Knauf WU, Lissitchkov T, Aldaoud A, et al. Bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia: updated results of a randomized phase III trial. Br J Haematol 2012; 159:67.

• • • •

El regimen de Pentostaina mas usado va de 2-4mg/m2, Ciclofosfamida 600mg/m2 y Rituximab 375mg/m2 dados IV en ciclos de 21 dias. Un Estudio de Fase II el cual incluye 64 pacientes manejados con 6 ciclos de 21 dias agregandose estimulador de colonias de Granulocitos. Remision complete se vio en el 91% de los pacientes, sin embargo se encontro toxicidad Hematologica en el 52% Kay NE, Wu W, Kabat B, et al. Pentostatin and rituximab therapy for previously untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2010; 116:2180.

Alemtuzumab •

• • • • •

Es un agente monoclonal Anti cd52 ha demostrado beneficios superiores en comparación al CLORAMBUCIL. Reservado casi exclusivamente para aquellos pacientes con mal pronostico del 17p y del 11q. La dosis usual es Alemtuzumab 30mg/m2 por 2 horas durante 3 veces/semana durante un máximo de 12 semanas A todos los pacientes deben recibir tratamiento antibiótico profiláctico TMP-SMX, Famciclovir durante la terapia y hasta que los CD4 se encuentren por encima de 200 y durante 2 meses posterior a finalizar el tratemiento. Desgraciadamente solo se encontró un 83% de respuesta y un 24% de remisión. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007; 25:5616.

Paciente mayor de 70 años • • • • • •

En el adulto mayor el agente de eleccion es el CLORAMBUCIL. La dosis se ajusta en ellos (0.8mg/kg cada 4 semanas) y se puede llegar a ajustar mas en base a la toxicidad. En caso de usar FLUDARABINA la dosis sera de 25mg/m2 IV por 3 dias consecutivos cada mes Con una supervivencia promedio de 18 meses con una tasa de respuesta del 51% y una progression de la enfermedad hacia la MUERTE en un 77%. Con complicaciones como Mielotoxicidad 23% Infecciones 32% y sepsis en un 4%. Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, et al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009; 114:3382.