In Fla Mac Ion

INFLAMACIÓN  Respuesta

fisiológica localizada y protectora de los tejidos vascularizados frente a un daño (trauma, infecciones, etc.)

 Participan:  mediadores solubles  componentes celulares.

INFLAMACIÓN AGUDA  Cornelius Celsus (30 AC-38

DC): síntomas clásicos:  Rubor  Dolor  Calor  Tumor

INFLAMACIÓN  Normalmente es una respuesta

protectora que mantiene la salud e integridad del organismo

 Inflamación excesiva puede causar

enfermedad:     

Artritis Reumatoídea Lupus Eritematoso Generalizado Diabetes Mellitus Ateroesclerosis otras

ARTRITIS REUMATOÍDEA

PATOGENIA DE LA ATEROESCLEROSIS

INFLAMACIÓN 1. Iniciación de la respuesta inflamatoria aguda

2. Respuesta física al daño agudo 3. Mediadores moleculares de la respuesta inflamatoria aguda 4. Mediadores celulares de la respuesta inflamatoria aguda 5. Resolución de la respuesta inflamatoria aguda 6. Inflamación crónica

INICIACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA  Productos degradación pared celular

bacteriana o toxinas liberadas → activación sistema proteasas  Células dañadas → sistema proteasas

proinflamatorias

→

citoquinas

RESPUESTA FÍSICA AL DAÑO AGUDO

 Vasodilatación  Permeabilidad vascular

aumentada  Activación y reclutamiento de

Neutrófilos  Fiebre

MEDIADORES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

 Proteasas plasmáticas  Mediadores lipídicos  Péptidos y aminas  Oxido nítrico  Citoquinas proinflamatorias

PROTEASAS PLASMÁTICAS  Sistema del Complemento:  Un grupo de proteínas plasmáticas que son activadas por microorganismos y promueven su destrucción y la inflamación 

Proteínas del complemento están normalmente inactivas y son activadas bajo condiciones particulares generando productos que median varias funciones.

SISTEMA DEL COMPLEMENTO  VIAS DE ACTIVACIÓN:  Vía clásica: activado por complejos

inmunes  Vía MB Lectina: activado por LPS

bacterianos  Vía Alterna: reconocimiento estructuras

extrañas de superficie.

VIAS DE ACTIVACION DEL COMPLEMENTO Vía Clásica

Vía MB Lectina

Clq

Vía Alterna

MBL

C3b

MASP-1 MASP-2

Clr Cls

B D

C4, C2

P C3 C5

C6 C7 C8 C9

COMPLEJO ATAQUE MEMBRANA

SISTEMA DEL COMPLEMENTO  FUNCIONES DE COMPONENTES DEL

COMPLEMENTO: 

Opsonización: C3b y C4b



Quimiotaxis y aumento de permeabilidad: C3a y C5a



Complejo ataque membrana: C5b-C9

DEFICIENCIAS HEREDITARIAS DE COMPLEMENTO Proteína

Enfermedad asociada

C1q, C1r, C1s, C4, LES, GNF, C2 vasculitis C3 Infecciones piógenas, LES C5-9 Infecciones por Neisseria Properdina y D Inhibidor C1

Meningitis por Neisseria Angioedema hereditario

Mecanismo Mal manejo complejos inmunes Falla opsonización y manejo C.I. Falla formación Compl ataque memb Falla vía alternativa Regulación alt. C1, consumo de C2 y C4

PROTEASAS PLASMÁTICAS  KININAS 

bradiquininas: vasodilatación, aumenta permeabilidad vascular

 PROTEÍNAS DE LA COAGULACIÓN Y

FIBRINOLÍTICAS 

amplifican respuesta inflamatoria

MEDIADORES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

 Proteasas plasmáticas  Mediadores lipídicos  Peptidos y aminas  Oxido nítrico  Citoquinas proinflamatorias

MEDIADORES LIPÍDICOS  Prostaglandinas  Derivados oxidados del ácido Araquidónico  Mediadores de dolor, fiebre, aumentan

permeabilidad vascular

 Leukotrienos  Mediadores de vasoconstricción, aumentan

permeabilidad vascular y adhesividad endotelial, quimiotácticos y activan neutrófilos.

 Factor activador plaquetas (PAF)

MEDIADORES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

 Proteasas plasmáticas  Mediadores lipídicos  Peptidos y aminas  Oxido nítrico  Citoquinas proinflamatorias

PEPTIDOS Y AMINAS  HISTAMINA Y SEROTONINA  

Sintetizada y almacenada en mastocitos y basófilos Vasodilatación, aumento permeabilidad vascular

 NEUROPEPTIDOS 

Substancia P, Péptido intestinal vasoactivo (PIV),

OXIDO NITRICO  Producido por macrófagos  Actividad como neurotransmisor y

mantención hemodinámica.

de

estabilidad

MEDIADORES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

 Proteasas plasmáticas  Mediadores lipídicos  Peptidos y aminas  Oxido nítrico  Citoquinas proinflamatorias

CITOQUINAS  Polipéptidos producidos por macrófagos y

    

linfocitos en respuesta a microorganismos y otros antígenos Median y regulan las reacciones inflamatorias e inmunes. Acción local y sistémica Inducen la síntesis y acción de otras citoquinas. Se unen a receptores de membrana específicos Inducen cambios en expresión genética en células blancos

CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS  Interleuquina-1 (IL-1)  Aumenta flujo sanguíneo local, fiebre, producción de

otros mediadores solubles, aumenta expresión moléculas de adhesión.

 Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-α)  Aumenta expresión de moléculas de adhesión,

expresión de otros mediadores solubles (quemokinas, IL-1), fiebre, alteraciones metabólicas de caquexia, shock séptico.

 Interleuquina-6 (IL-6)  Promueve diferenciación de monocitos, aumenta

número de plaquetas circulantes y proteínas reactantes de fase aguda.

CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS  Interleuquina-4 (IL-4)  Relacionada a inflamación alérgica  Propiedades antiinflamatorias

 Interleuquina-8 (IL-8)  Quimiotáctico de neutrófilos

 Interferon Gamma (IFN-γ)  Función en inmunidad celular contra microbios

intracelulares

 Interleuquina 12 (IL-12)

CTOQUINAS EN ARTRITIS REUMATOIDEA • Activación de células T, amplificación cascada de citoquinas inflamatorias • TNF-α es la citoquina principal en la patología de la AR. • Inhibición del TNF-α produce beneficio clínico, estructural y

INFLAMACIÓN 1. Iniciación de la respuesta inflamatoria aguda 2. Respuesta física al daño agudo 3. Mediadores moleculares de respuesta inflamatoria aguda 4. Mediadores celulares de respuesta inflamatoria aguda 5. Resolución de respuesta inflamatoria aguda 6. Inflamación crónica

MEDIADORES CELULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

 Neutrófilos  Monocitos y macrófagos  Eosinófilos  Plaquetas y linfocitos  Células endoteliales

NEUTRÓFILOS • “Fagocitos profesionales”

• Responden a mediadores solubles migrando al sitio de daño, ingiriendo y destruyendo patógeno invasor

• Gránulos primarios y secundarios conteniendo mediadores inflamatorios

NEUTRÓFILOS  Activación  Adherencia  Moléculas de adhesión Selectinas permiten que rueden sobre superficie endotelial  Integrinas permiten adherencia a células endoteliales.  Defectos en distintas moléculas de adhesión resulta en infecciones recurrentes.

NEUTRÓFILOS  Quimiotaxis  NT sensan y responden a gradientes de concentración de quimiotácticos ej: C5a, leukotrienos, Histamina, citoquinas, etc.  Fagocitosis  Etapa central del proceso inflamatorio  NT emiten pseudópodos, al interior de la célula se forma fagosoma  Partículas opsonizadas son fagocitadas más eficientemente

NEUTRÓFILOS  DEGRANULACIÓN   

Gránulos primarios: Lisozima, Mielopéroxidasa, elastasa, etc Gránulos secundarios: Lactoferrina, Gelatinasa, etc Deficiencia en degranulación: ChediakHigashi, con infecciones recurrentes, bacterianas y micóticas

 NADPH Oxidasa  

Aniones superóxido → peróxido de H2 y ácido hipoclórico. Deficiencia de NADPH ox → Enfermedad Granulomatosa crónica, con infecciones

MONOCITOS Y MACRÓFAGOS

 Macrófagos

activados fagocitan liberan proteínas antibacterianas mediadores proinflamatorios.

y y

 Complementan función de neutrófilos

en la fase aguda.

 Cumplen

papel central inflamación crónica.

durante

la

EOSINÓFILOS  Participan

en respuesta frente a alergenos respiratorios, gastrointestinales y dermatológicos y frente a parásitos helmínticos (respuesta alérgica).

 Malos fagocitos, liberan contenido

de sus gránulos extracelular.

al

medio

PLAQUETAS Y LINFOCITOS  Plaquetas

liberan mediadores inflamatorios, activan neutrófilos.

 Interactúan

con linfocitos aportando reactivos para síntesis prostaglandinas

 Participan

inflamación.

en

la

resolución

de

 Linfocitos B y T cumplen funciones en

inmunidad e inflamación Interleuquinas, etc)

(Igs,

CÉLULAS ENDOTELIALES  Interactúan con neutrófilos en la

migración (adherencia).  Sintetizan y liberan numerosos

mediadores inflamatorios.

Eventos patogénicos en la AR

Smolen JS and Steiner G. Nature Reviews Drug Discovery 2003; 2:473-488

INFLAMACIÓN 1. Iniciación de la respuesta inflamatoria aguda

2. Respuesta física al daño agudo 3. Mediadores moleculares de respuesta inflamatoria aguda 4. Mediadores celulares de respuesta inflamatoria aguda 5. Resolución de respuesta inflamatoria aguda 6. Inflamación crónica

RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

 Apoptosis de células senescentes  

Apoptosis o muerte celular programada. Apoptosis de neutrófilos puede ser regulada por algunas citoquinas: TNF-α, IL-10, etc

RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

 Mediadores antiinflamatorios 

Interleuquina-4



Transforming Growth Factor-β (TGFβ)



Interleuquina-10



Interleuquina-13

RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA  Eje Hipotálamo Hipófisis

Suprarrenal 

Glucocorticoides suprarrenales son inmunosupresores y antiinflamatorios y pueden suprimir la respuesta inflamatoria.



Interleuquinas y prostaglandinas estimulan Hipotálamo →  ACTH →  cortisol.

RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA  Reparación y angiogénesis  Neutrófilos y macrófagos remueven material

extraño y detritus celulares.  Fibroblastos, células epiteliales y endoteliales crean nuevo tejido y restauran función.  Angiogénesis permite revascularización del nuevo tejido  Factores de crecimiento promueven estos eventos: EGF, PDGF, TGF-α, TGF-β, etc.

INFLAMACIÓN CRÓNICA  Por resolución incompleta del foco

inflamatorio inicial o múltiples en mismo sitio.

episodios

 Acumulación

de macrófagos y linfocitos, desarrollo de fibroblastos y tejido vascular.

 Formación

de granulomas, con células epiteloídeas y células multinucleadas.

Patógeno

Material inorgánico

Agresión física

DAÑO TISULAR Proteasas plasmáticas Mediadores lipídicos

Péptidos

Citoquinas proinflamatorias

NEUTROFILOS

Células endoteliales

plaquetas linfocitos

Macrófagos

MATERIAL EXTRAÑO ELIMINADO? si

RESOLUCIÓN reparación tisular

no

INFLAMACIÓN CRÓNICA apoptósis

citoquinas antiinflamatorias angiogenesis

granuloma