Farmacologia Principios Basicos En Anestesia

PRINCIPIOS BASICOS DE FARMACOLOGIA EN ANESTESIA Realizado por: Dra. Marinela Riccobono Residente 2 año Anestesiologia HVC Junio 2007

Farmacocinetic a “ lo que el organismo le hace a la droga” “ Cambios que sufre la droga al entrar en contacto con el organismo”

Farmacocinetica Comprende: • Absorción • Distribución • Eliminación

Efecto Farmacológico: “Es necesario alcanzar una concentración adecuada en el sitio de acción” La concetración depende de: • Dosis • Magnitud y tasa de absorción • Distribución • Union a los tejidos • Biotransfromación • Eliminación

Membranas Biológicas Caracasteristicas de un Farmaco • • • •

Tamaño o peso molecular Forma Grado de ionización (carga eléctrica) Liposolubilidad (capacidad de disolverse en las grasas).

Una sustancia pequeña, poco ionizada y muy liposoluble atraviesa rápidamente las membranas celulares.

La Menbrana Celular: •

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Doble capa lipidica anfipatica Carbohidratos hacia el interior (fase hidrofoba) Cabezas al exterior (fase hidrofila)

“BARRERA COMUN PARA QUE UN MEDICAMENTO ENTRE A LA CELULA”

Lipidos: flexibilidad, movilidad, impermeabilidad a moleculas muy polares. Proteinas: receptores, blancos y objetivos Carbohidratos: estructura

Paso a través de Menbranas Mecanismos: Pasivos y Activos Pasivos: Difusión simple contra un gradiente de concentración. Depende de: • Coeficiente de partición lipido/agua: a mayor coeficiente > [ ] del medicamento en la membrana Difusión mas rapida • Tamaño: <200 Daltons , por arrastre de agua • Ionización: o No ionizadas: liposolubles difunden o Ionizadas: poco liposolubles, mas hidrosoluble, no difunden.

Activos: (neuronas, plexo coroides, tubulos renales, hepatocitos) • Selectividad • Necesita energia • Inhibición competitva • saturabilidad • Desplazamiento contra un gradiente electroquimico

Vias de Administración

Enteral

Parenteral

Oral Sublingual Rectal

Endovenosa Intramuscular Subcutanea

Otras

Inhalatoria Intranasal Intratecal Topica Transdermica

Via Oral: • 1º fase de desintegración, 2º fase de absorción • Económica, mas inocua • Destrucción por enzimas o pH • No ionizados se absorben mas rápido • Velocidad de absorción en intestino es > estomago • Cubiertas entericas: evita disolución en el contenido acido gastrico

Sublingual: • Debe ser liposoluble y no ionizado para que se distribuya. • Venas de la boca drenan en cava superior: se omite el paso por higado. Rectal: • Paciente inconsciente, vomitos, niños • 50% del fármaco esquiva metabolismo de 1º paso. Absorción es incompleta. Requiere dosis mayores.

Endovenosa: • Via rápida • Se alcanza [ ] deseable del medicamento • Efectos muy rápidos • Llega directamente al torrente sanguineo y tejidos. • Precausión con Velocidad de infusion por efectos Colaterales inmediatos. Subcutanea: • Se reserva para productos no irritantes de tejidos • La absorción es lenta y constante, efecto

Intramuscular: • Acuosos vs. oleosos • Depende del sitio de inyeccion y del flujo sanguineo. Intraarterial: No tiene valor terapeutico aprobado. Se usa con fines diagnósticos. Intratecal/Intraraquidea: Se usa cuando se desea obtener un efecto directo sobre las meninges.

Inhalatoria: • Para fármacos gaseoso o vapores • Se absorben por epitelio pulmonar y mucosa de vias Respiraotrias Sup. • Es una via rápida (gran area de superficie) • La dosificación no es exacta, irritantes. Tópica: • Efectos locales, es rápida, pueden presentarse efectos secundarios inmediatos.

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Piel (barrera): los fármacos o sustancias liposolubles penetran con facilidad. Ej: insecticidas.

Trasnsdermica: • Innovación , parches. • Son de liberación controlada a la circulación • Sus efectos variaran segun el Estado e la piel, la irrigación.

Absorción “Rapidez y grado con que un Farmaco sale de su sitio de administración” Factores que la modifican: • Solubilidad: acuosos vs. oleosos, solidos o suspensiones. • Concentración del medicamento • Flujo sanguineo en el sitio de absorción: masaje, calor local, flujo sanguineo alto ( ); uso de vasoconstrictores ( ) • Area de superficie absorbente: grandes mas rápido.

Distribución Farmaco Absorbido o por VE

Torrente Sanquineo

Lqiuidos intersticial y celular

Factores que modifican la Distribución de un Farmaco: 1. Flujo sanguineo y GC. Reciben 1º: Higado, riñón, Cerebro y corazón . Musculo, piel, visceras y Grasa es mas lento. 2. Permeabilidad capilar: • Epitelio capilar muy permeable, la Difusión es muy rápida. • Proteinas plasmaticas: MB con poros (higado, bazo) se Atraviesa con mas facilidad que MB sin poros (cerebro)

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Moleculas liposolubles no Ionizadas: penetran por difusión. Drogas hidrofobicas se distribuyen a través de las menbranas con gran facilidad a diferencia de las hidrofilicas.

3. Union de Proteinas a Membranas: • Agentes unidos extensamente tendran acceso limitado a los sitios de acción, se metabolizan y elimina con lentitud.

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Los acidos se unen a la Albumina Los alcalinos se unen a la α1 glucoproteinacida Son procesos reversibles. Solo la fracción libre es activa.

Acumulación de Farmacos en los Tejidos 

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Constituyen un Depósito que prolonga su acción. Caracteristico de fármacos muy liposolubles. Un fármaco de acción rápida (muy liposoluble) Puede convertirse en un fármaco de acción prolongada cuando se llenan los sitios de deposito, la culminación del efecto dependera de la Biotransfromación y

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Pueden acumularse en: Tejido graso, hueso, Musculo, espacios transcelulares (GI). La Grasa es un deposito estable. (flujo sanguineo lento).

Biotransformación (BT) 

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Es la transformación del fármaco o droga en metabolitos mas hidrofilos. (polares, inactivos) (Metabolismo) Escencial para el cese de la actividad biológica y Eliminación. Se pueden obtener metabolitos Activos o con propiedades toxicas. Metabolismo de 1º paso

Fases de BT Fase I: • Biosintesis • Se introduce un grupo funcional del fármaco original. • Culmina en la perdida de la actividad Farmacológica

Fase II • Reacciones de Conjugación • Culminan en la formación de un enlace covalente entre un grupo funcional en el compuesto original y por otro lado acido glucoronico, sulfato, glutation, aa o acetato. • Los conjugados son inactivos y se excretan por orina y heces.

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Sitios de BT: Higado >>, riñón, GI, piel y pulmones. Sistemas enzimáticos de la fase I estan en el reticulo endoplasmico Fase II son citosólico.

Sistema del Citocromo P 450 •

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Principal catalizador de las reacciones de BT de medicamentos. Reacciones de Oxidación y reduccion. Enzimas: proteinas de Menbrana con hem, NADPH citocromo P 450. Existen muchas familias. La C4P3A4 interviene en la BT de casi todos los fármacos.

Reacciones de Conjugación 

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Glucoronidación: La mas importante, UDP glucoronositransferasa. Metabolitos mas hidrosolubles, Eliminación mas rápida. Sulfación: sulfotransferasas citosólicas. Acetilación: N-acetil- trasnferasa. Metabolitos menos hidrosolubles, prolonga Eliminación.

Factores que modifican la BT •

Inducción del Sistema citocromo P450: disminuye la actividad del fármaco

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Inhibición del Sistema citocromo P450: aumenta los niveles del fármaco original, prolonga los efectos, promueve incidencia de intoxicación.

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Polimorfismo genético: diferencias geneticas entre individuos para metabilizar un fármaco. Clasifica a las personas en metabolizadores rápidos o

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Enfermedades: Función hepatica, la Disminución genera intensificación de la Respuesta Farmacológica.

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Edad y sexo: neonatos es mas lento, envejecimeinto capacidad Metabólica global es menor. Mujeres menor Oxidación.

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Interacciones medicamentosas: Competencia aminora BT del menos afin; Inducción Metabólica: aumenta la Eliminación y el efecto, Inhibición.

Eliminación Capacidad del organismo para depurar o elimninar un fármaco o sustancia . El equilibrio dinamico se logra cuando la tasa de depuración es igual a la de administración. Formas de Eliminacion de un fármaco: 5.Inalterado 6.Metabolitos

Vias de Eliminación: • Renal • Hepatica • Pulmonar • Sudor, lagrimas, leche materna, saliva.

Eliminación Renal: • •

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Es las mas importante. Requiere procesos de: filtración glomerular (20%), secreción tubular activa y resorción tubular pasiva. Al filtrado glomerular se le agrega por secreción aniones y cationes. Las formas no Ionizadas de acidos y bases debiles sufren resorción pasiva. La acidificación u alcalinización de la orina modifica la Eliminación de los fármacos. Farmacos muy liposolubles no tienen depuración renal.

Eliminación Hepatica • •

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No es su función principal. Depende de el flujo sanguineo, de la capacidad intrínseca del órgano, del grado de union a proteinas y del indice de extracción hepatica. Los fármacos se Clasifican segun su indice de extracción: alta, media o baja.

Cinetica de Eliminación 1º Orden: Fracción constante por Unidad de Tiempo. Dependiente de la Cp. Orden Cero: Cantidad constante por unidad de Tiempo. Cuando se saturan los Mecanismos de Eliminacion. Independiente de la Cp. Velocidad Ctte.

Cinetica de 1er Orden

Cinetica de Orden Cero

Volumen de Distribución •

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Relaciona la cantidad de fármaco en el organismo con la [ ] que se presenta en sangre o plasma. Varia segun el grado de union a proteinas, edad, sexo, composición corporal. Se puede considerar como una dilucion

Vd = cantidad de fármaco en cuerpo/Cp Si Cp es baja el Vd sera alto Si la Cp es baja el Vd sera bajo.

Modelos Farmacocineticos de Compartimientos “Los compartimeinto son Modelos imaginarios carecen de realidad fisiológica” Unicompartamental • Todo el fármaco que Llega pasa al compartimeinto central • Se distribuye instataneamente en Todo el volumen. Compartimiento Droga • Eliminacion de 1erCentral Orden. (Vd)

E

Bicompartamental: • 2 volumenes (central y periférico) donde se distribuye la droga • Cuando alcanza el equilibrio la velocidad de Distribución disminuye. • El V2 tarda mas Tiempo en lograr el equilibrio.

Dosis

E

Central V1

Periferico V2

Tricompartamental

Periferico Superficial V2

Central V1

Periferico Profundo V3

E

Dosis Superficial: equilibrio rápido; Profundo: equilibrio lento. Hay Distribución entre los Compartimientos.

Vida Media (T ½) •

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Es el tiempo que necesita la Cp o la cantidad del fármaco para disminuir a la mitad (50%). Periodo de semivida del fármaco. Cambia en función de la depuración y el Vd. Una Disminución de el Vd aumenta el T½ Permite calcular el intervalo adecuado entre dosis.

Biodisponibilidad

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“Proporción de droga que llega a sangre sin modificaciones” En el caso de drogas EV la Bd es 100% La Bd cambia cuando el fármaco se administra por via oral, es Absorbido, si es metabolizado por higado o se excreta por bilis.

Farmacodinamia Estudio de los efectos bioquimicos y fisiológicos de los fármacos y sus Mecanismos de acción.

Mecanismos de Acción •

Todos los efectos de los medicamentos son consecuencia de su interacción con un receptor.

Receptor: Proteina excitable diferenciada a la cual se liga una molecula (fármaco) para iniciar una cascada de eventos que culminan en los efectos del compuesto. Son moleculas dinamicas que se adaptan a su ambiente. El sitio de localización mas comun de los receptes es en la membrana

Interacción Droga Receptor Se da por establecimiento de uniones químicas, eléctricas o nucleares entre las partes activas de ambos. Mientras más fuerte sea la unión más tiempo persiste el efecto farmacológico. Fuerzas de unión: • Unión no Covalente: fuerzas débiles. Puede producirse por : uniones iónicas, puentes de Hidrógeno, Uniones de van der Waals y gracias al efecto hidrofóbico. • Unión Covalente: uniones mediadas por compartición de electrones entre átomos. Es una unión fuerte, no reversible. Poco común en farmacología.

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La interacción DR es reversible por disociación de ambas partes, de acuerdo con la ley de acción de masas La union D-R modifica la Función Celular alterando los canales ionicos (ionoforos) o modifica las proteinas de union (proteina G)

Cada fármaco tiene 2 propiedades independientes relacionadas con su combinación con el receptor: 1. Afinidad (tendencia de un fármaco a establecer un complejo o unión estable con el receptor) 2. Eficacia o actividad intrínseca. (describe la eficacia biológica del complejo D-R) Un agonista y un antagonista pueden tener la misma afinidad por un receptor. Un agonista tiene gran eficacia y un

Agonista: Farmaco que se une a los receptores y produce un efecto. Las diferencias de potencia reflejan diversas afinidades con respecto al receptor. Agonista Parcial: Farmaco que no causa un efecto maximo aun con concentraciones altas.

Antagonista: Farmaco que se une al receptor pero que no provoca efectos. • Competitivos: se unen a receptores en forma reversible, su efecto bloqueador se Interrumpe con altas [ ] de agonista. • No competitivos: se unen a R de manera irreversible.

El efecto farmacológico • Resulta de la puesta en marcha de una cascada de reacciones intracelulares iniciadas desde la superficie celular. • los efectos intracelulares resultan de la activación de: - Complejo D-R - Segundos mensajeros - Las modificaciones de los niveles de calcio desempeñan un papel crítico en

Acciones farmacológicas no mediadas por receptores • Diuréticos osmóticos: manitol o el glicerol, que aumentan la eliminación urinaria porque arrastran moléculas de agua • Antiácidos: que actúan contrarrestando directamente el exceso de ácido en el estómago, sin interactuar con receptores de membrana • Perturbaciones generales de la membrana celular (los anestésicos volátiles) • Interacciones del fármaco con iones o moléculas pequeñas (como los agentes con afinidad por los metales) • Incorporación del fármaco a una macromolécula (los antimetabolitos).

Curva Dosis Respuesta •

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la ordenada o eje de Y (vertical) : intensidad del efecto farmacológico hasta su máxima expresión la dosis o el logaritmo de la dosis en el eje de X o abscisa o eje horizontal. El incremento de la dosis produce un aumento en la intensidad de la respuesta, hasta un determinado límite que es el efecto máximo. El efecto máximo (es la meseta de la curva) Al aumentar la dosis después de la meseta pueden aparecer efectos tóxicos o la muerte sin aumentar la intensidad de los

En la curva se pueden estudiar: 1. Inclinación: • Una inclinación muy vertical: los efectos iniciales y los efectos máximos se pueden obtener con pequeñas variaciones de las dosis, refleja facilidad de llegar a niveles tóxicos con la droga en estudio. • una inclinación cercana a la línea horizontal: solo se obtendrán variaciones importantes en el efecto con incrementos muy marcados de las dosis, la droga es poco peligrosa, pudiendo dosificarse fácilmente.

2. Variabilidad: Es muy difícil obtener efectos idénticos, con las mismas dosis aún en un mismo paciente. Una gran variabilidad en la respuesta refleja la dificultad para obtener efectos regulares y peligrosidad de la droga. 3. Potencia: está determinada por la cantidad de la droga expresada en gr, mg o µg, para la obtención del efecto deseado.

4. Efectos máximos: de utilidad para conocer la dosis que no debe sobrepasarse ya que no irá acompañada de un incremento de los efectos farmacológicos pero si de efectos tóxicos.

DOSIS LETAL MEDIA DOSIS EFECTIVA MEDIA ÍNDICE TERAPEUTICO

Dosis letal 50 (LD50): es la dosis capaz de provocar la muerte del 50% de los animales de laboratorio. Permite saber a toxicidad de una droga Dosis efectiva 50 (ED50) es la dosis que produce los efectos deseados o terapéuticos en el 50% de los pacientes.

Índice terapéutico: Es la relación o el cociente entre la LD50 y la ED50. Es una medida de seguridad en el manejo del fármaco en terapéutica clínica. Un índice terapéutico amplio indica seguridad y manejo sencillo, lo contrario indica peligrosidad.

Margen de seguridad: Es proporcional al número de dosis necesarias para que el 50% de la población que las tome muera, es una forma de ajustar los experimentos realizados en animales a humanos.

Resistencia: estado de insensibilidad o sensibilidad disminuida a fármacos que en general producen inhibición del crecimiento o muerte celular (frecuentemente con antibióticos)

Tolerancia: disminución gradual del efecto de un fármaco luego de su administración repetida o crónica, obliga a aumentar la dosis para obtener el efecto inicial. Los mecanismos no son del todo conocidos. Se puede producir: • Tolerancia farmacocinética: por aumento de la síntesis de enzimas microsomales hepáticas, se ve con administración crónica de fenobarbital, fenitoína. • Tolerancia farmacodinámica: o

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Tolerancia cruzada : Es el desarrollo de tolerancia para la droga que se está administrando y también para otras. Puede ocurrir en los alcohólicos cuando deben recibir anestésicos generales, en muchos casos hay necesidad de aumentar la dosis para obtener los efectos anestésicos.

Taquifilaxis: Es la disminución de la respuesta a una droga luego de la administración repetida en cortos períodos de tiempo (forma de tolerancia aguda). Efedrina : Cuando se administra repetidamente en cortos intervalos produce sus efectos con una eficacia decreciente. Hay agotamiento del pool de NA que es desplazado por efedrina

Factores que modifican la acción de las drogas DOSIS PRESCRITA DOSIS ADMINISTRADA

CONCENTRACIÓN EN EL SITIO DE ACCIÓN

INTENSIDAD DE EFECTO

Cooperación del paciente , Errores de medicación Ritmo y magnitud de la absorción , Tamaño y composición corporal , Distribución en fluídos biológicos , Unión en plasma y tejidos , fisiológicas Ritmo de , Variables eliminación . Factores patológicos , Factores genéticos , Interacción con otros fármacos, de InteracciónDesarrollo fármaco-receptor tolerancia , Estado funcional , Efectos placebo

Referencias: 

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Harman, J.G. et al. Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed. Pergamon Press, 1996. New York, U.S.A. Katzung, Bertram G. Farmacología Básica y Clínica. 4ta ed. Editorial El Manual Moderno, 1991. México, D.F. Smith, Cedric M. y Alan M. Reynard. Et al. Farmacología 1era ed. Editorial Médica Panamericana, 1993. Buenos Aires, Argentina. Richard A. Harvey y col. Pharmacology 2nd edition. Lippincotts. 1997. New Jersey. USA. Ronald D. Miller. Miller Anestesia 6ta edicion. Vol 1. Elsevier. 2005. Madrid España.

Gracias por su paciencia!!!!