Etica De Investigacion

Ética de la investigación • Alfredo Benavides

Balance de las investigaciones Clínicas

Normas Regulatorias protección subjetos Humanos

Avance científico Desarrollo de Productos

HISTORI Hipócrates - Alcmeón A

“Todo acto medico realizado en humanos per se ha de tener un carácter beneficente y solo per accidens un carácter investigativo” (Diego Gracia)

Solo experimentado = aplicación Clínica

40`s Nazis + Bomba Atómica

47 Nuremberg 62 = Talidomida

Revisión x Comités de ética de Investigación

56 = Hepatitis niños discapacitados 63 = cáncer a ancianos

32 – 72 = Tuskeggee

64 Helsinki 66 No Adecuado Consentimiento Informado

67 Pappworth & 78 Belmont

60`s Investigación en sujetos vulnerables

• Primera evidencia de

experimentación en seres humanos – Cap ítulo a1Aspenaz, del Libro Daniel (VIescoger AC) El rey ordenó jefe de de sus eunucos, entre los israelitas nobles jóvenes sin defecto físico, bien parecidos, expertos en sabiduría, aptos para servir en la corte del rey, El rey les asignó una ración diaria de la comida del rey y del vino de su mesa. Deberían ser educados durante tres años, al cabo de los cuales entrarían al servicio del rey.

“Ordene usted que durante diez días nos den de comer solamente legumbres, y de beber solo

William Harvey (1578-1657 ) • Demuestra que la teoría galénica de la circulación de la sangre es incorrecta.

– Sienta las bases de la experimentación animal.

• Produce la revolución científica de la reforma.

Edward Jenner • En 1796 inyecta al niño

James Phillips con 8 años secreciones de lesiones de variolosas de Sarah Nelmes contagiada de ubres de vacas infectadas con viruela vacuna, Tres meses después aplica secreciones de pacientes con viruela descubriendo

FRIEDRICH WILHELM SERTURNER (1781-1841)

• Aisló la morfina del opio. • La anécdota histórica

cuenta que luego de aislar unos cristales amarillentos invitó a cenar a cuatro amigos y los convidó con ellos a los postres. Al ver que les producia sueño le llamo morfeo en honor al dios del sueño.

Autoexperimentos

Walter Reed (1900)

Médico del ejército de EEUU

• En Cuba, durante un estudio inocula

22 trabajadores rurales cubanos con sangre de pacientes con fiebre amarilla. Pagaba $100 si sobrevivían y $200 si contraían la enfermedad.

NUREMBERG EL JUICIO A LOS MEDICOS

Los Jueces

Los fiscales

Experimentos nazis (hipotermia) La intención : Evaluación de la resistencia al frío de las tripulaciones militares El contexto : Alemania, II Guerra munial La metodología : Estudio intervencional, end point la muerte de los individuos Investigadores : Médicos civiles y militares Investigados: Prisioneros de

Los experimentos

NUREMBERG EL JUICIO A LOS MEDICOS

Los acusados

El Código de Nuremberg 1945

Principios Basicos Codigo de Nuremberg • El Consentimiento Informado de los voluntarios debe obtenerse sin ningun tipo de coerción • Los experimentos Humanos deben estar basados en estudios previos en animales • Los resultados deben justificar el experimento • Solo cientificos calificados pueden realizar experimentos en seres humanos • Debe evitarse el sufrimiento físico y psicológico • Definitivamente no deberán esperarse lesiones o muerte como consecuencia del experimento

UNIDAD 731 JAPON 1938-1943

Caso Unidad 731

La intención : Inicio de la guerra quimica y otros El contexto : Manchuria. China continental II Guerra mundia La metodología : Observacional, no controlado Investigadores : Médicos japoneses voluntarios civiles y militares Investigados : Residentes de las zonas aledañas y prisioneros de guerra

Ishii Shiro

Cirugía sin anestesia

Otros...

•N Engl J Med. 1966 Jun 16;274(24):1354-60. 22 experimentos entre 1948 y 1965 sin el consentimiento informado Se dio alimentos contaminados con virus de hepatitis a niños con retardo mental en Willowbrooke Células neoplásicas vivas fueron inyectados en 22 pacientes hospitalizados seniles y/o dementes. Timectomias realizadas en niños sometidos a cirugía cardiaca con el objeto de estudiar el desarrollo y crecimiento ulterior Beecher 1904 - 1976

auricular

A 30 pacientes con fibrilación y estenosis mitral

Willowbroo k Study Nueva York 1963

El caso Willowbrook • Los Investigadores defendieron la deliberada inoculación de los niños señalando que de alguna manera se contagiarian en Willowbrook, y quizas hubiera sido mejor que hubiesen adquirido la infección en condiciones “controladas” • Durante las investigaciones no se perrmitieron nuevos niños, señalando que estaban sobrepoblados. Sin embargo en algunos casos los nuevos niños debian ingresar solo si los padres aceptaban entrar al estudio. • Esto causo una repulsa general, por que la percepción de los padres era que no tenian otra alternativa para elegir que los niños participar o no en el estudio

Caso Tuskeegge Condado de Macon Alabama. USA 1930-60

The Tuskeegee Study of Untreated Syphilis in the Negro Male

La intención : Conocer historia natural sífilis El contexto : Estados Unidos 1930 La metodología : Estudio observacional controlado Investigadores : Médicos Instituto de salud salu USA Investigados : Pobres, analfabetos, afro americanos campesinos del algodón Los daños : A los individuos al retirarles el tratamiento al

The Tuskeegee Study of Untreated Syphilis in the Negro Male

Tuskegee 1939 - 1975

¿ Qué tienen en común todos ellos ?

•

El Informe Belmont

En abril de 1979 el Comité de la Comisión Nacional para la Protección de seres Humanos en Investigaciones Biomédicas y del comportamiento de los Estados Unidos • Determinó: • Que era necesario absolver las interrogantes, dificultades y problemas que se observaban en las investigaciones en seres humanos • Distinguir entre la practica médica tratamiento y la investigación • Establecer la responsibilidad de los investigadores para realizar investigaciones previa revisión de los Comites de Etica (Institutional review board IRB) • Establició tres principlos eticos que podrian resolver problemas eticos de las investigaciones en seres humanos

» Respeto a las personas » Beneficencia » Justicia

CIOMS- OMS • Pauta 15: “los patrones éticos deben ser tan

severos como lo serían en el caso de una investigación hecha en el país patrocinador” • Comentario a la Pauta 15: “Se espera que los patrocinadores garanticen a los participantes y sus comunidades, no encontrarse en peor situación, debido a la investigación” • “Se espera que los patrocinadores externos provean, en la medida necesaria, los medios necesarios de asistencia financiera, educacional y de otros tipos, para que el país huésped pueda desarrollar su propia e independiente capacidad de revisión ética de la

El caso del Jhon Hopkins La intención : Evaluación agente inhalado en fisiología pulmonar Contexto : Universidad Jhons Hopkins USA La metodología : Ensayo controlado Investigadores : Investigadores universitarios Investigados : Empleados del laboratorio Los daños : Muerte de una mujer

Informe Belmont Principio

Respeto a las personas • Individuos deben ser agentes autónomos Personas con la autonomía disminuida requieren de protección.

Aplicaciòn Consentimiento Informado • Sujetos, grado para decider • Incluye: Información, Comprehension, y participation voluntaria

Beneficencia Evaluar riesgos y benficios • Seres Humanos no deberán ser • La naturaleza y el tipo de dañados riesgos y beneficios deben ser presumidos de una manera • Maximizar posibles beneficios y sistematica minimizar daños.

Justicia Selección de los sujetos • Los beneficios y riesgos deben • Los procedimientos y ser distribuidos resultados deben ser equitativamente mostrados claramente a los participantes

• Personas ≠ Medio (Kant)

• Primun Non Nocere

• Vulnerables = + protección

• Personas = No beneficiadas

• ACI = adecuado uso

• Sociedad = Si

Autonomía Respeto - Decisión

Principios Bioéticos

“

Beneficencia

• Resultados = deben beneficiar comunidad

Justicia

• No explotar poblaciones x conveniencia • Incluir toda la población afectada

Selección Equitativa

• Considerar factores: genero, edad, etnia • Cuidado Vulnerables

Principios básicos en la I.C. • Autonomía. Considera a las personas como entes autónomos, capaces de tomar sus propias decisiones. Especial protección a las personas con autonomía disminuida.

• Beneficiencia. Trato a las personas respetando sus decisiones, protegiéndolas de daño y asegurando su bienestar. – No maleficencia: “Primum non nocere”

• Justicia. Los beneficios obtenidos de la investigación se aplican a todos los grupos sociales.

AUTONOMIA •Los seres humanos son agentes autónomos •No se deben usar a las personas como un medio (Kant) •Personas vulnerables deben tener protección adicional •Uso adecuado del consentimiento informado

Objeciones y dudas

¿Debemos investigar que personas que no pueden dar el consentimiento? ¿Hay una continum desde el

BENEFICENCIA

“Acto caritativo, la probabilidad de los beneficios debe sobrepasar a los riesgos, “primun non nocere”.

DUDAS

Beneficio para la sociedad vs daño a los individuos Las personas involucradas en investigaciones raramente se benefician

NO MALEFICENCIA TIPO DE DAÑOS •Sicológicos •Psicosociales •Económicos, políticos.

Daños y Beneficios Dimensión de beneficios o daños

Naturaleza , ¿que tipo de daño es? Magnitud, ¿que grande es el riego de daño, cuanto tiempo puede durar? Probabilidades, ¿cual parece que fuera el daño o beneficio esperados? Variables por edad, genero, etnicidad Los daños pueden ser ocasionados tanto a grupos como a seres individuales Los daños deben ser monitorizados

Consideraciones éticas para el investigador Obtención del consentimiento Informado Confidencialidad Principios bioéticos Sumisión al protocolo Buenas prácticas clínicas Notificación acontecimientos adversos Difusión de los resultados del

Justicia

• Asegurarse de que los

resultados del

estudio deberán beneficiar a la comunidad

Evitar la

explotacion de las poblaciones de conveniencia Incluir a toda la población afectada Considerar los factores de genero, edad y etnicidad Considerar el acceso

Consentimiento Informado • • • • • • • • • •

Información adaptada a su nivel de entendimiento, sobre el objetivo y procedimiento del estudio beneficios esperados y riesgos potenciales, incomodidades y posibles alternativas carácter voluntario de su participación de forma clara y sin prisas posibilidad de retirar su consentimiento oportunidad de consultar dudas dándole tiempo para tomar su decisión

Comprensión • Para que el Consentimiento Informado sea válido es preciso que se haya comprendido la información

• La competencia ( capacidad de un individuo para comprender) está en función de su inteligencia, habilidad de razonamiento, madurez y lenguaje.

• Se admite que un sujeto es competente cuando puede

tomar sus propias decisiones según sus conocimientos, escala de valores y metas personales, una vez analizadas las posibles consecuencias de su decisión

• Si los sujetos son no autónomos o no competentes, se

deberá solicitar el consentimiento a sus representantes.

Estructura y Función de los COMITES DE ÉTICA DE INVESTIGACION

•

COMITES DE ETICA

TIPO

ORGANIZACION COMPOSICIÓN

Comités Ética

Instituciones Observación Sociedades Deontológica

FUNCION

Profesionales salud

Hospitales Comités de ética Hospitalarios

Ética clínica Método Jonson

Multidisciplinario

Comités de ética de Investigación

Principios bioéticos

Multidiciplinario

17/10/08

Hospitales Institutos Universidades

Pasos para formar un CEIC Experto Local

Desarrollar Conocimiento de todo el Grupo

• Suele ser el presidente • Se Informa + q` el resto

Justicia

• No tiene que ser Medico

Bienestar

Se recomienda

Crear Normas y Políticas

Autonomia

Estudiar Principios Bioéticos

Auto educación Conocimiento Compartido

CONSTITUCION DE LOS COMITES DE ÉTICA ≠ sexo

Dependen de la carga de Trabajo + pequeño = + fácil reclutar

No Miembros de la Institución

No todos de la misma institución

Sin Voto

Consultores externos

Representa a la comunidad

1 profesional no relacionado 1 farmacólogo clínico 1 enfermería

5 Miembros

Independiente de presiones externas Evitar Conflicto de Intereses

Renovarse parcialmente Continuidad de Políticas

No incluir investigadores No recibir remuneración del que financia

Diseño

Funciones

• Riesgos / Beneficios • Selección sujetos • Metodología

Evaluar

• ACI

Presupuesto Compensaciones Económicas ACI = claramente

Compensaciones Si daño / lesión / muerte durante ensayo clínico Contar con seguro Gastos Médicos Post Ensayo

Adecuado consentimiento informado Información adecuada sobre objetivos del estudio

Competencia Investigador • Capacidad • Obligaciones

No Única función

Mejor Rechazar proyecto

• Ir donde no hay CEIC

ACI No Aceptar Modificaciones

Problemas Modificaciones

Proteger Bienestar

No + Riesgos Aun cuando sujetos aceptan en ACI

• - Estrictos

Farmacéuticas

Riesgo - Beneficio • Antecedentes Investig.

Así sea rechazar proyecto

Autonomía Investigadores No hay mejores expertos

• Rechazar Cambios

• Caracteristicas Monitorización • Efectos Adversos • Racionalidad del Estudio • Formulación Científica

Y en la Practica … Recomendaciones = Difíciles de cumplir

Latinoamérica

+ en paises subdesarrollados = que comites hospitalarios en zonas rurales

Carencia de CEIC Buen centro de estudios

Como hacer un análisis ético sin bioeticistas Para financiamiento: 1º protocolo aceptado x CEIC 1º afiliarse a CEIC instituido y luego lograr autonomía

Si se demuestra que:

Protocolo Inadecuado

Negligencia por parte de Investigadores

Sancionar Investigadores

Sancionar Comité

No Antecedentes de Comités llevados a juicio por esta causa

RED NACIONAL DE COMITÉS DE ÉTICA PARA LA INVESTIGACION DE LA SALUD VENTAJAS o BENEFICIOS

• Fortalecer las capacidades de los

miembros de los Comités de Ética en el desempeño de sus funciones. • Conformar Comités de Ética a nivel nacional cumpliendo las normas establecidas • Establecer los mecanismos para la interacción entre los Comités de Ética a

Departmento de Salud y Servicios Humanos

Secretaria de la HHS Secretaria de la Oficina Pública de Salud y Ciencia

Director OHRP

Commisionad ode la FDA

Definición de Ensayo Clínico Toda investigación efectuada en seres humanos, con el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos, farmacodinámicos y detectar las reacciones adversas de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o eficacia.

El primer ensayo clínico randomizado The British Streptomycin Trial in Tuberculosis Sir Austin B. Hill BMJ 1948 2: 849-855 1937 Hill se dirige al comité especial del consejo de investigación médica. “Estudios controlados, con grupos seleccionados al azar,son una necesidad en medicina clínica”

ENSAYO CLINICO Ƥ Cualquier investigación en sujetos

humanos dirigida a descubrir o verificar los efectos clínicos, farmacológicos y/u otros efectos farmacodinámicos de un producto en investigación, y/o a identificar una reacción adversa al producto en investigación, y/o a estudiar la absorción, distribución , metabolismo y excreción de un producto en investigación con el objeto de determinar su seguridad y eficacia.

Proceso de Desarrollo de una Droga

1. Descubrimiento

2. Desarrollo Temprano (Pre-clinico, IND, Fase I y Fase II Temprana)

3. Estudios Clínicos Avanzados (Fase III) 5. Estrategias Post-Marketing (Fase IV)

4. Registro de la Droga y Aprobación

Años Clínica (costo promedio $ 150M)

Pre-Clínica (costo promedio $ 350 M)

Aprobación de NDA (95% de los NDAS sometidos son aprobados)

Fase I

FILE IND 0

1

2

3

4

Desarrollo Clínico:

FASE II: Estudios de Seguridad en voluntarios FASE III: Eficacia y seguridad en pacientes (escaso número) FASE IV: Eficacia y seguridad en pacientes (gran número) FILE NDA

Eficacia Animal Síntesis Estudios de Química/ Seguridad DesarrolloBiodisponibilidad Farmacocinética Toxicología

5

6

7

8

9

10

11

12

13

Fases del desarrollo de un nuevo medicamento

Fase Sujeto

No part.

Objetivo

Experimental Preclínica

Animales Variable de laborat

Toxicidad en animales

Terapéutica I Exploratoria

Voluntario 50 a 150 s sanos

Seguridad Farmacocinetic a

Fase

Enfermos Fase II Terapéutica III Confirmatoria

Fase Enfermos

Enfermos Fase IV

100 a 200

plazo Eficacia y seguridad a Efic.comparativ 500/5000 corto a. Seguridad a largo plazo

Mas 1000

Ampliar Experiencia eficacia y

Estudios Clinicos Internacionales para nuevas drogas Paises desarrollados En vías de desarroollo

8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 '91

'92

'93

'94

'95

'96

'97

'98

'99

'00

Sources: FDA Biomonitoring Research database; Parexel’s Pharmaceutical R&D Statistical Sourcebook 1999; Aculaunch; Washington Post Research Courtesy of Dr. Melody Lin, Deputy Director, OHRP

Investigación Internacional Institutos Nacional de Salud USA: Inversiones Año Fiscal 2000

Año Fiscal 1994 a 2000 140.000.000

Dolarees

120.000.000 100.000.000 80.000.000

Investigacio nes= $203 milliones (66%)

60.000.000 40.000.000 20.000.000 0 1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

Visiting Program Direct Foreign Research Awards Foreign Components of Domestic Awards Training Grants

Courtesy of Dr. Melody Lin, Deputy Director, OHRP

Entrenamiento $103 milliones (34%)

Ensayos Clínicos Perú 1995-2004* 120

25

103

100 83

80

72

60

50

74 55

20

AUTORIZADOS

15

EXTENSION DE TIEMPO

10

AMPLIACION DE CENTRO ENMIENDAS

5

20

0

0

1

2

6

10

EN FE MA R AB MA Y JU N JU L AG O SE T OC T NO V DIC

40

1995 1996 1997 1998 199 2000 2001 2002 2003 2004

(*) Hasta el 30/08/04

Fuente: OGITT-INS

Productos de Investigación Peru 2003 Quirúrgico Antipsicótico

1 1

Antiemético

1

Antidiarreico

1

Suplemento nutricional

2

Radioterapia

2

Inmunomodulador

2

Disfunción eréctil

2

Corticosteroide

2

Antiparasitario

2

Antimalárico

2

AINES

2

Fase IV 9,9%

Vacuna

3

Antirretroviral

3

Antiparkinsoniano

3

Antihipertensivo

4

Antifúngico

4 5

Antiviral

5

Antibacteriano Hipoglicemiante Antineoplásico

Fase II 11,9% Fase I-IIA 2,0%

Fase III 75,2%

Otros Broncodilatador

Fase I 1,0%

6 7 16 27

Fuente: OGITT-INS

Comités de Ética que aprobaron EC Perú-2003 VíaLibre

1

Universidad Particular San Martin dePorres

1

Instituto deCiencias Neurológicas

1

Hospital Nacional Arzobispo Loayza

1

Hospital Nacional Edgardo Rebagliati

2

Asociación Civil ImpactaSalud y Educación

2

Instituto deSalud del Niño

4

Instituto deInvestigación Nutricional

4

Hospital Nacional Guillermo Almenara Instituto Nacional deSalud Asociación BenéficaPrisma Hospital Nacional Dos deMayo Instituto Nacional deEnfermedades Neoplásicas

5 6 8 10 22 36

Universidad PeruanaCayetano Heredia

Fuente: OGITT-INS

Centros de Investigación: Institutos y Asociaciones Civiles - 2003 Instituto Especializado deCiencias Neurológicas

1

Instituto deInvestigación Nutricional deTrujillo

1

Asociación Civil ImpactaSalud y Educación

1

Instituto Peruano del Climaterio

2

Asociación Civil VíaLibre

2

Instituto Médico Miraflores

3

Instituto deInvestigación Nutricional

3

Instituto deSalud del Niño

6 28

Instituto Nacional deEnfermedades Neoplásicas

Fuente: OGITT-INS

Definición of Riesgos Minimos

Son aquellos riesgos que

durante la realización de estudios fisicos o psicologicos tengan la posibilidad de originar daños o molestias en las personas sometidas a investigaciones,las mismas que no sean mayores a las establecidas para la vida diaria