Cursillo Biologia Molecular.1

Biologia Molecular Origen de Terapia Blanco

Dr. Luis M. Zetina Toache Cancer Consultants.

Que es Terapia Blanco?

Tratamiento

Blanco Biologico

Como trasladar las interacciones moleculares complejas en beneficio clinico Anti-growth factors (e.g. TGFβ )

Tubulin

WNT

Frizzled

Dishevelled GSK-3β

TCF

APC

Cell

β -Cutenin

E-Cadherin CdC42

ECM

PI3K

Integrins

TGFβ R

β -Cutenin:TCF p16

Rac

Fak Src

Cas

Cycl D:CDK+

Crk

Rb

Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGFα )

NF1

RTK

Fyn Shc

Grb2 SOS

Ras

Abl

GPCR ligands Nuclear receptors (e.g. oestrogen) Survival factors (e.g. IGF1)

7-TMR

G-Prol

p15

Smads

HPVE7 p27

PLC PKC

Mos

MKKs

Ral

MEK

MAPK

JNKs

Ad Cycl

Rac

JUN

MAPK ELK Max:Max

MEKK CdC42

E2Fs

Fos

Myc:Max

Cycl E:CDK2

Changes in Gene Expression

Cell Proliferation (cell cycle)

Surface Ag

p21 DNA damage sensor p53

Rho

PKA

CREB

ARF

MDM2 Bax

NHR (e.g. ER) PKC

RTK

P13K

Akt

NF-κ B

Akka

NF-κ B

Mitochondria

Stat 3.5

Bcl-2

Cell Death (Apoptosis)

IKB

Caspase 8

FADD

Stat 3.5

?

PTEN

Caspase 9

Stat 3.5

Bcl XL Bad

Jaks

Cytokine R

Cytokines (e.g. ILs, IFNs)

Abnormality sensor

Cytochrome C Mitochondria

Fap

Decoy R

Bcl-2 Bid

Fas

Death factors (e.g. FasL)

Bim, etc.

Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:57–70

Hoy tenemos un claro conocimiento de las vias celulares involucradas en el desarrollo de cancer Muchos tumores requieren de las desregulacion de estos procesos Unlimited cell growth Insensitivity to antigrowth signals Cancer

Reduced sensitivity to apoptosis Limitless replicative potential Development and maintenance of vasculature (angiogenesis) Invasion and metastasis

Hanahan, et al. Cell 2000

Nuestros conocimientos previos Estructura Celular

Estructura del DNA Watson y Crick. 1953 Cristalografía Rx. Rosalind Franklin. 1950

Dogma Central de Biologia

TRANSCRIP CION

DN A RN A

TRASLAC ION

PROTEIN A

El ciclo celular es una serie ordenada de eventos que llevan a la replicación celular

Conocimiento actual del

REPLICACIONN

APOPTOSIS

DIVIDIRSE ? O NO DIVIDIRSE ? ESA ES LA PREGUNTA

Guardián del Genoma (apoptosis o reparacion) ARF: ADP Ribosylation Factor mdm2: mouse double minute 2

ubiquinitisacion kd ARF

p21 p27 1

G1

2

cdk 2

P53 guardian del genoma • Mas del 50% de tumores humanos tienen mutacion del p53 • Individuos con mutacion o deficiencia del p53 tienen mayor propension a padecer cancer • Muchos tumores p53wt tienen dificultad en inducir una respuesta adecuada a p53 y apoptosis • La quimioterapia requiere de un p53 adecuado para su accion

ATM: A Ras: Retrovirus associated sequences MDM2 Myc: mielocytomatosis virus

MDM2: Murine double minute 2 HIF 1a: Hypoxia inducible factor ARF: ADP Rybosilation

APOPTOSIS (MUERTE CELULAR PROGRAMA)

CASPASAS

TK S/T FOS

FC

Anti Apoptosis Familia Bcl-2

2004

Cdk y cíclicas son moléculas que controlan y coordinan la síntesis de DNA, separación cromosómica y división celular. juntas llevan la célula de una fase a otra.

FACTORES DE CRECIMIENTO (activacion del ciclo celular)

Oncogenes

Kinasa: agrega grupo P Fosfatasa: remueve P

Oncogenes proto-oncogenes • •

Protooncogen: Gen que promueve la división celular normal Oncogén: Protooncogen mutado que produce crecimiento neoplasico

• Tipos: - Her-2: Receptor de factores de crecimiento - Ras: Molecular de transducción de señales - c-myc: Factor de transcripción - Src: Rous sarcoma. Actividad Tirosina Kinasa - Bcl2: Proteína que bloquea apoptosis - hTERT: Enzima de replicación celular - c-Abl: Abelson . Leucemia Mieloide Crónica - EGFR: Carcinoma de Células escamosas

RELOJ MOLECULAR

CDKS Trasfieren fosfatos del ATP grupo Hidroxilo a serinas y Treoninas SE ACTIVAN X CICLINAS

Regulación del ciclo celular estimulo-inhibicion • En los vertebrados el franqueo del punto R esta regulado por los factores de crecimiento que se unen a los receptores de la superficie celular. • Esto produce una "cascada" de reacciones destinadas a activar quinasas mitogénicas que migran al núcleo y fosforilan las proteínas. • Estas últimas, que controlan los genes de proteínas implicadas en la división celular (ciclinas), son las que desencadenan la mitosis. • Las células normales se reproducen en respuesta a una "cascada" de señales que les envían los factores de crecimiento externos y detienen su división en respuesta a factores inhibidores que, obviamente, actúan también por medio de una cascada de señales.

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Control de ciclo celular ciclinas y genes supresores

RETINOBLASTOMA

Genes Supresores

R

Rb: Retinoblastoma, cancer de vejiga, pulmon, oseo, mama p53: Involucrado en muchos canceres humanos ATM: Ataxia Telangiectasia Mutated. Predisposicion a radiacion UV VHL: Von Hippel Lindau. Asociado a cancer renal PTEN: Phosphatase Tensin Homolog. Ca endometrio, gliomas, etc.

Ejecutan la Orden de Apoptosis Caspasas Cisteinil Aspartato Proteasas (TIJERAS DEL DNA)

Proteosoma-Ubiquitina (proteolisis) • Ubiquitina es una pequeña molecular eucariota • Toca a las proteinas destinadas a la destruccion (beso de la muerte) atraves de carboxilo final formado grupos tioles • Es llevada al proteosoma para su

Novel agents: an important paradigm shift in our approach to the treatment of cancer 2. Signal-transduction pathways

1. Growth factors and growth-factor receptors

Ras, raf, MAPK, MEK, ERK, protein kinase C, PI3K

HER family, VEGF/R, c-kit/SCFR

1 7. Multiple sites

2

7

e.g. agents perturbing angiogensis and surface receptors

Tumour cell 3

6 6. Extracellular matrix

5

4

3. Tumour-associated antigens/markers Gangliosides, CEA, MAGE, CD20, CD22

4. Proteasome 5. Cell-survival pathways Cyclin-dependent kinases, mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2 Bronchud MH, et al eds. Principles of Molecular Oncology 2nd ed.Humana Press, Totowa NJ, 2003