Corso Di Pediatria Terapia Cortisolo

Capsula Zona glomerulare

Zona fascicolata Corticale

Zona reticolare

Midollare

ORMONI CORTICOSURRENALI GLICOATTIVI

CORTISOLO

CORTISONE (INATTIVO)

MINERALATTIVI

ANDROGENI

ALDOSTERONE

DEA-DEAS

D.O.C.

∆ 4-ANDRESTENEDIONE

CORTICOSTERONE

TESTOSTERONE (TRACCE)

SITI DI PRODUZIONE STEROIDI CORTISOLO ANDROGENI

SITO PRIMARIO SITO SECONDARIO

FASCICOLATA

RETICOLARE

RETICOLARE

FASCICOLATA

ALDOSTERONE GLOMERULARE D.O.C.

GLOMERULARE

----------FASCICOLATA

11β-HSD1 si trova: fegato polmone tessuto adiposo cervello. Modula l’accesso del cortisolo ai propri recettori

11β-HSD2 si trova nel nefrone distale. Esclude l’accesso del cortisolo ai recettori per i mineralcorticoidi

PROTEINE CARRIER DEI CORTICOSTEROIDI CORTISOLO, CORTICOSTERONE, DESOSSICORTICOSTERONE, ALDOSTERONE, 17PROGESTERONE CBGIDROSSIPROGESTERONE, (corticosteroid binding globulin):

ALBUMINA: 7% QUOTA LIBERA: 3 % La CBG è detta anche TRANSCORTINA

90 %

AZIONE PERIFERICA DEL CORTISOLO

+

Risposta cellulare Proteina specifica

HRE = Hormone Response Element

HRE

mRNA

DNA

GENE

mRNA

EFFETTI DEL CORTISOLO METABOLICI ANTINFIAMMATORI IMMUNOSOPPRESSIVI

EFFETTI METABOLICI DEI GLICOCORTICOIDI Metabolismo Glicidico  Attivazione della gluconeogenesi  Ostacolo all’utilizzazione periferica del glucosio  Iperglicemia AZIONE CONTROINSULARE

EFFETTI METABOLICI DEI GLICOCORTICOIDI Metabolismo Lipidico

Effetto lipolitico prevalentemente a digiuno

EFFETTI METABOLICI DEI GLICOCORTICOIDI Metabolismo Proteico Effetto proteolitico, prevalentemente su: muscolo, tessuto connettivo, osso

EFFETTI METABOLICI DEI GLICOATTIVI Il cortisolo ostacola l’utilizzazione periferica del glucosio stimolata dall’insulina e favorisce le neoglucogenesi per rendere il glucosio disponibile all’encefalo

EFFETTI METABOLICI DEI GLICOATTIVI METABOLISMO IDROELETTRICO NELL’ INTESTINO

NEL RENE ASSORBIMENTO DI Na +

ASSORBIMENTO DI Ca++

ELIMINAZIONE DI K+ ELIMINAZIONE DI Ca++ PO4+++

PRINCIPALI MECCANISMI DELL’AZIONE ANTINIFIAMMATORIA DEI GLICOCORTICOIDI Blocco della liberazione di amine vasoattive dai mastociti Blocco della sintesi di prostaglandine e leucotrieni Inibizione della sintesi di citochine da parte del sistema monocitoco/macrofagico Ridotta liberazione di enzimi lisosomiali

PRINCIPALI MECCANISMI DELL’AZIONE ANTINIFIAMMATORIA DEI GLICOCORTICOIDI Inibizione dell’ aumento di permeabilità vasale e della vasodilatazione caratteristico dell’essudazione Blocco della migrazione leucocitaria extravasale Inibizione delle attività riparative (formazione di tessuto di granulazione e di connettivo cicatriziale)

AZIONE IMMUNOSOPPRESSIVA MONOCITI - MACROFAGI LINFOCITI T LINFOCITI B CELLULE NATURAL KILLER SINTESI DELLE CITOCHINE

Terapia con glucocorticoidi SOSTITUTIVA - In condizioni di carenza ormonale - Sfrutta tutte le azioni del cortisolo - Il farmaco di prima scelta in età pediatrica è il cortisolo - Dose 10 – 15 mg/m2/die

FARMACOLOGICA - Sfrutta in genere specificche azioni del cortisolo (antiinfiammatorieimmunosoppressive) - Le dosi sono almeno 10 volte superiori a quelle sostitutive - Il cortisolo può essere sostituito da analoghi ad azione modificata

Attivita’ di corticosteroidi naturali e di sintesi STEROIDE

GLICO CORTICOIDE

MINERAL CORTICOIDE

ANTI INFIAMMATORIA

Cortisolo

1

1

1

Cortisone

0.7

0.7

0.7

Prednisolone

5

0.7

5

Prednisone

4

0.7

4

Metilprednisolone

5

0.7

6

Desametazone

30-60

0.0

30

Betametasone

30-60

0.0

20

Triamcinolone

5

0.0

20

Fluorocortisolo

20

400

16

SUDDIVISIONE DEI CORTICOSTEROIDI SECONDO LA DURATA DELL’ EMIVITA BIOLOGICA • Ad azione breve: (E.B.: 8–12 ore) CORTISOLO, CORTISONE • Ad azione intermedia: (E.B.: 18–36 ore) PREDNISONE, PREDNISOLONE, METILPREDNISOLONE, TRIAMCINOLONE. • Ad azione prolungata: (E.B.: 36–54 ore) BETAMETASONE, DESAMETAZONE,

TERAPIA CON GLICOCORTICOIDI 1) GENERALE - Per os - Intramuscolo - Endovena 5) LOCALE - Cutanea - Inalatoria

TERAPIA SOSTITUTIVA CON GLICOCORTICOIDI “SECRETION RATE” DEL CORTISOLO 6-7 ± 2 mg/m2/24h (12 ± 4 mg/m2/24h) QUINDI LA DOSE SOSTITUTIVA VARIA FRA 4 e 8 mg/m2 AL DI’ PER VIA PARENTERALE. PER VIA ORALE LA DOSE DEVE ESSERE 15 – 20 mg/m2 AL DI’ PERCHE’ IL CORTISOLO VIENE SIGNIFICATIVAMNETE (FINO AL 50%) INATTIVATO DALL’ ACIDITA’ GASTRICA

DOSI TERAPEUTICHE DEI CORTISONICI PIU’ COMUNEMENTE USATI IN PEDIATRIA CORTISOLO (EMISSUCCINATO)

5 mg/Kg/die i.m. o e.v.

PREDNISONE

1–2 mg/Kg/die p.o.

BETAMETASONE

0.15 mg/Kg/die p.o. o e.v.

DESAMETAZONE

0.1-0.2 mg/Kg/die e.v. p.o.

EFFETTI DELLA TERAPIA CORTICOSTEROIDEA SULL’ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE (IIS)  Una dose uguale o superiore a 0,5 mg/Kg/die di

prednisone che superi 5 - 6 giorni può già provocare una depressione dell’ asse IIS  Una terapia continua con dosi superiori a 2 mg/Kg/die di prednisone per molti mesi, determina una depressione dell’asse IIS che continua per vari mesi dopo l’interruzione del trattamento

TERAPIA CON GLICOCORTICOIDI E SOPPRESSIONE ADRENOCORTICALE La dose di glicocorticoidi è superiore a quella richiesta per la terapia sostitutiva: 1) Se la durata della terapia è inferiore a 4 settimane la soppressione sarà transitoria con rapida ripresa funzionale (pochi giorni)

TERAPIA CON GLICOCORTICOIDI E SOPPRESSIONE ADRENOCORTICALE La dose di glicocorticoidi è superiore a quella richiesta per la terapia sostitutiva: 2) Se la durata è superiore a 4 settimane la soppressione può durare da una settimana a 6 mesi (in una metà dei casi la ripresa avverrà entro 6 settimane ed entro i 6 mesi in quasi tutti i restanti pazienti)

TERAPIA CON GLICOCORTICOIDI E SOPPRESSIONE ADRENOCORTICALE La dose di glicocorticoidi è superiore a quella richiesta per la terapia sostitutiva: 3) In qualche caso la soppressione si prolunga fino a 18 mesi, specie se la terapia è durata oltre 4 mesi

TERAPIA SOSTITUTIVA CON GLICOCORTICOIDI  In pazienti che hanno eseguito terapia con glicocorticoidi a dose terapeutica e per oltre 4 settimane sarà necessario riprendere la somministrazione di glicocorticoidi in caso di stress nei 6 mesi successivi alla sospensione del trattamento

EFFETTI COLLATERALI DEI GLICOCORTICOIDI  Soppressione dell’ asse ipotalamo–ipofisi-surrene  Crescita staturale insufficiente  Intolleranza glicidica, Diabete Mellito  Sindrome di Cushing  Diminuzione di TSH e T3  Alcalosi Metabolica  Perdite di Calcio, Ipocalcemia

Hypertension dyslipidemia

INDICE TERAPEUTICO