College

‫‪Apoptosis : Cell Death and its regulation‬‬ ‫פרק ‪lodish 23.8‬‬

‫מוות תאים מתוכנן הינו מנגנון שליטה על התפתחות אורגניזמים רב‪-‬תאיים‪ ,‬המוביל למחיקת מבנים‬ ‫שלמים(זנב בעוברי אדם)‪ ,‬עיצוב רקמות ספציפיות ע"י הפרדת משטחי תאים ורגולציה של מס' הנוירונים‬ ‫במע' העצבים(בינוקים‪ ,‬מרבית התאים שמיוצרים בהתפתחות‪ ,‬מתים בסופה)‪.‬‬ ‫אינטראקציות בין‪-‬תאיות מווסתות מוות תאים בשתי דרכים עיקריות‪:‬‬ ‫‪ – trophic factors.1‬סיגנלים השרדותיים המופרשים לתאים‪ .‬חוסר בהם יגרום‬ ‫להפעלת מנגנון התאבדות‪.‬‬ ‫‪.2‬סיגנלי "הרג" המופרשים מתאים אחרים(כדוגמת מע' חיסון) שגורמים‬ ‫לתהליך מוות של התא אליו יועדו הסיגנלים‪.‬‬ ‫תאים שעוברים ‪ apoptosis‬עוברים תהליך התכווצות‬ ‫והדחסות‪ ,‬מתפרקים לחלקים‪ ,‬המוקפים ממברנה‪,‬‬ ‫ועוברים פאגוציטוזה‪ ,‬בעוד סיגנלי ה"הרג" אינם‬ ‫מופרשים‪ ,‬על מנת לא לפגוע בתאים אחרים‪.‬‬ ‫לעומתם‪ ,‬תאים המתים כתוצאה מפגיעה רקמתית‪,‬‬ ‫(‪ ,)necrosis‬מתנפחים ומתפוצצים בעודם משחררים‬ ‫חומרים לחלל הבין‪-‬תאי‪ ,‬היכולים לגרום נזק‬ ‫לתאים בסביבתם‪.‬‬ ‫ע"י ניסויים שנעשו בנוירונים‪ ,‬הוסק כי הסרת תאים עובריים‬ ‫של גפיים(של עובר תרנגול) המעוצבבים ע"י מע' העצבים או השתלה‬ ‫תגרום להתפתחות תאי עצב באיזור המתאים בעמוד השדרה והתפתחות‬ ‫נוירונים נוספים (או בהתאמה – הפחתת תאי עצב)‪ .‬הגורם לכך אינו שינוי‬ ‫בתאי העצב‪ ,‬אלא דווקא תחרות של תאים אלו על ה ‪ trophic factors‬המסופקים‬ ‫מן התאים אליהם מיועדים‪ ,‬כאשר אלו שאינם מקבלים פקטורים אלו‪,‬‬ ‫ימותו‪ .‬בניסוי שנעשה‪ ,‬גידול ממאיר מעכבר הושתל אצל אפרוח‪ ,‬גרם‬ ‫להתפתחות תאי עצב חדשים‪ .‬הניסוי הוביל לגילוי פקטורים כנ"ל שמוגברת‬ ‫הפרשתם בתאים סרטניים(גילוי ע"י גידול בתרבית ומדידת רמות‬ ‫אקסונים) ומופרשים ברמה גבוהה בבלוטה בעכבר‪ .‬אותם פקטורים‬ ‫נקראים ‪ )NGF(nerve groth factors‬וקיימים סוגים נוספים‪.‬‬ ‫(שם נוסף ‪.)neutrophins :‬‬ ‫‪:Neutrophins receptors‬‬ ‫‪ Neutrophins‬נקשרים ומפעילים משפחת רצפטורים של טירוזין‬ ‫קינאז הגורמים להפעלת סיגנלי השרדות של הנוירונים‪.‬‬ ‫ניסוי בו נגרמה מוטצית ‪ O.K‬לאותם רצפטורים או פקטורי גדילה‬ ‫הראה כי תאים מסויימים מתו ללא אותם סיגנלים כאשר פגעו‬ ‫בסיגנל‪/‬רצפטור מסויים ואם אחר נפגע‪ ,‬לא קרה כלום‪ .‬כלומר –‬ ‫תאים שונים דורשים כגורם הכרחי רק חלק מאותם פקטורים‪/‬רצפטורים‪.‬‬ ‫כמו כן‪ ,‬בתאים בהם המוטציה היתה הטרוזיגוטית‪ ,‬היתה ירידה בתחושת הכאב‪,‬‬ ‫כתוצאה מכמות נוירונים נמוכה‪.‬‬ ‫‪ 3‬קבוצות חלבונים במסלול ה – ‪: apoptosis‬‬ ‫מחקר שנעשה בתולעי ‪ c-elegans‬מראה כי כעשירית מהתאים בהתפתחות התולעת מתים מוות מתוכנן‪.‬‬ ‫לאחר מיפוי גנים רבים הוראה כי מוטציה בגנים ‪ ced-3& ced-4‬לא איפשרה מות התאים‪ ,‬לעומתה‪,‬‬ ‫מוטציה בגן ‪ ced-9‬גרמה למוות של כל התאים‪ .‬חלבוני ‪ 3,4‬הכרחיים למוות המתוכנן בעוד ‪ 9‬מדכא זאת‪.‬‬ ‫מנגנון ה – ‪ apoptosis‬אפשרי בכל התאים‪ .‬מוטציה ב ‪ 3,9‬לא איפשרה מוות תאים‪.‬‬

‫בהשוואה של תאי ‪ c-elegans‬לתאי אדם‪ ,‬התגלתה רבעיה דומה בבני אדם(‪ ,)bcl-2 = ced-9‬ה ‪bcl-2,ced-9‬‬ ‫הם אונקוגנים‪ ,‬שמבנם כמעט זהה והחדרת ‪ bcl-2‬לתאי התולעת שעברו מוטציה ב‪ ced-9 -‬מנעה מוות של‬ ‫התאים‪ .‬בנוכחות פקטורי גדילה‪ ,‬חלבונים אלו פועלים ומונעים את מות התא(מעכבים את האפקטורים)‪,‬‬ ‫אחרת‪ ,‬מופעלות פרוטאזות(‪ )effectors‬הפוגעות בתאים ולבסוף גורמות למותם‪ .‬החלבונים הללו ממוקמים‬ ‫בממברנות התוך תאיות(גרעין‪ ,ER ,‬מיטוכונדריה)‪.‬‬ ‫‪ ,Caspases – effectors‬פרוטאזות המזהות חלבונים בעלי קצה של ציסטאין וחותכים אותם‪ ,‬בייחוד‬ ‫בלמינה של הגרעין ובציטוסקלטון‪ ,‬בסופו של דבר‪ ,‬מות התא‪.‬‬ ‫השתקה מול הפעלה – ‪ ced-9‬נקשר ל‪ ced-4 -‬ובכך כורם לרה‪-‬לוקליזציה של החלבון לאיזורים הבין‬ ‫ממברנליים ובכך מרחיק אותו מקישור ל – ‪ ced-3‬האחראי להרס התא‪ ,‬בכך משתיק את מות התאים‪ .‬אין‬ ‫מניעה כי ‪ ced-4‬יקשר הן ל‪ ced-9 -‬והן ל‪.ced-3 -‬‬ ‫כמו כן‪ ,‬קיים חלבון ‪ Bax‬השייך למשפחת ‪ bcl-2‬הפועל בצורה‬ ‫הפוכה למשפחה וגורם להפעלת תהליך האפופטוזיס‪ .‬שני החלבונים‬ ‫ממוקמים בממברנה הבין מיטוכונדריאלית‪.‬‬ ‫החומר ‪ cytochrome c‬הנמצא בין ממברנות המיטוכונדריה‪,‬‬ ‫גורם בקישור לפקטור נוסף‪ ,‬להפעלת הפרוטאזות‪.‬‬ ‫‪ Bax‬גורם להוצאתו לציטופלזמה ולעומתו‪ bcl-2 ,‬גורם‬ ‫להכנסתו‪/‬השארתו במיטוכונדריה‪ ,‬לכן‪ ,‬בריכוזים גבוהים של‬ ‫‪ bax‬יוגבר תהליך ה ‪.apoptosis -‬‬ ‫פעולת ה – ‪:trophic factors‬‬ ‫לא ידוע בדיוק מה מתרחש בתאים כיום‪ ,‬אבל ההשערה היא שפקטורים‬ ‫אלו נקשרים לרצפטורים הגורמים לפוספורילציה של חלבון‪.‬‬ ‫חלבון זה כאשר אינו קשור לפוספט‪ ,‬ייקשר לחלבוני ‪bcl-2‬‬ ‫ויגרום לאינאקטיבציה שלהם‪ .‬אחרת‪ ,‬לא יקשר ויאפשר מניעת‬ ‫‪ Apoptosis‬של התא‪.‬‬