Clarity & Commit

Maiores manifestações da Aterotrombose Cerebrovascular Coronariopatia Estenose da Artéria Renal Arteriopatia visceral arterial Doença arterial periférica

Aterobrombose é comumente encontrada em mais de um sitio arterial*1 Doença Cerebrovascular

Doença Coronaria 7.4%

24.7%

29.9%

3.3% 3.8%

11.8%

19.2% Doença Arteirial Periférica

*Data from CAPRIE study (n=19,185) 1. Coccheri S. Eur Heart J 1998; 19(suppl): P1268.

A Aterotrombose reduz significativamente a expectativa de vida Análise de Dados do Framingham Heart Study

• Mais de 60% dos pacientes com >40 desenvolvem doença cardiovascular • Doença Cardiovascular reduz a expectativa de vida em até 11 anos em pacientes com >50 anos.

Expectativa de Vida média aos 60 anos (Homens)

• Saudável • História DCV • História de IAM • História de AVE

• 20.0 anos • 12.3 anos • 10.8 anos • 7.98 anos

CVD = cardiovascular disease AMI = acute myocardial infarction Peeters et al. Eur Heart J 2002; 23: 458-466

Os norte-americanos tem duas vezes mais chances de morrer de Aterotrombose do que de Cancer Causas prováveis de mortes (EUA, 1999)1,2 47%

Aterotrombose*

22%

Cancer

3%

Acidentes

2%

Diabetes

0.70%

HIV (AIDS) 0

5

10

15

20

25

Probabilidade (%) *Atherothrombosis includes coronary heart disease and stroke • American Heart Association. 2002 Heart and Stroke Statistical Update. AHA, 2002 3. US Decennial Life Tables for 1989–91 1999: 1(4)

30

35

40

45

50

Alto Risco de Mortalidade apos IAM • Aproximadamente 33% dos pacientes com IAM Morrerao antes de chegarem ao hospital3 NRMI 3−4 (n=153,486)1 Mortalidade hospitalar

GRACE Registry (n=5476)2

12.3%

7.8%

− Reperfundidos

6.6%

–

− Nao reperfundidos

18.7%

–

–

4.8%

* mortalidade de 6 meses

*Pos-alta; GRACE=The Global Registry of Acute Coronary Events; NRMI=National Registry for Acute Myocardial Infarction

NRMI-4. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 365A–366A. 10/17/08 19:20 Goldberg RJ et al. Am J Cardiol 2004; 93: 288–293. Boersma E et al. Lancet 2003; 361: 847–858.

5

Artéria coronária normal

Oclusão coronária com trombose

Ateromatose coronária

Cardiovascular Pathology 2003

1

Papel das plaquetas na •Adesão Aterotrombose Plaqueta

Rurtura da placa

2

•Ativação Plaquetas ativadas

3 TxA2 ADP

•Agregação Fibrinogenio

ADP; TxA2 ( tromboxane A2 )

1. Cannon CP et al. Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 6th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders, 2001: 1232–1263.

Bertel Thorvaldsen 1768–1844 A ruptura de uma placa aterosclerótica foi descrita pela primeira vez durante a necrópsia de Bertel Thorvaldsen, celebrado artista e escultor dinamarques que morreu súbitamente no Royal Theater em Copenhagen in 1844. Na necrópsia, sua morte foi atribuída a ruptura de uma placa aterosclerótica localizada na artéria coronária esquerda : “several atheromatous plaques, one of which quite clearly had ulcerated, pouring the atheromatous mass into the arterial lumen”.

Fisiopatologia das SCAs A

Oclusão total coronária em placa de ateroma complicada causando IAM com supra ST

B

Sub-oclusão coronária (ACD) sobre placa de ateroma com trombo tratada com sucesso

Adapted from Antman EM. In: Califf RM, ed. Atlas of Heart Diseases, VIII. Philadelphia, PA: Current Medicine, 1996.

Microparticulas Circulantes

Aumento de Microparticulas Procoagulantes nas Sindromes Coronarianas Agudas

Sem DAC

Angina Estavel

Angina Instavel

IAM

Mallet, et al.

Circulation 2000; 101:841-843

2002 ACC/AHA • • • •

AI / IAM semST* Diretrizes

Classe I Aspirina 75–325 mg / dia Nível de evidencia (IA) Clopidogrel 75 mg / dia caso o paciente não tolere a Aspirina Nível de evidencia (IA) Combinação de Aspirina e Clopidogrel por 9 months após SICAs Nível de evidencia (IB)

1. Braunwald E et al. Available at: URL: http://www.acc.org.

Trombolise: Continua Sendo uma Importante Estratégia de Reperfusão em todo o Mundo GRACE1 (n=5476)

EHS2 (n=3438)

NRMI 3-43 (n=153,486)

Agente Trombolitico (%)

45.0

35.1

52.0

Catetersmo (%) ATC STENT ATC Stent primário

61.0 44.4 –

53.0 40.4 20.7

– – 48.1

Cirurgia (%)

5.0

3.4

–

•EHS=EuroHeart Survey 1. Goldberg RJ et al. Am J Cardiol 2004; 93: 288–293. 2. Hasdai D et al. Eur Heart J 2002; 23: 1190–1201. 3. Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 783–789.

Limitacões Atuais da Reperfusão Farmacológica  Insucesso na reperfusao em 20% dos pacientes1 – Aumento de 2 X na mortalidade  Re-oclusao em 5–8% dos pacientes1 – Aumento de 3 X na mortalidade  Apesar da terapia atual, 10% dos pacientes com IAM com supraST morrem em um mes após a alta hospitalar2  Em 6 anos 18% dos homens e 35% das mulheres sofrerão um novo IAM3 1. Sabatine M, et al. New Eng J Med 2005, in press. 2. Goldberg RJ, et al. Am J Cardiol 2004;93:288-293. 3. Antman EM, et al. 2004 ACC/AHA STEMI Guidelines. Available at: www.accp.org/clinical/guidelines/stemi/index.pdf

Terminologia nas Síndromes Corornarianas Agudas Angina Instável

IAM sem supraST

IAM com supraST

IAM sem onda Q

IAM com onda Q

Cannon CP. J Thromb Thrombolysis 1995; 2: 205–218.

Terminologia nas SCAs Ruptura da placa

Angina

IAM sem onda Q

IAM com onda Q

IAM sem supraST IAM com supraST Dias Minutos– Semanas Horas

Drogas Antitromboticas

Trombolise primária ATC Stent

1. Cannon CP. J Thromb Thrombolysis 1995; 2: 205–218.

Recomendações da ESC para SCAs1 Suspeita de SICA

Exame Físico ECG , Enzimas

Elevação persistente Segmento ST

Trombolítico ATC STENT *Não prescrever Clopidogrel se programada CRM

SEM Elevação persistente Segmento ST

AAS, HBPM, clopidogrel*, beta-bloq., nitratos Alto risco

Diagnostico Indeterminado AAS

Baixo risco Nova dosagem de troponina

GPIIb/IIIa, Cinecoronariografia

Positiva

STEN, CRM ou tratamento clínico na dependencia da Cinecoronariografia

Negativa Teste ergométrico, Outros exames

1. Bertrand ME et al. Eur Heart J 2002; 23; 1809−1840.

Recomendações da ESC para SCAs1 Suspeita de SICA

Exame Físico ECG , Enzimas

Elevação persistente Segmento ST

Trombolítico ATC STENT *Não prescrever Clopidogrel se programada CRM

SEM Elevação persistente Segmento ST

AAS, HBPM, clopidogrel*, beta-bloq., nitratos Alto risco

Diagnostico Indeterminado AAS

Baixo risco Nova dosagem de troponina

GPIIb/IIIa, Cinecoronariografia

Positiva

STEN, CRM ou tratamento clínico na dependencia da Cinecoronariografia

Negativa Teste ergométrico, Outros exames

1. Bertrand ME et al. Eur Heart J 2002; 23; 1809−1840.

Recomendações da ESC para SCAs1 Suspeita de SICA

Exame Físico ECG , Enzimas

Elevação persistente Segmento ST

Trombolítico ATC STENT *Não prescrever Clopidogrel se programada CRM

SEM Elevação persistente Segmento ST

AAS, HBPM, clopidogrel*, beta-bloq., nitratos Alto risco

Diagnostico Indeterminado AAS

Baixo risco Nova dosagem de troponina

GPIIb/IIIa, Cinecoronariografia

Positiva

STEN, CRM ou tratamento clínico na dependencia da Cinecoronariografia

Negativa Teste ergométrico, Outros exames

1. Bertrand ME et al. Eur Heart J 2002; 23; 1809−1840.

Recomendações da ESC para SCAs1 Suspeita de SICA

Exame Físico ECG , Enzimas

Elevação persistente Segmento ST

Trombolítico ATC STENT *Não prescrever Clopidogrel se programada CRM

SEM Elevação persistente Segmento ST

AAS, HBPM, clopidogrel*, beta-bloq., nitratos Alto risco

Diagnostico Indeterminado AAS

Baixo risco Nova dosagem de troponina

GPIIb/IIIa, Cinecoronariografia

Positiva

STENT, CRM ou tratamento clínico na dependencia da Cinecoronariografia

Negativa Teste ergométrico, Outros exames

1. Bertrand ME et al. Eur Heart J 2002; 23; 1809−1840.

Recomendações da ESC para SCAs1 Suspeita de SICA

Exame Físico ECG , Enzimas

Elevação persistente Segmento ST

Trombolítico ATC STENT *Não prescrever Clopidogrel se programada CRM

SEM Elevação persistente Segmento ST

AAS, HBPM, clopidogrel*, beta-bloq., nitratos Alto risco

Diagnostico Indeterminado AAS

Baixo risco Nova dosagem de troponina

GPIIb/IIIa, Cinecoronariografia

Positiva

STEN, CRM ou tratamento clínico na dependencia da Cinecoronariografia

Negativa Teste ergométrico, Outros exames

1. Bertrand ME et al. Eur Heart J 2002; 23; 1809−1840.

Recomendações da ESC para SCAs1 Suspeita de SICA

Exame Físico ECG , Enzimas

Elevação persistente Segmento ST

Trombolítico ATC STENT *Não prescrever Clopidogrel se programada CRM

SEM Elevação persistente Segmento ST

AAS, HBPM, clopidogrel*, beta-bloq., nitratos Alto risco

Diagnostico Indeterminado AAS

Baixo risco Nova dosagem de troponina

GPIIb/IIIa, Cinecoronariografia

Positiva

STEN, CRM ou tratamento clínico na dependencia da Cinecoronariografia

Negativa Teste ergométrico, Outros exames

1. Bertrand ME et al. Eur Heart J 2002; 23; 1809−1840.

Recomendações da ESC para SCAs1 Suspeita de SICA

Exame Físico ECG , Enzimas

Elevação persistente Segmento ST

Trombolítico ATC STENT *Não prescrever Clopidogrel se programada CRM

SEM Elevação persistente Segmento ST

AAS, HBPM, clopidogrel*, beta-bloq., nitratos Alto risco

Diagnostico Indeterminado AAS

Baixo risco Nova dosagem de troponina

GPIIb/IIIa, Cinecoronariografia

Positiva

STEN, CRM ou tratamento clínico na dependencia da Cinecoronariografia

Negativa Teste ergométrico, Outros exames

1. Bertrand ME et al. Eur Heart J 2002; 23; 1809−1840.

CURE 

N = 12.562 pacientes com AI ou IAM semST aleatórios randomizados para Clopidogrel ou placebo



Objetivo combinado : Morte / IAM / AVE – 11.4% placebo – 9.3% Clopidogrel

(P < 0.001)

Mostrou forte evidencia para adição do Clopidogrel a Aspirina em pacientes com AI ou IAM semST 

Cure Investigators. N Engl J Med. 2001;345:494.

CURE Risk ratio & 95% CI

Morte CV , MI, stroke Morte CV

0. 80 0.93

Placeb Clopidogr (n = el 6,259) (n = 6,303) o ————%————

11.4

0.77

MI

0.86

Stroke

5.5

9.3*

6.7

5.1

1.4

5.2 1.2

0.5

Clopidogre l melhor

1

Placebo Melhor

1.5

* P < 0.001; Death or MI 10.5% vs. 8.6%; RR: 0.81; P < 0.001 CURE Investigators. N Engl J Med. 2001;345:494.

CREDO

Desenho do estudo CREDO Clopidogrel

PCI

28 Dias

12 Meses

Pré-tratamento Dose de ataque Clopidogrel

Clopidogrel#

Clopidogrel*

Clopidogrel #

Placebo*

Placebo

R Placebo #

# Clopidogrel + ASA (325 mg) • Placebo + ASA (81-325 mg)

JAMA, November 20, 2002 – Vol 288, No 19: 2411 – 2420

CREDO – Resultados de 1ano Conclusões • Os resultados do estudo após 1a demonstraram 27 % RRR (p=0.02) em objetivos combinados IAM , AVC e óbito • O benefício foi comprovado em todos os subgrupos • No estudo CREDO os pacientes receberam tratamento otimizado : –A metade dos pacientes recebeu antagonistas GPIIb/IIIa, e o clopidogrel mostrou incremento no benefício superior ao GPIIb/IIIa –Curto tempo para ATC STENT: 3 a 24 hours ; m=9.8 h JAMA, November 20, 2002 – Vol 288, No 19: 2411 – 2420

CREDO Resultados de 1ano Conclusões • Os resultados indicam melhora do benefício do prétratmento com Clopidogrel a ser iniciado antes da ATC / STENT • A importante RRR (37.4 %, p=0.04) entre 29 dias e 1 ano mostra tambem o significado da manutenção do Clopidogrel

Steinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002 – Vol 288, No 19: 2411 – 2420

Estudos clínicos em pacientes com SCAs N = 32.983 Nome do Trabalho Duração

CLASSICS

28 dias

Tipo Trabalho

STENT

Nº Pacientes

Comparação

1 ano

ICP

1.020

2.116

Clopidogrel longo prazo  morte + IAM ou AVE (P=0,02). Clopidogrel Dose Clopidogrel 300mg + AAS 325mg de ataque 18,5% morte + X Placebo + AAS 325mg IAM ou revascularização de urgência. Clopidogrel > tendência de sangramento em 1 ano.

12.562

Clopidogrel 300mg(75mg) + AAS X AAS

Morte CV + IAM Não Fatal ou AVE  20% (P=0,001). Morte CV, IAM Não Fatal AVE ou asquemia refratária < 14% (P < 0,001). ‹ sagramentos > Clopidogrel (P = 0,001)

Cloidogrel 75mg X AAS325mg

Clopidogrel  AVE isquêmico + IAM ou morte vascular 8,7% (p = 0,043)

Randomizado duplo cego

IAM SSST CURE

1 ano Randomizado duplo cego

CAPRIE

1.93 ano (1-3)

ATEROSCLEROSE Randomizado duplo cego

Mortalidade CV, IAM ou necessidade revascularização comparável. < complicações com clopidogrel

Ticlopidine + AAS X Clopidogrel + AAS X Clopidogrel 300mg(75mg) + AAS

Randomizado

CREDO

Resultados

19.185

CLopidogrel as Adjunctive ReperfusIon TherapY – Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) 28 Dr. Sabatine receives research grant support from and serves as a consultant to : Bristol-Myers Squibb, Sanofi-Aventis, and AstraZeneca.

Considerações iniciais

Mortalidade (%)

•A terapêutica fibrinolítica no IAM comST está associada a reoclusão em até 25% dos pacientes. Podendo duplicar a mortalidade no grupo de pacientes com artérias não patentes TIMI 1

Dalen, Gore, Braunwald et al. Am J Cardiol 1988; 62:179.

20

Artéria ocluída

15 10 5 0

Artéria patente 0

8

16

24

32

Semanas

40

48

Hipótese do Clarity •A associção de Clopidogrel a terapêutica fibrinolítica standard incluindo Aspirina PODERIA : •Melhorar a patencia da artéria envolvida no IAM • Reduzir as complicações isquêmicas

Objetivos Primários: Oclusão arterial (TIMI Grau 0/1) ou Óbito/IAM até o momento da cinecoronariografia

N = 3491 , idade 18-75 anos com IAM

ST (< 12 hours)

Fibrinolítico, AAS, Heparina Randomização

Clopidogrel 300 mg + 75 mg

Placebo

Coronariografia (2-8 dias)

Follow-up de 30 dias

Critérios de Exclusão • Uso de Clopidogrel nos últimos 7 dias ou plano terapêutico incluindo Clopidogrel + IIbIIIa antes da cinecoronariografia • Contraindicações para trombólse • Choque cardiogênico • Intenção de realizar angiografia nas primeiras 48 hours •

< 67 kg & > 4000 U bolus HNF ou > 67 kg & > 5000 U bolus HNF

Caracteristicas do grupo estudado Clopidogrel (n=1752)

Placebo (n=1739)

57 ± 10

57 ± 10

Sexo Masculino (%)

80

81

HAS (%)

43

44

Hiperlipidemia (%)

32

33

Tabagismo (%)

51

50

Diabetes (%)

17

16

IAM prévio (%)

9

9

IAM parede anterior (%)

41

40

Caracteristica Idade (anos±Dp)

Terapêutica inicial Caracteristica

Clopidogrel (%)

Placebo (%)

TRB Fibrina-especifico

69

69

TRB Fibrina-não especifico

31

31

Aspirina

99

99

HNF

46

46

HBPM

30

29

Ambas

5

5

Nenhuma

19

20

Beta-bloqueadores

89

89

Estatins

80

81

IECA ou BRAS

73

72

Intervenções EVOLUÇÃO

Clopidogrel

Placebo

Do sintoma até o fibrinolítico

2.7 hrs

2.6 hrs

Do fibrinolítico até a random.

10 mins

10 mins

93.9%

94.2%

3.5 days

3.5 days

Revascularização

62.8%

62.4%

ATC STENT

57.2%

56.6%

CRM

5.9%

6.0%

Angiografia coronária T até a Angiografia

Endpoint primário: Occluded Artery ocluídas, or Death/MI (%)IAM Percentual de artérias óbitos ou

Oclusão arterial (ou Óbito/IAM) 25

36% Redução

21,7

Odds Ratio 0.64 (95% CI 0.53-0.76)

20

P=0.00000036

15,0 15

10

5

0

n=1752

n=1739

Clopidogrel

Placebo

0.4

0.6

0.8 1.0 1.2

Clopidogrel melhor

1.6

Placebo melhor

Endpoint primário: Subgrupos Oclusão arterial (ou Óbito/IAM) Caracteristicas

Redução

Odds Ratio (95% CI)

Eventos (%) Clopidogrel

Placebo GLOBAL Idade <65 a ≥ 65 a Sexo Masc Fem Localização IAM Anterior Não-anterior Fibrinolítico Fibrina-especifico Não especifico Tipo de Heparina HBPM HNF Nenhuma

0.4

0.6

0.8 1.0 1.2

1.6

36

15.0

21.7

42 22

13.2 19.0

21.0 23.1

35 38

14.5 16.9

20.8 24.7

33 38

15.0 15.0

20.7 22.2

31 44

14.7 15.7

20.1 24.9

31 42 26

11.4 17.8 17.1

15.7 27.1 21.9

Clopidogrel melhor Placebo melhor

Resultados da Cinecoronariografia (m = 3,5 dias)

Clopidogrel

Placebo

Odds Ratio

P

15.0

21.7

0.64

<0.001

TIMI Grau 0/1

11.7

18.4

0.59

<0.001

IAM

2.5

3.6

0.70

0.08

Óbito

2.6

2.2

1.17

0.49

TIMI Grau 3

67.8

60.8

1.36

<0.001

TIMI 3 Perfusão miocárdica

55.8

51.2

1.21

0.008

Trombos

43.0

50.8

0.73

<0.001

Resultados End Point (%)

Angiografias (%)

Necessidade de tratamento adicional urgente 16% ↓ P=0.07

35 30

(%)

25 20 15

21% ↓ P=0.01 18,6

21% ↓ P=0.005

33,0 29,3

Clopidogrel Placebo

23,3 19,5

15,4

10 5 0

Angio até 48 h

Revasc. urgente

GP IIb/IIIa na ATC Stent

15

Óbito CV, IAM , RM urgente

Endpoint (%) 5 10

Placebo

20% Clopidogrel

0

Odds Ratio 0.80 (95% CI 0.65-0.97) P=0.026

0

5

10

15 days 20

25

30

Objetivos combinados após 30 dias Odds Ratio (95% CI)

Eventos (%) Odds Redução Clopidogrel Placebo

Óbito CV ou IAM

17

8.4

9.9

AVC

46

0.9

1.7

Isquemia necessitando urgente revascularizaçao

24

3.5

4.5

18

9.1

10.9

21

12.3

15.0

Óbito CV , IAM e AVC Tôdos combinados 0.4

0.6

0.8 1.0 1.2

Clopidogrel better

1.6

Placebo better

Sangramentos Clopidogrel (%)

Placebo (%)

P value

TIMI maior (Hgb ↓ >5 g/dL)

1.3

1.1

NS

TIMI menor (Hgb ↓ 3-5 g/dL)

1.0

0.5

NS

Intracraniana

0.5

0.7

NS

1.9

1.7

NS

7.5

7.2

NS

1.6

0.9

NS

Evento Após Angiografia

Após 30 days TIMI maior No grupo Cirurgia RM TIMI menor

CONCLUSÕES •Em pacientes com IAM comST ≤ 75 yrs, que são tratados com fibrinolíticos, a dose de ataque de 300 mg de clopidogrel seguida de 75mg diariamente:

• 36% de redução de oclusão na artéria culpada (IAM) Num. necessário de pacientes tratados = 16 • 20% de redução em Óbito CV , IAM, ou Isquemia recorrente necessitando de RM urgente em 30 dias Num. necessário de pacientes tratados = 36 • Benefício elevado em todos subgrupos • Não houve aumento excessivo de sangramentos

Evolução da reperfusão com drogas trombolíticas %Occluded Oclusão da Artéria Infarct-Related Artery (%) (IAM) Relacionada

TIMI 1 90 mins

60 50

APRICOT

57

3m

3.5 d

47% ↓

P<0.001

22% ↓

40

P=0.26

30

30

32

36% ↓

25

20

18,4

10

P<0.001 11,7

0

SK NEJM 1985;312:932 Circ 1993;87:1524

TPA

Placebo

ASA

ASA

ASA + Clopidogrel

COMMI T

Desenho do Estudo Clopidogrel 75 mg* n = 23.000 Pacientes com IAM ST ≤ 24 h

n=46.000

4 Semanas

R

n = 23.000 Placebo*

* AAS 162m Chen ZM. ACC 2005.

• •

TRATAMENTO: Clopidogrel 75 mg daily vs placebo (aspirin 162mg daily in both groups)

•

INCLUSÃO: Suspected acute MI (ST change or LBBB) within 24 h of symptom onset

•

EXCLUSÃO: bleeding

•

1° EVENTOS: Óbito & óbito por, re-IAM ou AVC até as 4 semanas (hospital ou após a alta)

•

Primary PCI or high-risk of

Média de follow-up: 16 dias

Chen ZM. ACC 2005.

Baseline •Características

Clopidogrel

Placebo

(n=22,960) •Idade 70a (ou acima) •Feminino •Retardo < 6 h •IAM comST/BRE •Killip classe II/III •Fibrinolítico: • TOTAL • IAM < 12h

(n=22,891)

26.0% 27.7% 33.8% 93.1% 24.1%

26.0% 27.9% 33.7% 93.1% 24.0%

49.7% 67.8%

49.8% 67.7%

Drogas em uso durante o estudo •DROGAS

Clopidogrel

(n=22958)

(n=22891)

Placebo

•Anticoagulantes

74.1%

75.0%

•IECA

68.2%

68.3%

•Anti-arrítmicos

22.4%

22.2%

•Nitratos

94.1%

94.3%

•Diureticos

23.3%

23.3%

•Antagonistas Ca

11.8%

11.8%

COMMIT Efeitos do CLOPIDOGREL sobre: Óbitos, Re- IAM ou AVC

Evenos (%)

Placebo + AAS: 2311 eventos (10.1%) Clopidogrel + AAS: 2125 eventos (9.3%)

9% RRR (2P=0.002)

COMMIT Efeitos do CLOPIDOGREL sobre: Óbitos durante a internação

ÓBITOS (%)

Placebo + ASA: 1846 óbitos (8.1%) Clopidogrel +ASA: 1728 óbitos (7.7%)

7% RRR (2P=0.03)

COMMIT Efeitos do CLOPIDOGREL sobre: RE-INFARTO Eventos Re-IAM

Clopidogrel Placebo (22,958)

(22,891)

ÓBITOS

209 (0.9%)

223 (1.0%)

Sobreviventes

273 (1.2%)

330 (1.4%)

COMBINADOS

482 (2.1%)

553 (2.4%)

Odds ratio & 95% CI Clopid. melhor Placebo melhor

13% SE 6 (2P = 0.02) 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6

COMMIT Efeitos do CLOPIDOGREL sobre: AVC

Tipos Isquemico Hemorrágico

COMBINADOS

Clopidogrel Placebo (22,958)

(22,891)

162 (0.7%)

192 (0.8%)

55 (0.2%)

55 (0.2%)

216 (0.9%)

249 (1.1%)

Odds ratio & 95% CI Clopid.

Placebo

14% SE 9 (2P > 0.1; NS) 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6

COMMIT Efeitos do CLOPIDOGREL sobre: Sangramentos maiores • Tipo

Clopidogrel (n=23958)

•Cerebral • Fatal • Não fatal •Não-cerebral • Fatal • Não fatal • TÔDAS •

Placebo

(n=22891) 39 16

40 15

36 46

37 36

134 (0.58%)

124 (0.54%)

COMMIT Efeitos do CLOPIDOGREL sobre: RE-INFARTO , ÓBITOS e AVC Dia do evento

Clopidogrel Placebo (22,958)

(22,891)

0

463 (2.0%)

523 (2.3%)

1

486 (2.1%)

527 (2.3%)

2-3

449 (2.0%)

451 (2.0%)

4-7

432 (1.9%)

463 (2.0%)

8-28

295 (1.3%)

347 (1.5%)

TÔDOS

2125 (9.3%)

2311 (10.1%)

Odds ratio & 95% CI Clopid.

Placebo

9% SE 3 (2P = 0.002) 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6

COMMIT Efeitos do CLOPIDOGREL sobre: RE-INFARTO conf. Retardo e FIBRINOLÍTICO Características

Clopidogrel Placebo (22,958)

(22,891)

Odds ratio & 95% CI Clopid.

Placebo

RETARDO 0-6

776 (9.3%)

904 (10.9%)

7-12

672 (9.7%)

735 (10.7%)

13-24

666 (8.8%)

666 (8.7%)

SIM

1005 (8.8%)

1123 (9.9%)

NÃO

1120 (9.7%)

1188 (10.3%)

TÔDOS

2125 (9.3%)

2311 (10.1%)

Trombolítico

9% SE 3 (2P = 0.002) 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6

Do ISIS-2 ao COMMIT: Efeitos da Aspirina e do Clopidogrel sobre : ÓBITO , Re-IAM e AVC •ISIS-2: • •

Placebo AAS

10%

•COMMIT: • •

AAS

10%

AAS + Clop.

14%

9%

~40 por 1000

~10 por 1000 •AAS + Clopidogrel : ~50 por 1000 pacientes tratados

Conclusões   Adicionados 75 mg diários de CLOPIDOGREL a Aspirina na fase aguda do IM estaremos prevenindo ~10 eventos cardiovsculares maiores para cada 1000 tratamentos   Sem excessivas complicações hemorrágicas (cerebral, fatal ou não fatal) assim como transfusões sanguíneas apesar do uso de fibrinolíticos e da faixa etária dos pacientes   A cada 1 milhão de pacientes com IAM tratados por ~2 semanas será possível evitar 5000 mortes 5000 eventos não fatais

Evolução da Trombólise no IAM Mortalidade

ISIS-2

SK

25%

AAS

23% 14%

•

GUSTO-1

TPA

•

COMMIT/

Clopidogrel

7%

Resultados do CLARITY e do COMMIT em pacientes com IAM com supraST – Significante melhora da perfusão coronária e dos eventos clínicos (CLARITY) – Redução significativa da mortalidade nos pacientes que receberam clopidogrel versus terapêutica clássica isolada (COMMIT) – Não houve significante aumento nas hemorragias maiores bem como HIC (COMMIT e CLARITY)

Considerações Finais I Beneficios clinicos nas duas pesquisas aconteceram nas primeiras 24 hrs - CLARITY-TIMI 28 : 20% benefício - COMMIT/CCS-2 : 9% benefício

(13% em pacientes < 12 h)

Considerações Finais II •Idosos: (COMMIT) - > 75 anos: não bolus - ≤ 75 anos: 300 mg bolus • Beneficio para saúde publica mundial (1 mês < $100 vs. t-PA $2,200)

• Sem

sangramentos maiores na cirurgia

Considerações Finais III Impacto do uso de medicamentos de proteção cardiovascular RR 5 anos Nenhuma

CV Eventos

--

20%

Aspirina

25%

15%

Clopidogrel

20%

12%

β-bloqueador

25%

9.0%

IECA

25%

6.8%

Estatinas

30%

4.7%

Redução acumulativa do risco se todos associados : 77% Redução Absoluta do Risco: 15.3%, NNT = 6

“Man lives with arteriosclerosis, and dies of the complicating thrombosis.” Dedichen J. Brit Med J 1956;11:1038-1039