Cancer

GENÉT ICA DO CÂN CER

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Epidemiologia ❚ Principal causa de morte entre 45-60 anos ❚ Incidência no Brasil em 2003 (INCA) ❘ 126.290 mortes ❘ 402.190 casos novos

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Câncer

DOENÇA GENÉTICA Padrão Familiar - 5%

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Câncer

Fatores genéticos Fatores epigenéticos Fatores ambientais

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Fatores ambientais

❚ ❚ ❚ ❚ ❚

fumo = 50 carcinógenos CA tireóide & acidente radioativo em Chernobyl CA cólon/reto & gordura saturada e carne vermelha Frutas/vegetais = agentes protetores CA mama & estrógenos exógenos ou endógenos

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Causas do câncer

MUTAÇÃO Proliferação

Desenvolvimento

Regulação Erlane Ribeiro - FMJ

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Mudança da programação genética celular ❚ Alteração do crescimento e proliferação ❚ Desdiferenciação celular ❚ Instabilidade cromossômica ❚ Clonagem celular ❚ Mutação-agentes cancerígenos Erlane Ribeiro - FMJ

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Identificação de genes do câncer ❚ Análise de ligação de famílias ❚ Perdas cromossômicas associadas a genes supressores de tumores Erlane Ribeiro - FMJ

Câncer e síndromes

❚ Macrossomia ❚ Microdeleção ❚ Alteração de metilação

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Tipos de genes que causam câncer

Oncogenes

Reparo do DNA

Supressores de Tumores

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Oncogene (acelerador) X Supressor tumoral (break)

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Perda ou mutação em gene de supressão tumoral

Proto-Oncogenes

Crescimento e proliferação celular

Transformação Maligna Erlane Ribeiro - FMJ

FATOR DE CRESCIMENTO

RECEPTOR

PROTEÍNA CITOPLASMÁTICA DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS (ras, abl, src)

PROTEÍNAS NUCLEARES (myc) GENES DE FATOR DE CRESCIMENTO

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Oncogenes ❚ Proto-oncogenes que sofreram mutação ❚ A maioria deles atua como mutação dominantes de ganho de função ❚ Causa alteração do ciclo celular ❚ Não ocorrem na linhagem germinativa Apenas uma cópia do oncogene mutado é necessária para contribuir no sistema de progressão tumoral. Erlane Ribeiro - FMJ

Oncogenes Nucleares

❚ Translocação ❚ Inserção retroviral ❚ Ampliação do gene

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Mecanismo de ativação de protooncogenes Mecanismo

Tipo de gene ativado

Resultado

Mutação reguladora

Fatores de crescimento

Aumento da expressão ou secreção

Mutação estrutural

Receptores de fator de crescimento, proteínas de transdução de sinal

Autonomia de expressão

Translocação, inserção retroviral, amplificação do gene

Oncogenes nucleares

Expressão excessiva

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Oncogenes Fatores de crescimento HST

Câncer de estômago

11q13

SIS

Glioma (tumor de cérebro)

22q12

RET

Neoplasia endócrina múltipla

10q

Erb-A

Leucemia promielocítica

17q11

H-RAS

Câncer de cólon, pâncreas, pulmão

11p15

K-RAS

Melanoma, carcinoma tireoidiano

12p12

Abl

Leucemia mielóide crônica, leucemia mielóide aguda

9q34

N-myc

Neuroblastoma, pulmonar

carcinoma

2p24

MYB

Melanoma maligno; leucemia

linfoma;

6q22

Fos

osteossarcoma

Receptores de fator de crescimento

Proteínas de transdução de sinal

Fatores de transcrição

14q24

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Genes de supressão tumoral

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Hipótese de Knudson

Nature Genetics 21, 163 - 167 (1999) Cancer-epigenetics comes of age Peter A Jones1 & Peter W Laird1

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Genes de supressão tumoral Gene

Localização

Câncer hereditário

Câncer esporádico

13q14

Retinoblastoma

Retinoblastoma, carcinoma de bexiga, mama, esôfago, pulmão, osteossarcoma

APC

5q21

Polipose adenomatosa familiar

Carcinoma de cólon, reto, pâncreas e estômago

NF1

17q11

Neurofibromatose tipo I

Carcinoma de cólon e astrocinoma

NF2

22q12

Neurofibromatose tipo II

Meningioma, schwanoma

p53

17p13

S. Li-Fraumeni

VHL

3p25

D. Von-Hippel Lindau

câncer renal

WT1

11p13

Tumor de Wilms

Tumor de Wilms

p16 ou MTS1

9p21

Melanoma familiar

Melanoma, tumor cerebral, leucemia, carcinoma de bexiga, mama, rins, pulmão, ovário, sarcomas

RB1

Carcinoma de bexiga, mama, cólon e reto, esôfago, fígado, pulmão, ovário, cérebro, lifomas e leucemias, osteossarcoma

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Câncer de cólon Célula Normal

Perda ou Crescimento Mutação Celular em 5p Exagerado

Adenoma I Mutação ras

Carcinoma

Outras Perdas Metástase

Perda CR. 17

Adenoma III

Gene Supressão tumoral p53

Perda CR. 18

Adenoma II

Gene Supressão tumoral DCC Erlane Ribeiro - FMJ

Melanoma familiar ❚ mutações de perda de função no gene supressor de tumor p16 ❚ mutações de ganho de função no alvo de p16 ❚ proto-oncogene cdk4 ❚ perda do controle do ciclo celular (via Rb). Erlane Ribeiro - FMJ

Retinoblastoma

❚ 1:20.000 nascimentos ❚ locus RB1 está em 13q14 ❚ penetrância é 90%

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Retinoblastoma Hereditário Esporádico ❚ 60% ❚ Início tardio ❚ Unilateral ❚ Únicos

❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

40% Início precoce Múltiplo Bilateral 15% unilateral Risco 2º tumor (400 vezes maior de desenvolver tumores mesenquimais sarcomas osteogênicos, fibrossarcomas e melanomas) Erlane Ribeiro - FMJ

Genes do câncer de mama BRCA1

17q21

Câncer de mama e ovário familiar

BRCA2

13q12

Câncer de mama familiar

PTEN ou MMAC1

10q23

Doença de Cowden (câncer de mama e tireóide)

AT

11q22

Ataxia - telangiectasia

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gene RET ❚ codifica um receptor de tirosina cinase - migração celular da crista neural ❚ atividade excessiva de tirosina cinase e aumento do sinal de transdução = proliferação celular. ❚ mutações de perda de função no proto-oncogene RET = doença de Hirschsprung. ❚ carcinoma tireoidiano papilar não herdado. ❚ mutações do gene com ganho de função na linhagem germinativa pode levar a 3 tipos diferentes de câncer herdado, dependendo do tipo e localização da mutação ❙ MEN 2 A (carcinoma tireoideano medular, hiperplasia paratireoideana, feocromocitoma e tumor de supra-renal) ❙ MEN 2B (similar a 2A sem hiperplasia paratireoideana, com neuromas múltiplos de mucosa) ❙ carcinoma tireoideano medular familiar Erlane Ribeiro - FMJ

Genes de reparo do DNA ❚ instabilidade genômica ❚ mutações podem afetar as vias de regulação do crescimento e diferenciação celular ❚ susceptibilidade a quebras cromossômicas induzidas por raios X, luz ultravioleta e certos agentes químicos. Erlane Ribeiro - FMJ

Genes de reparo do DNA

❚ ❚ ❚ ❚

ataxia-telangiectasia anemia de Fanconi síndrome de Bloom xeroderma pigmentoso

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Metilação e câncer ❚ Genes supressores de tumores silenciados pela hipermetilação da região promotora ❚ Oncogenes ativados pela hipometilação ❚ Instabilidade cromossômica devido a hipometilação de regiões não promotoras como DNA centromérico ❚ Ativação da transcrição de genes associados por hipometilação de determinados loci Erlane Ribeiro - FMJ

Alterações epigenéticas e câncer ❚ Silêncio transcricional de genes supressores tumorais pela hipermetilação e desacetilação de histonas na região promotora ❚ Hipometilação genômica global ❚ Perda de eventos imprintados ❚ Falta epigenética da regressão de parasitas imtragenômicos ❚ Aparente defeito genético nos genes relacionados com a cromatina Erlane Ribeiro - FMJ

Alteração cromossômica/ molecular em câncer

NEOPLASI A

TRANSLOCAÇÃO

CASOS PROTO-ONCOGENE

L. BURKI TT

t(8;14)(q24;q32)

80%

myc

LMC

t(9;22)(q34;q31)

90-95%

BCR-abl

LLC

t(11;14)(q13;q32)

10-30%

bcl-1

LI NFOMA FOLI CULAR

t(14;18)(q32;q21)

bcl-2

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Genotipagem de tumores ❚ Doença mínima ❚ Tratamento farmacológico ❙ Eficiência ❙ Fatores adversos

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LMC - diagnóstico ❚ Hematológico ❚ Citogenético – FISH ❚ Molecular – BCR-ABL

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Painting 9;22

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FISH BCR-ABL

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CGH em câncer de mama

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Mamaprint

❚ Microarrays ❚ 70 genes-1900 probes

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Amplificação HER2/neu – ca. de mama

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Triagem de pessoas com predisposição genética para o câncer

❚ importante para a prevenção da doença ❚ devem ser realizados por laboratório especializado ❚ o médico que solicita o exame deve saber interpretá-lo ❚ deve ser realizado após informação e conhecimento prévio do paciente ❚ o teste deve ser seguido de aconselhamento ❚ o paciente não deve tirar suas próprias conclusões sobre o exame ❚ o resultado do exame deve ser sigiloso. Erlane Ribeiro - FMJ

Tratamento

Proteína que cresce no câncer cura lesão de medula espinhal

Vacina cancer de útero

Imunovacina

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Dilemas éticos ❚ Todas os indivíduos devem ser testados? ❚ Qual a percentagem de erro do teste? ❚ O teste positivo significa que o indivíduo desenvolverá a doença? Em que idade? ❚ Quais as repercussões psicológicas do teste? ❚ As cirurgias mutilantes profiláticas devem ser realizadas? ❚ Essas cirurgias reduzem a probabilidade de desenvolver a doença? ❚ Qual a conseqüência de um teste positivo para os familiares do indivíduo testado? ❚ Os testes devem ser feito com um código de números ou pseudônimos?

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Sugestão ❚ www.gbeth.org.br

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