Aula Teorica 2006-2007 - Duas - Oncologia

UNIVERSIDADE DO PORTO INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS ABEL SALAZAR Clínica Médica - Oncologia

FUNDAMENTOS DO TRATAMENTO DO CANCRO 1º Parte FRANKLIN PEIXOTO MARQUES

Cancro – Carcinogense Cancro Equilíbrio entre proto-oncogénios/genes supressores Proliferação descontrolada e indefinida de células

Cancro – Carcinogense História natural do cancro Clones de células transformadas Subclonos Variabilidade genética adquirida

Hetrogenicidade das células tumorais dentro do tumor

Cancro – Mecanismo da doença Stem cells Geração de organismos multicelulares complexos Desenvolvimento dos tumores

Figura

Cancro – Mecanismo da doença

Craig T. Jordan. N Eng J Med 2006;355:1253-61

Cancro – Mecanismo da doença Stem cells Stem cells ocorrem em muitos tecidos somáticos diferentes e são importantes para a sua fisiologia A população de células derivadas das stem cells têm organização

hierárquica – stem cells no vértice •Auto-renovação •Capacidade de se desenvolver em múltiplas linhagens •Capacidade de proliferar extensivamente

Cancro – Mecanismo da doença Cancer stem cells ou “célula iniciante do tumor” Mantém características das stem cells normais Subgrupos de stem cells do tumor (tumor-initiating cells) Essenciais para o desenvolvimento e perpetuação de vários tipos de cancros

Cancro – Mecanismo da doença Cancer stem cells Auto-renovação - Subversão Oncogenese e malignidade Auto-renovação aberrante aumentada + Potencial de crescimento intrínseco das stem cells Fenótipo malignos

Figura

Cancro – Mecanismo da doença

Craig T. Jordan. N Eng J Med 2006;355:1253-61

Cancro – Mecanismo da doença Cancer Stem cells Essenciais para o desenvolvimento e perpetuação de vários tipos de cancro Erradicação do componente cancer stem cells do tumor •Essencial para remissão a longo tempo e mesmo cura •Avanços no conhecimento das propriedades das stem cells Alvos específicos para novas terapêuticas Erradicar as cancer stem cells

Cancro – Mecanismo da doença Cancer stem cells ou “célula iniciante” do tumor Células biologicamente distintas e Relativamente raras •Cancro do sistema hematopoiético •Cancro cerebral •Cancros da mama

Cancro – Mecanismo da doença Cancer stem cells ou “célula iniciante” do tumor” Mutações da stem cells normais Células progenitoras mutadas (transit-amplifying cells) • Substancial capacidade replicativa • Sem a capacidade de auto-renovação de stems cells • Mutações para re-adquirir propriedades auto-renovação

Cancro – Mecanismo da doença

Craig T. Jordan. N Eng J Med 2006;355:1253-61

Cancro – Mecanismo da doença Cancer stem cells ou “célula iniciante do tumor” Origem de todos as células malignas no tumor primário Pequeno reservatório de células resistentes ás drogas Responsáveis pela recidiva após remissão induzida pela quimioterapia Dar origem a metástases á distancia Figura

Cancro – Mecanismo da doença

Craig T. Jordan. N Eng J Med 2006;355:1253-61

Cancro – Mecanismo da doença Cancer stem cells ou “célula iniciante do tumor” Tratamentos que falham na eliminação das cancer stem cells

Recrescimento do tumor

Cancro – Mecanismo da doença Cancer stem cells ou “célula iniciante do tumor” Estratégias terapêuticas especificamente dirigidas às cancer stem cells

Erradicar os tumores Reduzir o risco de recidiva e metástases

Cancro – Mecanismo da doença Cancer stem cells ou “célula iniciante do tumor” Terapêuticas dirigidas às cancer stem cells - desafios • Conhecer as stem cells normais ou células progenitoras • Conhecer as cancer stems cells e suas funções • Compreender como as cancer stems cells diferem da stem cells normais • Compreender como as terapêuticas efectivas contra a massa de células tumorais não erradica as cancer stem cells Craig T. Jordan. N Eng J Med 2006;355:1253-61

Cancro – Invasão Localmente invasivo Disseminação hematogénica, linfática, nervosa Mista Padrão ordenado de progressão Padrão desordenado

PRINCIPAIS CAUSAS DE MORTE EM PORTUGAL * 25

23,3

22,7

B - Tumores malignos

18,2 17,4

20

A - Doenças cerebrovasculares C - Doenças do coração

15

D - Sintomas, sinais e afecções mal definidas

10

E - Acidentes

3,9

5

3,1

F - Diabetes

3

G - Restantes causas

0 A

B

C

1st Qtr D E

F

G

* Fonte: INE, estatística de saúde

Cancro - Epidemiologia Incidência

Mortalidade

10.0 Milhões

6.2 Milhões

Prevalência

22.4 Milhões

Bexiga

Mama

Colo útero

Cólon/Recto

Corpo Útero

Leucemia

Fígado

Pulmão

Esófago

Próstata

Estômago

Outros Parkin DM. E.J.Cancer 2001:37, Supl 8

Cancro - Epidemiologia Homens

Mulheres

Pulmão Mama Cólon/recto Estômago Fígado Próstata Colo útero Esófago Bexiga L. Não Hodgkin Cavidade oral Leucemia Pâncreas Ovário, etc. Rins, etc.

Incidência Mortalidade

Milhares Numero de novos casos e mortes a nível mundial para os 15 cancros mais comuns. 2.000 Parkin DM. E.J.Cancer 2001:37, Supl 8

Cancro - Epidemiologia Homens Mama Cólon/recto Próstata Colo útero Estômago Pulmão Bexiga Corpo útero Cavidade oral L. Não Hodgkin Melanoma Ovário, etc. Rins, etc. Tiróide Laringe

Mulheres

Prevalência 5 anos Incidência

Milhares Numero de novos casos e prevalência aos 5 anos a nível mundial para os 15 cancros mais comuns. 2.000 Parkin DM. E.J.Cancer 2001:37, Supl 8

Cancro - Epidemiologia

Países mais desenvolvidos 2.000 Homens

Países menos desenvolvidos 2.000

Mulheres

Países mais desenvolvidos 2.050 Homens

Mulheres

Pirâmide projectada da população para as regiões mais e menos desenvolvidas em 2.000 e 2.050

Homens

Mulheres

Países menos desenvolvidos 2.050 Homens

Mulheres

Parkin DM. E.J.Cancer 2001:37, Supl 8

Cancro – Rastreio Prioridade Prevenção primária do cancro Rastreio do cancro Detecção de cancro num estado precoce de invasão ou mesmo antes de se tornar invasivo Indicador chave de efectividade Diminuição na mortalidade específica da doença ou incidência

Cancro – Rastreio Decisão da implementação de um plano de rastreio Dentro dos limites da prioridade geral no uso de recursos da saúde Rastreio do cancro - Apenas em pessoas saudáveis Se o rastreio provou diminuir a mortalidade ou incidência da doença específica Se os benefícios e os riscos são bem conhecidos Se a razão custo/beneficio do rastreio é aceitável Apenas em programas organizados com qualidade assegurada a todos os níveis e boa informação acerca dos riscos e benefícios

Cancro – Rastreio Métodos de rastreio actualmente recomendados Citologia Papanicolau para rastreio de anormalidade cervicais Iniciar o mais tardar aos 30 anos e não antes dos 20 Pelo menos até aos 60 anos Intervalo de 3 -5 anos

Mamografia para o rastreio do cancro da mama Mulheres entre os 50 - 6 9 anos Intervalo de rastreio 2-3 anos

Sangue oculto das fezes para rastreio do cancro colorrectal Homens e mulheres entre os 50 - 74 anos Intervalo de 1-2 anos Colonoscopia para investigação dos testes positivos Recomendações rastreio do cancro na União Europeia. EJC 2000,36,1473-1478

Cancro – Rastreio Rastreios potencialmente promissores (Devem ser confirmados em ensaios randomizados controlados)

PSA para o cancro da próstata Mamografia para mulheres entre os 40 - 49 anos • • • •

Informar a mulher claramente dos benefícios e risco Programa organizado, desencorajar rastreios espontâneos em unidades sem sistemas de controlo de qualidade Mamografia com duas incidências com dupla leitura a intervalo de 12-18 meses Monitorização de dados

Colonoscopia para o cancro colorectal Recomendações rastreio do cancro na União Europeia. EJC 2000,36,1473-1478

Cancro – Sobrevida ✦

50% dos doentes - Sobrevivem 5 anos • A maioria estão “curados”

✦

Grande maioria - Prolongamento da sobrevida ou melhoria da qualidade de vida

Cancro – Tratamento Tratamento multimodalidade e multidisciplinar ✦

Cirurgiões

✦

Radioterapêutas

✦

Oncologistas

✦

Enfermeiras

✦

Psicólogos

✦

Psiquiatras

✦

Nutricionistas

✦

Farmacêuticos

✦

Assist. Sociais

✦

Reabilitadores

Cancro – Tratamento Escolha da terapêutica

Participação do doente na decisão

Cancro – Tratamento Escolha da terapêutica Factores do tumor específico Factores do tratamento disponível Factores do doente específico

Cancro – Tratamento Escolha da terapêutica - Factores do tratamento Cirurgia e radioterapia - terapêutica local Previne recorrência local Não controla doença sistémica Quimioterapia e modificadores de resposta biológica Tratamento sistémico Equipa de tratamento flexível e sofisticada

Cancro – Tratamento Finalidade do tratamento Intenção curativa Sentido estatístico Curva de sobrevida de grupos de doentes Sentido pessoal ou individual Analise retrospectiva do que aconteceu Intenção paliativa

12

Cancro – Tratamento

U M E R

Cancro 10

10

--

visível

|

Paliação

.

O

D

Morte

10

8

--

Cancro

|

invisível

.

E

| | . |

C

10

6

--

É L 4

U L

10

A S

A

.

. . | . | . | . |

B| .

--

| . Cura

2

C2

|

C1

Tempo

Cura

Cancro – Tratamento Finalidade do tratamento

A vida é uma condição terminal Como e quando o doente vai morrer?

Cancro – Tratamento Intervenção nas várias etapas da carcinogenese

Interrupção da evolução do cancro

Cancro – Tratamento Factores de risco atribuíveis para cancro Agente

Tabaco Dieta

Principal tipo de cancro

Contribuição calculada para excesso de morte por cancro (%)

Pulmão, orofaringe, colo do útero Mama, cólon, próstata, tubo digestivo Pulmão, leucemias

Radiações ionizantes Químicos ou Bexiga,

ocupacional Mesotelioma

30 35 3 4

UNIVERSIDADE DO PORTO INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS ABEL SALAZAR Clínica Médica - Oncologia

FUNDAMENTOS DO TRATAMENTO DO CANCRO 2º Parte FRANKLIN PEIXOTO MARQUES

Cancro – Tratamento Farmacológico CANCRO SISTÉMICO DEVE SER TRATADO SISTEMICAMENTE

Quimioterapia

- Drogas anticancerosas - Hormonas

Imunoterapia

- Modificadores de resposta biológica

Cancro – Tratamento Farmacológico Toxidade selectiva

Mais tóxicas para células malignas sensíveis Menos tóxicas para as células normais do hospedeiro

Cancro – Tratamento Farmacológico Toxidade selectiva ✦

Diferença qualitativa célula maligna/normal Quantidade de reacção química Taxa de reacção química MARGEM DE SEGURANÇA MUITO ESTREITA

Cancro – Tratamento Farmacológico Terapêutica biológica ou imunoterapia Alteram o balanço de factores biológicos Controlam o crescimento ou adormecimento das células Controlam diferenciação Ambas

Cancro – Tratamento Farmacológico Agentes quimioterápicos Agentes alquilantes Antibióticos tumorais Alcalóides das plantas Antimetabolitos Agonistas e antagonistas hormonais Agentes vários

Cancro – Tratamento Farmacológico Mecanismo e sítio de acção 6-Mercaptopurina 6-Tioguanina I. Síntese anel purina Falso precursor ADN

Síntese purinas

Ribonucleotideos

Metotrexato I. Dihidrofolato redutase 5-Fluouracilo I. Timidilato sintetase

Síntese pirimidinas

Desoxirribonucleotideos

Hidroxiureia I. Ribonucleo. redutase

DNA

Taxanes Estabiliza Microtubulos

Proteínas Enzimas

Procarbazina Lesão DNA Antibióticos L. Directa DNA Alquilação I. Topoisomerase II

Citarabina I. ADN Polimerase Etopósideo I. Topoisomerase II

Alquilantes L. Cruzadas DNA

RNA

Microtubulos

L-asparaginas Deaminação L-asparaginase Alcalóides vinca I. Microtubulos

Cancro – Tratamento Farmacológico Factores farmacocinéticos

Administração oral Absorção GI

Administração intravenosa Terapêutica cutânea

Colaboração do doente Metabolismo hepático Efeito da 1ª passagem

Pele

T

Circulação geral Distribuição LCR, Cérebro e outros santuários

T

Metabolismo Espaço pleural Cavidade abdominal

T

Terapêutica intratecal Terapêutica intracavitária

Excreção Outros Órgãos

Urina Bílis

T Terapêutica intra-arterial Perfusão-isolamento

Cancro – Tratamento Farmacológico Factores farmacocinéticos - Intensidade de dose Geralmente há uma relação dose/resposta íngreme Dosagem Órgão ou órgãos alvo limitante de dose Estudos empíricos em grupos de doentes Raramente medição da concentração da droga (MTX) Área de superfície corporal Peso corporal

Cancro – Tratamento Farmacológico Toxidade das drogas ✦

✦ ✦ ✦

✦

Gastrintestinal – Náuseas, vómitos – Mucosite Medula óssea Imunossupressão Reacções cutâneas – Extravasamento da droga – Alopécia – Fotossensibilidade Hipersensibilidade e vascular

✦ ✦ ✦ ✦ ✦ ✦ ✦ ✦ ✦

Hepática Pancreática Pulmonar Cardíaco Genito - urinária Nefrológica Gonodal Neoplasias secundárias Miscelânea

Cancro – Tratamento Farmacológico Factores biológicos A célula cancerosa é um alvo variável e flutuante A sensibilidade às várias drogas varia de tumor para tumor

Cancro – Tratamento Farmacológico Factores biológicos Ciclo celular das células individuais Cinética de crescimento da população de células Cinética de morte celular pelas drogas “Hipótese de morte celular logarítmica” Resistência às drogas das células tumorais

Cancro – Tratamento Farmacológico Factores biológicos - Ciclo da célula Divisão celular

G

Segundo “gap”

G2

M

0+

G

Primeiro “gap” 1

Ciclo Vida Celular Tempo

Fase - S Replicação cromossómica

Cancro – Tratamento Farmacológico Factores biológicos - Crescimento da população de células Relação entre tamanho da população celular e taxa de crescimento Quanto mais pequena a população de células maior a taxa de divisão Tempo de duplicação da população de células Fracção de crescimento Crescimento gompertziano

Cancro – Tratamento Farmacológico Factores biológicos Cinética da morte celular pela quimioterapia A morte de células pela quimioterapia é fraccional O tratamento deve ser repetido muitas vezes As abordagens imunológicas são mais efectivas com pequena massa tumoral 5 (0,1 mg ou 10 células) “hipótese de morte celular logarítmica”

Cancro – Tratamento Farmacológico Factores biológicos - Mecanismo de resistência às drogas Resistência a múltiplas drogas clássica (mdr - 1) Resistência a múltipla drogas atípica Resistência relacionada à reparação do DNA e desintoxicação molecular

Cancro – Tratamento Farmacológico Quimioterapia de combinação Apenas drogas activas no tumor Drogas com mecanismos diferentes de acção Drogas com diferentes efeitos laterais tóxicos

Cancro – Tratamento Farmacológico Quimioterapia de combinação Esforços para melhorar os programas de QT de combinação

Modulação bioquímica Abordagens citocinéticas Sequência óptima dos diferentes agentes

Cancro – Tratamento Farmacológico Guias para uso da quimioterapia Confirmação histológica Resposta ao tratamento numa percentagem razoável de casos Marcadores objectivos de resposta Meios de suporte adequados disponíveis e doentes cooperativos

Cancro – Tratamento Farmacológico Ensaios clínicos Fase

Fins

I

Determinar a dose máxima tolerável (MTD)

II

Determinar se a droga é ou não activa contra a neoplasia específica

III

Comparar duas ou mais drogas, esquemas, ou doses de drogas para definir o valor clínico da nova terapêutica

Cancro – Tratamento Farmacológico Papel da quimioterapia no tratamento do cancro Usada isolada com intenção curativa Neoplasia trofoblástica gestacional (GTN) Linfoma de grandes células difuso Leucemia mielogénica difusa

Cancro do testículo Doença de Hodgkin Linfoma de Burkitt Leucemia linfoblástica difusa

Princípios da Quimioterapia do Cancro Papel da quimioterapia no tratamento do cancro Usada com intenção curativa como parte de terapêutica de modalidade combinada Tumor de Wilms Osteossarcoma Cancro do ovário C. epidermóide do anus Carcinoma colon/recto

Sarcoma de Ewing/PNET Cancro da mama Leucemia mielogénica crónica C. epidermóide da laringe Cancro cervical

Princípios da Quimioterapia do Cancro Papel da quimioterapia no tratamento do cancro Usada para prolongar a vida e/ou paliar sintomas C. pequenas células do pulmão Linfoma linfocítico nodular Tumor germinativo extragonodal Leucemia linfocítica crónica Carcinoma da próstata Metastático primário Sarcoma de Kaposi desconhecido Carcinoma do endométrio Carcinoma das supra-renais Carcinoma das ilhotas Carcinoma da bexiga Neuroblastoma Mieloma múltiplo Sarcoma de tecidos moles Mycosis fungoide Leucemia Hairy Cell Tumor carcinóide Melanoma maligno Carcinoma do esófago Carcinoma não P. C. Pulmão Carcinoma gástrico Carcinoma colon/recto (metastizado)

Princípios da Quimioterapia do Cancro Papel da quimioterapia no tratamento do cancro De valor mínimo em prolongar a vida e/ou paliar sintomas em doentes com cancro avançado ou metastizado Carcinoma epidermóide Colo útero Cabeça e pescoço Origem desconhecido

Carcinoma da tiróide Tumores cerebrais

Adenocarcinomas Estômago Pâncreas Fígado Vias biliares Origem desconhecida Carcinoma renal