Amyloidosis

Amyloidosis Dr. I. Elmalah

‫‪Amyloidosis‬‬ ‫•‬

‫•‬ ‫•‬

‫•‬

‫עמילואיד הינו חומר חלבוני‬ ‫אאוזינופילי אמורפי השוקע‬ ‫ברקמות שונות בגוף‪.‬‬ ‫עמילואיד שוקע מחוץ לתאים‪.‬‬ ‫העמילואיד השוקע גורם‬ ‫לאטרופיה של התאים‬ ‫בסביבתו‪.‬‬ ‫ממצאים קליניים שונים (תלוי‬ ‫ברקמה ובאיבר)‪.‬‬

‫עמילואיד‪-‬חלבון‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫בעל תכונות פיזיקליות מסוימות‪.‬‬ ‫מבנה מסוים במיקרוסקופ אלקטרוני‪.‬‬ ‫בצביעת ‪ -– Congo-red‬אדום‪-‬חום‪.‬‬ ‫שבירה כפולה בגוני ירוק‪-‬טורקיז במיקרוסקופ‬ ‫פולריזציה‪.‬‬

‫תכונות פיסיקליות של חלבון העמילואיד‪.‬‬ ‫מיקרוסקופ אלקטרוני‬ ‫• מבנה סיבי‬ ‫– בעל אורך בלתי מוגבל‪.‬‬ ‫– קוטר הסיבים ‪7.5-10‬‬ ‫‪.nm‬‬ ‫• ‪P-component‬‬ ‫– פנטגון‬ ‫– מורכב מ‪ 5-‬יחידות‬ ‫גלובולריות‬

‫אנליזה קריסטלוגרפית‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫מבנה גבישי‪:‬‬ ‫קפלים מסוג “‪”Cross-β‬‬ ‫‪.‬‬ ‫אחראי לתכונת השבירה‬ ‫הכפולה‬ ‫צביעת קונגו‪-‬אדומה‬ ‫– מולקולות הצבע נקשרות‬ ‫לסיבים במקביל ומגבירות‬ ‫את תכונת השבירה הכפולה‬

‫תכונות כימיות של חלבון העמילואיד‬ ‫ חלבון סיבי‬- 90% P-component - 10% α Serum glycoprotein C-reactive protein -‫זהה ל‬

‫‪ 3‬סוגי חלבון עמילואיד עיקריים‬ ‫(‪)major types‬‬ ‫•‬ ‫‪-‬‬

‫•‬ ‫‬‫‪-‬‬

‫‪Amyloid light chain = AL‬‬ ‫‪ K‬או ג שרשרות קלות של אימונוגלובולינים‪.‬‬ ‫הרוב ג ‪.VI‬‬‫מקורם מתאי ‪ B‬מונוקלונלים‪.‬‬‫‪Amyloid associated protein = AA‬‬ ‫מקורו מ‪SAA =Serum associated protein -‬‬ ‫מסונטז בכבד‪.‬‬

‫‪ Aβ‬עמילואיד‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫מצוי ברבדים במוח במחלת ‪.Alzheimer‬‬ ‫בכלי הדם במוח במחלת ‪.Alzheimer‬‬ ‫מקורו מ‪.Transmembrane glycoprotein -‬‬ ‫הקרוי ‪)Amyloid precursor protein )APP‬‬ ‫מהווה את הליבה של הרבדים באלצהיימר‬

‫‪Transthyretin‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫חלבון סרום הקושר תירוקסין ורטינול‬ ‫‪Trans – thy – retin‬‬ ‫באלקטרופורזיס של חלבונים‪Prealbumin :‬‬ ‫‪ Familial amyloid polyneuropathy‬שוקע‬ ‫מוטנט של טרנסטירטין‪.‬‬ ‫‪Aging amyloidosis‬‬ ‫שוקע טרנסטירטין בעל מבנה נורמלי‪.‬‬

‫סוגי עמילואיד נדירים יותר (‪minor‬‬ ‫‪)types‬‬ ‫‪microlobulinβ 2‬‬ ‫– חלבון סרום נורמלי‪.‬‬ ‫– מקורו במולקולות‬ ‫‪MHC) Major histocompetability( class I‬‬ ‫– שוקע בחולים של המודיאליזה‪.‬‬

‫עמילואיד שמקורו בהורמונים או‬ ‫פרוהורמונים‬ ‫ קרצינומה מדולרית של התירואיד‬- Calcitonin• ‫ בתירואיד‬C ‫תאי‬ ‫ של‬Islet cell tumor – Proinsulin• Diabetes mellitus type II -Islet amyloid polypeptide

‫‪Immunocyte dyscrasias with‬‬ ‫‪amyloidosis‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫•‬

‫עמילואידוזיס סיסטמית‪.‬‬ ‫‪AL type‬‬ ‫‪Multiple myeloma‬‬ ‫גידול ממאיר של תאי פלסמה‪.‬‬ ‫‪ M‬פרוטאין בסרום – אימונוגלובולין מונוקלונלי‪.‬‬ ‫‪:Bence Jones protein‬‬ ‫שרשרות קלות של האימונוגלובולינים ‪ K‬או ג או‬ ‫מרכיביהם בשתן או בסרום או בשניהם‪.‬‬ ‫‪ 5-15%‬מפתחים עמילואידוזיס‪.‬‬

‫מונוקלונליות‬gammopathies( ‫גמופתיות‬ :‫אחרות‬ Waldentröm’s macroglobulinemia • Solitary plasmacytoma • Follicular lymphoma •

‫• למרבית חולי ‪ AL‬עמילואידוזיס אין גידול של תאי‬ ‫‪.B‬‬ ‫ לכולם יש בסרום אימונוגלובולין מונוקלונלי ו‪/‬או‬‫בשתן או בסרום שרשרות קלות של‬ ‫האימונוגלובולינים‪.‬‬

‫• בעבר נקראו ‪Primary amyloidosis‬‬ ‫• הפרעה נסתרת (“‪ )”covert‬של תאי ‪ B‬ללא‬ ‫גידול‪.‬‬

‫‪Reactive systemic amyloidosis‬‬ ‫• עמילואידוזיס סיסטמי‬ ‫• ‪AA amyloid‬‬ ‫– בעבר נקרא משני (‪ )secondary‬לדלקת‪.‬‬ ‫– משני לדלקת כרונית‬ ‫– בעבר‪ :‬שחפת‪ ,‬אוסטאומיליטיס‪ ,‬ברונכיאקטזיס‪.‬‬

‫‪Reactive systemic amyloidosis‬‬ ‫(המשך)‬ ‫• היום‪.Rheumatoid arthritis :‬‬ ‫דלקות כרוניות במערכת העיכול‪:‬‬ ‫‪Crohn’s disease‬‬ ‫‪Ulcerative colitis‬‬ ‫זיהומים בעור‪.‬‬ ‫גידולים‪ ,Hodgkin’s :‬קרצינומה של הכליה‪.‬‬ ‫• המשותף לכולם‪ :‬הרס מתמשך של תאים‪.‬‬

Pathogenesis of Amyloidosis Stimulus

Soluble precursor

Insoluble fibrils

Pathogenesis of major Amyloidosis Chronic inflammation Macrophage activation

Unknown (Carcinogen?( Monoclonal B-Lymphocytes proliferation

Interleukin 1 & 6 Liver cells

Plasma cells

SAA Protein

Immunoglobulin Light chains

Limited proteolysis

AA Protein

Limited proteolysis

AL Protein

‫עמילואידוזיס סיסטמי‬ ‫בזקנים‬

‫• גיל ‪70-80‬‬

‫• שקיעת עמילואיד מסוג ‪ Transthyretin‬נורמלי‬ ‫ברקמות רבות‪.‬‬ ‫• בעבר נחשב כ‪.Cardiac amyloidosis -‬‬

‫עמילואידוזיס סיסטמי‬ ‫בזקנים‬ ‫עמילואידוזיס במוח בזקנים‬ ‫• עמילואיד – ‪β‬‬ ‫• שוקע ברבדים ובכלי הדם במוח‬ ‫• מחלת אלצהיימר‬

‫עמילואידוזיס הקשור‬ ‫להמודיאליזה‬ ‫• עמילואיד מסוג ‪ 2β‬מיקרוגלובולין‬ ‫• המודיאליזה ממושכת‬ ‫• שוקע בפרקים‪ :‬סינוביה‬ ‫מעטפות הגידים‬

‫עמילואידוזיס משפחתי‬ ‫‪F.M.F = Familial Mediterranean fever‬‬ ‫• עמילואיד ‪.AA‬‬ ‫• התקפי דלקת חוזרת של הפריטונאום‪ ,‬הפלוירה או‬ ‫הסינוביה‪.‬‬ ‫• כאבי בטן קשים‪.‬‬ ‫• אוטוזומלי רצסיבי‬ ‫• מוצא ספרדי‪ ,‬ים תיכוני – ערבים ויהודים‪.‬‬ ‫• מוטציה בגן המקודד לחלבון ‪ :Pyrin‬יתכן שאחראי לבקרת‬ ‫דלקת חריפה ע"י פעילות הנויטרופילים‪.‬‬

‫‪Familial amyloidotic‬‬ ‫‪polyneuropathy‬‬ ‫• אוטוזומלי דומיננטי‬ ‫• עמילואיד ‪ Transthyretin‬מוטנטי‪.‬‬ ‫• שקיעת עמילואיד בעצבים פריפריים ואוטונומים‪.‬‬ ‫• אזורים גיאוגרפים‪ :‬פורטוגל‪ ,‬יפן‪ ,‬טורקיה‪.U.S ,‬‬

‫‪LOCAL AMYLOIDOSIS‬‬ ‫ מוגבל לאיבר או לרקמה‬‫אחת‬ ‫א‪.‬צורה קשרית (נודולרית(‬ ‫ריאות‪ ,‬עור‪ ,‬קנה‪ ,‬לשון‪.‬‬ ‫ב‪ .‬מיקרוסקופי‪.‬‬

‫עמילואידוזיס ממוקמת‬ ‫גידולים המפרישים הורמונים‬ ‫‪Medullary carcinoma of thyroid‬‬ ‫‪Islet cell tumor of pancreas‬‬ ‫‪Pheochromocytoma‬‬

‫דיאבטס מליטוס‬ ‫באיי לנגרהנס בפנקראס‬

LOCAL AMYLOIDOSIS Cardiac amyloidosis • ‫ מהאוכלוסיה השחורה בארה"ב נושאים גן‬4% ‫קרדיומיופתיה‬ ‫מוטנטי לטרנסטירטין‬ Atrial amyloidosis • Atrial natriuretic factor

‫מורפולוגיה‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫עמילואיד שוקע מחוץ לתא‪.‬‬ ‫שוקע ליד הממברנה הבזלית של כלי הדם‬ ‫באיברים השונים‪.‬‬ ‫חומר אאוזינופילי‪ ,‬היאליני‪ ,‬אמורפי בין התאים‬ ‫ובכלי הדם – דופן מעובה‪ ,‬היאלינית‪.‬‬ ‫חיובי לצביעה ב‪Congo red -‬‬ ‫שבירה כפולה בצבע ירקרק במיקרוסקופ‬ ‫פולריזציה‪.‬‬

‫עמילואידוזיס סיסטמי‪-‬מורפולוגיה‬ ‫• עמילואידוזיס ראקטיבי‬ ‫כליות‪ ,‬כבד‪ ,‬טחול‪ ,‬קשרי לימפה‪ ,‬אדרנלים‪,‬‬ ‫תירואיד ועוד‪.‬‬ ‫• עמילואידוזיס קשור לאימונוגלובולינים (‪(AL‬‬ ‫לב‪ ,‬מערכת עיכול‪ ,‬עצבים פריפריים‪ ,‬עור‪ ,‬לשון‪,‬‬ ‫כליות‪ ,‬כבד‪ ,‬טחול‪.‬‬

‫כליות‬ ‫מאקרוסקופיה‬ ‫גדולות‬ ‫קשות‬ ‫מיקרוסקופיה‪:‬עמילואיד שוקע‬ ‫בגלומרולוס‪ -:‬במזנגיום‬ ‫של הקפילרות‪.‬‬

‫טחול‬ ‫‪Splenomegaly‬‬ ‫‪Perifollicular -”Sago“ spleen.1‬‬ ‫דמוי "עמילן"‬ ‫‪ - spleenLardaceous““.2‬בצורת מפה‪ -‬דמוי‬ ‫"שומן"‬ ‫שקיעת העמילואיד על דפנות הסינוסואידים‪.‬‬

‫כבד‬ ‫• מאקרוסקופיה‬ ‫‪Hepatomegaly‬‬ ‫• מיקרוסקופיה‬ ‫ שוקע תחילה ב‪Space of Disse -‬‬‫‪ -‬אטרופיה של הפטוציטים‬

‫לב‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫• מיקרוסקופיה‪Subendocardial nodules - :‬‬ ‫•‬ ‫ שקיעה בין סיבי השריר‬‫•‬ ‫ אטרופיה של סיבי המיוקרד‬‫•‬ ‫ סובאפיקרדיאלי‬‫מאקרוסקופיה‬ ‫מוגדל‬ ‫נוקשה‬ ‫קשריות אנדוקרדיאליות‬

‫מורפולוגיה‬ ‫‪: GIT‬‬ ‫לשון‪ - :‬מוגדלת (‪(macroglossia‬‬ ‫דמוי גידול‪.‬‬ ‫במעיים‪ :‬שוקע בסובמוקוזה‬

‫בלוטות אנדוקריניות – אטרופיה של הפרנכימה‬ ‫אדרנל‬ ‫תירואיד‬ ‫היפופיזה‬

‫קורלציה קלינית של עמילואידוזיס‬ ‫אסמפטומטי‬ ‫סמפטומים לא ספציפים‬ ‫חולשה‬‫איבוד משקל‬‫‪-‬עייפות‬

‫קורלציה קלינית של עמילואידוזיס‬ ‫מעורבות כליות‬ ‫חלבון בשתן = ‪Proteinuria‬‬‫סינדרום נפרוטי‬‫ היפואלבומינמיה‬‫אורמיה‬‫‪-‬אי ספיקת כליות‬

‫קורלציה קלינית של עמילואידוזיס‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫מעורבות לב‬ ‫אסימפטומטי‬ ‫התחלה איטית‬ ‫אי ספיקת לב עם גודש‬ ‫הפרעות קצב‬ ‫קרדיומיופתיה רסטריקטיבית‬

‫קורלציה קלינית של עמילואידוזיס‬ ‫מעורבות מערכת העיכול‪:‬‬ ‫• אסימפטומטי‬ ‫• חוסר ספיגה = ‪Malbsorption‬‬ ‫• שלשולים‬

‫קורלציה קלינית של עמילואידוזיס‬ ‫בלוטות הפרשת הורמונים (‪(Endocrine glands‬‬ ‫• הפותירואידיזם (תירואיד(‬ ‫• הפואדרנליזם (אדרנל(‬ ‫• ‪( Hypopituitarism‬הפופיזה(‬

‫עמילואידוזיס‬ ‫אבחנה‪:‬‬ ‫ביופסיה ‪.1‬רקטלית או חניכיים‬ ‫‪.3‬ביופסית מחט כליה או איבר אחר‬

‫עמילואידוזיס‬ ‫פרוגנוזה‪:‬‬ ‫תלויה במחלה היסודית‬ ‫פרוגנוזה גרועה בעמילואידוזיס סיסטמי‬

‫המחלה הראקטיבית הבסיסית‪.‬‬