Alergia Anestesia

12.libro anestesia

12/5/03

18:01

Página 19

II REACCIONES ALÉRGICAS EN ANESTESIA A. Criado*, A. Seiz*, JR. Ortiz** *Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital Universitario “La Paz”. Madrid. **Servicio de Anestesiología y Reanimación. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona.

INTRODUCCIÓN La anestesiología aporta unas características farmacológicas especiales en la práctica de la medicina. La mayoría de los fármacos empleados son, no-terapéuticos, potencialmente letales y poseen un margen o índice terapéutico/tóxico muy estrecho. Además, todos ellos tienen un riesgo potencial de provocar reacciones adversas. Muchos de los fármacos utilizados en anestesia, excepto los agentes inhalatorios, pueden inducir liberación de histamina y ser responsables de reacciones alérgicas. Estas respuestas pueden ser debidas a una reacción farmacológica adversa (reacción anafilactoide), o a un mecanismo inmunológico mediado por anticuerpos IgE, que precisan de una exposición previa a la molécula responsable de la sensibilización (reacción anafiláctica). Clínicamente el mediador más importante en las reacciones anafilactoides es la histamina, mientras que en las reacciones anafilácticas verdaderas, el contacto de la molécula sensibilizante (hapteno) con los anticuerpos IgE formados por contacto previo, es capaz de desencadenar una gran liberación de mediadores (leucotrienios, prostaglandinas, serotoninas, etc.). Las reacciones anafilácticas son habitualmente las más severas y graves(1). La incidencia de reacciones alérgicas graves en anestesia es del 1/3.500 anestesias con una mortalidad del 5-6%. En un 60% son de tipo anafiláctico. Su diagnóstico sólo puede realizarse por estudios inmunoalérgicos(2,3).

19

12.libro anestesia

12/5/03

18:01

Página 20

A. Criado, A. Seiz, JR. Ortiz

REACCIONES A FÁRMACOS Reacciones adversas El riesgo de una reacción adversa es una consecuencia inevitable de la propia administración del fármaco. Algunos estudios revelan que hasta un 30% de los pacientes médicos ingresados, desarrollan algún tipo de reacción adversa a medicamentos durante su período de hospitalización. Estas reacciones adversas en un 80% de los casos son predecibles, y se deben a la propia acción del fármaco. Suelen ser dosis-dependiente y se corresponden con los efectos secundarios descritos para cada fármaco. Reacciones alérgicas Corresponden el 20% restante de las reacciones a fármacos. Habitualmente no son predecibles, tampoco son dosis-dependiente, ni tienen relación con la acción farmacológica del medicamento. Suelen estar relacionadas con una respuesta inmunológica del individuo. Cuando la reacción alérgica está mediada por anticuerpos se denomina anafiláctica. Cuando los anticuerpos no son responsables de la reacción o no pueden ser demostrados se denominará anafilactoide. Clínicamente es imposible diferenciar ambas reacciones y el diagnóstico deberá realizarse por técnicas inmunoalérgicas. De acuerdo con estos criterios, las reacciones alérgicas se clasifican en: reacciones anafilácticas mediadas por anticuerpos IgE y reacciones anafilactoides no mediadas por IgE (activación leucocitaria, liberación de histamina). Reacción anafiláctica IgE Se precisa un contacto previo del antígeno con el organismo, que provoque la sensibilización con producción de anticuerpos IgE que se localizarán en los mastocitos y células basófilas. En un contacto posterior el complejo Ag-Ac provoca la activación leucocitaria con liberación de histamina y numerosos mediadores químicos (leucotrienios, prostaglandinas, quininas, etc.), desde los gránulos de los mastocitos y basófilos desarrollándose el cuadro anafiláctico. La severidad y el comienzo de los síntomas está en relación con la especificidad de los mediadores en los órganos diana (cardiovascular, pulmonar y cutáneo). Existen variaciones individuales en las manifestaciones clínicas y severidad de la anafilaxia. Reacciones alérgicas no mediadas por IgE Algunos mecanismos pueden desencadenar liberación de mediadores y provocar cuadros clínicos similares a los anafilácticos: *Activación leucocitaria de los neutrófilos Puede ocurrir a través de la activación del complemento por mecanismo inmunológico (IgM, IgG) o no inmunológico (endotoxinas, complejo heparina-protamina, etc.). Las fracciones C3 y C5 del complemento, también denominadas anafilatoxinas, son capaces al activarse, de provocar la liberación de histamina de los mastocitos y células basofilas que producen aumento de 20

12.libro anestesia

12/5/03

18:01

Página 21

Reacciones alérgicas en anestesia

la permeabilidad capilar y contracción del músculo liso. La fracción C5a provoca activación y agregación de leucocitos y plaquetas, cuyos agregados desencadenan liberación de diversos mediadores. Estos mecanismos se han atribuido a las reacciones provocadas por las transfusiones y por la protamina. * Liberación histamínica por vía no inmunológica Muchos fármacos administrados perioperatoriamente liberan histamina en relación a la dosis y sin que intervengan mecanismos inmunológicos. Se han implicado en su aparición la degranulación de los mastocitos sin activación de los basófilos, así como la participación de algunos receptores opiáceos. La administración de morfina, atracurio y vancomicina puede liberar histamina produciendo vasodilatación y urticaria a lo largo de la vena administrada.

INCIDENCIA En la consulta de anestesia hasta un 10% de los pacientes puede referir algún tipo de alergia a cualquier fármaco y son especialmente atribuidas a los antibióticos (40-50%) y analgésicos (15-25%). Tan sólo un 10% es referido a los anestésicos. Sin embargo, los estudios alergológicos realizados en estos pacientes, indican que la mayoría de los cuadros que describen se deben a reacciones adversas a medicamentos y que sólo un 3-10% son verdaderas reacciones alérgicas(4-12). Probablemente la incidencia de reacciones alérgicas en anestesia sea del 0,5-2% y la de cuadros anafilácticos graves entre 1/3.000 a 1/10.000 anestesias(1,12). Existen factores predisponentes que incrementan el riesgo de presentar reacciones de anafilaxia (Tabla I). Tabla I

Factores de riesgo alérgico Edad entre 30-50 años Sexo femenino: 4:1 Antecedente de atopias Estados de hiperansiedad Exposiciones repetidas a alergenos

1. Edad: son más frecuentes en personas jóvenes entre 30-50 años. En niños son menos frecuentes por la inmadurez del sistema inmune y por la menor probabilidad de exposiciones previas. 2. Sexo: son 4 veces más frecuentes en mujeres que en varones, quizás por una mayor exposición a agentes alergénicos (tintes, detergentes, guantes de goma, etc.). 3. Antecedentes de atopia (asma bronquial, fiebre del heno, alergia alimentaria, etc.). 4. Estados de ansiedad. 5. Exposición repetida a fármacos o sustancias alergénicas, especialmente con intervalos superiores a 2 semanas. 21

12.libro anestesia

12/5/03

18:01

Página 22

A. Criado, A. Seiz, JR. Ortiz

En cualquier caso, en estos grupos considerados de riesgo no existe indicación de realizar estudios alérgicos exhaustivos, test de provocación, ni siquiera profilaxis ante el riesgo de posibles reacciones no constatadas. Existen factores o situaciones que cuando se asocian a la reacción alérgica aumentan su severidad, como ocurre en pacientes tratados con ß-bloqueantes, reacciones en el transcurso de una anestesia epi o intradural por el bloqueo simpático añadido, y pacientes con asma bronquial en los que se incrementa exageradamente el grado de broncoespasmo. Prácticamente todos los fármacos utilizados en anestesia, tanto anestésicos, como otros de uso habitual (antibióticos, coloides, derivados sanguíneos, látex, etc.) han sido involucrados en reacciones alérgicas (Tablas II y III). De estas reacciones, un 30% son anafilácticas (mediadas por IgE específicas), un 45% es por histaminoliberación no específica y en el 25% no se identifica el mecanismo(11). Tabla II

Reacciones alérgicas en anestesia. Estudio epidemiológico en Francia (Laxenaire2)

Agente Relajante muscular Látex Hipnóticos Opioides Coloides Antibióticos Otros

Tabla III

1984-9

1990-1

1992-3

n=821

n=813

n=1.030

81% 0,5 11 3 0,5 2 2

70% 12,5 6 1,7 4,6 2,6 2,6

60% 19 8 3,5 5 3,1 1,4

Relajantes musculares y anafilaxia Suxametonio Atracurio Vecuronio Pancuronio Alcuronio

42% 23% 21% 8% 6%

La mayor incidencia de reacciones alérgicas por anestésicos se debe a los relajantes musculares (60%), especialmente al suxametonio, atracurio y vecuronio, aunque su distribución se debe a la frecuencia de uso de cada uno. Se ha encontrado sensibilidad cruzada entre los relajantes en el 60-80% de los pacientes, debido a su estructura química común del ion amonio. Muchos cosméticos, tintes y detergentes poseen amonios cuaternarios en su composición y pueden actuar como sensibilizantes, lo que explica las reacciones anafilácticas en la primera exposición a los relajantes musculares y su mayor incidencia en mujeres(6,12,15,16). Entre los barbitúricos se ha observado reactividad cruzada entre ellos, y las exposiciones previas son un factor predisponente. 22

12.libro anestesia

12/5/03

18:01

Página 23

Reacciones alérgicas en anestesia

La alergia a los anestésicos locales se ha descrito para el grupo éster (procaína), pero son excepcionales para el grupo amida (lidocaína, mepi y bupivacaína). Su incidencia es muy baja (0,5%) y en ocasiones las reacciones se han atribuido a los conservantes y aditivos (metilparabeno y metabisulfitos). No existe reactividad cruzada entre ambos grupos(10-17). La incidencia de alergia al látex se ha visto incrementada en los últimos años especialmente en personas con historia de contacto crónico con materiales que poseen látex, en pacientes con intervenciones múltiples (espina bífida y malformaciones genitourinarias), entre el personal sanitario de quirófanos y entre trabajadores del caucho(18-20). Deberá de sospecharse siempre en pacientes que refieran alergia a frutas (castaña, plátano, kiwi, aguacate), o dermatitis de contacto a productos de goma. Su incidencia real está subestimada, porque muchos de sus cuadros clínicos intraoperatorios pasan desapercibidos o no se diagnostican.

CLÍNICA La sintomatología clínica suele ser independiente del mecanismo de reacción, aunque las reacciones anafilácticas (mecanismo inmunológico por IgE) no dependen de la dosis administrada, y la reacción puede autoperpetuarse precisando mayor cantidad de adrenalina para bloquear el círculo de activación de mediadores. Las reacciones anafilactoides tienden a ser autolimitadas (al cesar la administración del antígeno), por la corta vida media de la histamina. Los síntomas suelen aparecer a los pocos minutos de la administración del fármaco. Cuando se producen de forma más tardía en la fase de mantenimiento anestésico, habrá que sospechar una reacción al látex. Algunas reacciones se han descrito al final de la cirugía ortopédica tras la liberación del torniquete y son debidas a los antibióticos utilizados para desinfectar la herida quirúrgica. Las primeras manifestaciones de la anafilaxia se producen en las zonas con concentraciones más altas de mastocitos, como ocurre en piel y mucosas, pulmón, sistema cardiovascular y tracto digestivo. Los signos muco-cutáneos aparecen en el 70% de las reacciones, la afectación circulatoria (hipotensión y taquicardia) en el 85% y el broncoespasmo en un 35%. En las formas menos graves predomina la taquicardia con hipotensión y los signos cutáneos preferentemente en tórax, aunque pueden generalizarse rápidamente. En las formas severas puede desencadenarse un cuadro de shock anafiláctico cuya mortalidad es del 5-6%(7,11,13,14). Generalmente, con la administración de adrenalina, la clínica revierte al cabo de 1 hora sin secuelas, pero en algunos casos el shock es refractario a la adrenalina, especialmente en pacientes tratados con ß-bloqueantes, necesitándose entonces infusión importante de líquidos y altas dosis de adrenalina. La evolución dependerá de la precocidad y eficacia del tratamiento instaurado. Los signos clínicos de hipotensión, taquicardia y laringoespasmo pueden persistir durante horas a pesar del tratamiento. El shock anafiláctico puede volver a reproducirse en las primeras 24 horas hasta en un 20% de los pacientes, por lo que deberán permanecer vigilados en una Unidad de Reanimación. 23

12.libro anestesia

12/5/03

18:01

Página 24

A. Criado, A. Seiz, JR. Ortiz

DIAGNÓSTICO (Tabla IV) Tabla IV

Pauta diagnóstica en la anafilaxia

Triptasa sérica Histamina plasmática Metilhistamlna urinaria Ac IgE específicos Tests cutáneos

INMEDIATA X X

1 HORA X X X X

6-8 SEMANAS

X X

El primer objetivo es demostrar el mecanismo responsable de la reacción, para confirmar el diagnóstico de la anafilaxia, mediante pruebas que confirmen la degranulación de los mastocitos. Básicamente deberemos medir: 1. Triptasa sérica. Es una proteasa presente en los mastocitos que se eleva tras la degranulación, alcanza el pico máximo a la hora, decrece a las 10 horas y retorna a las cifras basales (< 1 ng/ml) a las 24 horas de la reacción. Es también detectable postmortem. 2. Histamina plasmática. Se eleva a los 5 minutos de la reacción y desaparece rápidamente a los 15-20 minutos, excepto cuando el shock es severo, ya que su metabolización está enlentecida. Concentraciones superiores a 100 ng/ml, sugieren el diagnóstico de reacción alérgica. 3. Metilhistamina urinaria. Es el principal metabolito de la histamina. Se detecta en la primera micción y permanece elevado a las 24 h de la reacción. Es un buen indicador de la liberación de histamina en el plasma. En caso de no poder realizar estas determinaciones inmediatamente se deberán congelar las muestras de suero, plasma y orina a -20°C, para estudios posteriores. El segundo objetivo diagnóstico es identificar el agente responsable. Este estudio retardado se realiza a las 6-8 semanas mediante: 1. Titulación de IgE específica. Se realiza por radioinmunoensayo (RAST) incubando el suero del paciente con anticuerpos IgE sobre una fase sólida que lleva fijados los posibles antígenos causantes. Actualmente existen kit comercializados para relajantes musculares, látex, tiopental, propofol, morfina, petidina, protamina, gelatinas y antibióticos. Esta prueba tiene una sensibilidad y especificidad altas y correlaciona bien con los tests cutáneos. 2. Pruebas cutáneas. Se deben realizar sobre piel no pigmentada y junto a la sustancia a estudiar, se realiza un control positivo con histamina y el negativo con suero fisiológico. La lectura se realiza a los 15 minutos. Habitualmente se realizan 2 tipos de tests: a) Prick test. Consiste en inocular el fármaco sin diluir en el antebrazo. Se considera positivo cuando el edema cutáneo es > 2 mm o superior al 50% del testigo positivo. Al ser la punción epidérmica no pasa el alergeno al torrente circulatorio, no existiendo riesgo de anafilaxia ni sensibilización. b) Intradermorreacción. Se realiza habitualmente en la espalda, por inyección intradérmica de 0,05-1 ml, de distintas diluciones de la sustancia o fármaco. Se conside24

12.libro anestesia

12/5/03

18:01

Página 25

Reacciones alérgicas en anestesia

ra positivo un habón > 9 mm. Puede haber falsos positivos con fármacos liberadores de histamina. Las pruebas cutáneas permiten identificar el agente causal en el 75-90% de los casos. La sensibilidad para los relajantes musculares es hasta del 98%. Las pruebas de provocación están prácticamente desaconsejadas, excepto para los anestésicos locales(1,12,17). El diagnóstico en alergia siempre tiene un apoyo básico en la historia clínica, en la secuencia de los hechos y en su causalidad. Los tests in vivo o in vitro servirán para confirmar los diagnósticos clínicos. En todos los casos se deberá proporcionar a los pacientes un informe completo, de los agentes responsables, del tipo de reacción y de las alternativas o fármacos seguros.

TRATAMIENTO El tratamiento inicial debe orientarse a identificar al agente responsable (anestésico, coloides, sangre, látex, etc.), para suprimir su administración y estabilizar los síntomas cardiovasculares y respiratorios. (Tabla V). Tabla V

Tratamiento de la reaccion anafiláctica

INICIAL Identificar y suprimir la administración del antígeno Mantener la vía aérea, y O2 100% Expansión de volemia (2-4 L cristaloides si hipotensión) Adrenalina: 5-10 µg en bolo si hipotensión 0,1-0,5 mg i.v. si colapso cardiovascular Retirar los agentes anestésicos SECUNDARIO Corticoides:

0,25-1 g de hidrocortisona 1-2 g de metilprednisolona Bicarbonato (0,5-1 mEq/kg) si hipotensión y acidosis Adrenalina infusión: 0,1-1 µg/kg/min según efecto Broncodilatadores: aminofilina i.v. y/o salbutamol aerosol Antihistamínicos: 0,5-1 mg/kg difenidramina Evaluar vía aérea previa extubación

La reposición de la volemia debe ser rápida y enérgica (cristaloides y coloides), para compensar el descenso brusco de las resistencias vasculares periféricas. Colocar al paciente en posición de Trendelemburg puede favorecer el retorno venoso. La adrenalina es el fármaco de elección para el tratamiento de la hipotensión, broncoespasmo y el angioedema. En ocasiones cuando el shock es refractario se precisa asociar infusión de noradrenalina (0,1-1 µg/kg/min) para preservar el riesgo cerebral y coronario. Los pacientes con bloqueo simpático por anestesia epi o intradural, requieren, para su control, dosis muy altas de catecolaminas y reposición más agresiva de la volemia. 25

12.libro anestesia

12/5/03

18:01

Página 26

A. Criado, A. Seiz, JR. Ortiz

Las arritmias suelen ser secundarias a la hipoxemia, hipercapnia, al tratamiento catecolamínico o a la presencia de una cardiopatía de base. Su tratamiento será sintomático, intentando eliminar la causa desencadenante y con el antiarrítmico más indicado. Los antagonistas del calcio pueden estar indicados por su efecto antagónico de las arritmias provocadas por la histamina. El broncoespasmo puede ser una complicación difícil de tratar si no mejora con adrenalina. Se utilizará salbutamol y aminofilina, siendo los agentes anestésicos halogenados una buena alternativa terapéutica. Los corticoides, aunque quizás en la fase aguda no sean demasiado eficaces, tienen gran utilidad para inhibir los componentes tardíos de la reacción. En ocasiones algunos signos y síntomas, como hipotensión, disfunción ventricular derecha, hipertensión pulmonar, obstrucción de vía aérea y estridor laríngeo persisten durante 5 a 30 horas a pesar de mantener el tratamiento. También pueden aparecer recurrencias, por lo que es aconsejable mantener la vigilancia de estos pacientes al menos durante 24 horas en la Unidad de Reanimación(1,2l).

PROFILAXIS EN EL PACIENTE ALÉRGICO La única medida realmente eficaz para prevenir una reacción anafiláctica en pacientes alérgicos, es evitar el contacto con el agente desencadenante, de ahí la importancia que tiene una cuidadosa historia clínica para descartar reacciones previas, o investigar alergias cruzadas en pacientes con intolerancia a cosméticos, tintes, detergentes, y determinadas frutas. Es muy importante diferenciar las reacciones alérgicas previas de las intolerancias a determinados fármacos que son reflejo de su propio efecto farmacológico o de sus efectos secundarios. Las reacciones de hipersensibilidad graves ocurren con más frecuencia en pacientes con antecedentes de alergia, atopias o asma bronquial, sin embargo, se ha demostrado que la premedicación de estos pacientes con corticoides, no es eficaz para evitar la posible aparición de reacciones anafilácticas perioperatorias. La preparación con corticoides y antihistamínicos, se utiliza en pacientes con alergia a sustancias activadoras del complemento o histamino-liberadoras, como ocurre con los contrastes yodados. Igualmente se ha recomendado en pacientes con alergia al látex, por la dificultad de garantizar en quirófano un ambiente libre de este alergeno, a pesar de las precauciones que se suelen adoptar. Dado que la alergia a látex se ha incrementado en los últimos años, se recomienda tener siempre disponible un equipo especial en el área quirúrgica de material que incluya: circuitos del respirador, guantes, tubos traqueales, mascarillas, sistemas de sueros, jeringas, sondas nasogástricas y vesicales, fonendoscopios y manguitos de tensión que no contengan látex en su composición, así como evitar cualquier vial multidosis de medicación o sueros con tapón de goma que deban ser pinchados. La profilaxis medicamentosa (Tabla VI) puede dar una falsa sensación de seguridad, ya que no se ha demostrado que evite la aparición de anafilaxia intraoperatoria(22). En pacientes diabéticos que reciben insulina-protamina (NPH), tienen un riesgo de 10 a 30 26

12.libro anestesia

12/5/03

18:01

Página 27

Reacciones alérgicas en anestesia

Tabla VI

Profilaxis preoperatoria en pacientes con riesgo alérgico Prednisona Difenhidramina Ranitidina

1-2 mg/kg/24 h (en 3 dosis) 4 mg/kg/24 h (en 4 dosis) 3 mg/kg /24 h (en 3 dosis)

Iniciar profilaxis 24 horas antes Continuar profilaxis 24 horas postoperatoriamente

veces superior de reacción anafiláctica cuando se les administra protamina para revertir la heparina. Sin embargo, la incidencia de reacciones graves no alcanza el 2%(23). Los antihistamínicos son aconsejables para prevenir la liberación de histamina, pero no evitan las reacciones anafilácticas inmunológicas Ag-Ac. Actualmente no existen fármacos eficaces que eviten la síntesis de histamina, pero el cromoglicolato sódico (Intal®) inhibe la degranulación de los mastocitos. Los antihistamínicos más eficaces son los que bloquean los receptores H1 (Atarax®, Triludan® e Hismanal®). La utilización de los anti H2 (cimetidina, o ranitidina) está más controvertida por sus efectos bronquiales y por la inhibición del sistema enzimático microsomal hepático. En los estados de hiperansiedad, que favorecen la liberación de histamina, se recomienda una premedicación adecuada con benzodiazepinas. La profilaxis con corticoides está muy controvertida. Sólo suelen utilizarse en las alergias a contrastes yodados y ocasionalmente al látex. En los pacientes con riesgo de histaminoliberación deben preferirse los agentes inhalatorios y los anestésicos menos histaminérgicos (Tabla VII). Tabla VII Anestésicos poco histaminoliberadores Halogenados inhalatorios Hipnóticos: etomidato, propofol y benzodiazepinas Mórficos: fentanilo y alfentanilo Neurolépticos: droperidol Relajantes: vecuronio y pancuronio Anestésicos locales amidas: lidocaína y bupivacaina

Las técnicas anestésicas locorregionales son una buena alternativa en pacientes alérgicos o con factores predisponentes. La anestesia epidural se ha recomendado combinada con la general, en intervenciones que precisen relajación muscular, en pacientes con alergia a relajantes musculares.

BIBLIOGRAFÍA l.

Laxenaire MC, Moneret-Vautrin DA. Riesgo alérgico en anestesia y reanimación. Ed. Masson S.A. Barcelona 1993.

27

12.libro anestesia

12/5/03

18:01

Página 28

A. Criado, A. Seiz, JR. Ortiz

2. Laxenaire MC. Anaphylaxis: incidence, diagnosis and investigation. Abstracts 4th ESA Annual Congress. London, 1996. 3. Levi JH. Anaphylactic reactions in Anesthesia an Intensive Care. 2nd edit. Stoneham. Butterworth-Heinemann Publ. 1992. 4. Escolano F, Sierra P. Reacciones alérgicas durante la anestesia. Rev Esp Anest Rean 1996, 43, 17-26. 5. Currie M, Webb RK, Williamson JA, Russell WI, Mackay P. Clinical anaphylaxis: an analysis of 2000 incident reports. Anaesth Intens Care, 1993, 21, 621-625. 6. Fisher MM, Baldo BA. The incidence and clinical features of anaphylactic reactions during anaesthesia in Australia. Ann Fr Anesth Reanim, 1993, 12, 97-104. 7. Facon A, Grzybowski M, Divry M, Tsicopoulus A, Scherpereel Ph. L'allergie aux agents anesthesiques: Analyse de 96 observations recentes. Cah Anesthesiol 1988, 36, 97-100. 8. Hungs OR, Bands C, Laney G, Drover, Stevens S, Mac Sween M. Drug allergies in the surgical population. Can J Anaesth 1994, 41 , 1149-1155. 9. Laxenaire MC. Drug and other agent involved in anaphylactic shock occurring during anaesthesia. A French multicenter epidemilogical inquiry. Ann Fr Anesth Reanim 1993, 12, 91-96. 10. Anderson JA. Allergic reactions to drugs and biological agents. JAMA 1992, 268, 2845-2857. 11. Watkins J. Adverse reaction to neuromuscular bloquers: frecuency, investigation and epidemiology. Acta Anaesthesiol Scand 1994, 38 (supl 10), 6-10. 12. Fisher M, Baldo BA. Anaphylaxis during anaesthesia: current aspects of diagnosis and prevention. Eur J Anaesthesiol 1994, 11: 263-284. 13. Laxenaire MC, Charpentier C, Feldman L. Reactions anaphylactoides aux substituts colloidaux du plasma: incidence, facteurs de risque, mecanismes. Ann Fr Anesth Reanim 1994, 13, 301-310. 14. Watkins J, Wild G. Improved diagnosis of anaphylactoid reactions by measurement of serum tryptase and urinary methylhistamine. Ann Fr Anesth Reanim 1993, 12, 169-172. 15. Withngton DE. Allergy, anaphylaxis and anaesthesia. Can J Anaesth 1994, 41, 1133-1139. 16. Baldo BA, Fisher MM. Diagnosis of IgE - dependent anaphylaxis to neuromuscular blocking drugs, thiopentone and opioids. Ann Fr Anesth Reanim 1993, 12, 173-181. 17. Escolano F, Aliaga L, Álvarez J, Alcon A, Olive A. Reacciones alérgicas a los anestésicos locales. Rev Esp Anestesiol Reanim 1990, 37, 172-175. 18. Leynadier F, Pecquet C, Dry J. Anaphylaxis to latex during surgery. Anaesthesia 1989, 44, 547-550. 19. McKinstry LJ, Fenton WJ, Barrett P. Anaesthesia and the patient with latex allergy. Can J Anaesth 1992, 39, 587-589. 20. Ortiz JR, García J, Archilla J, Criado A. Alergia al látex en anestesiología. Rev Esp Anestesiol Reanim 1995, 42, 169-174. 21. Mc Kinnon RP, Wildsmith JA. Histaminoid reactions in anaesthesia. Br J Anaesth 1995, 74, 217-228. 22. Setlock MA, Cotter TP, Rosner D. Latex allergy: failure of prophylaxis to prevent severe reaction. Anesth Analg 1993, 76, 650-652. 23. Levy JH, Schwieger IM, Zaidan JR, Faraj BA, Weintraub WS. Evaluation of patients at risk for protamine reactions. J Thorac Cardiovasc Surg 1989, 98, 200-204.

28