Adrenocortical Insufficiency

内分泌与代谢病

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内分泌总论 郑州大学一附院王守俊

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内分泌系统： 固有的内分泌腺 内分泌组织和细胞

激素的分泌方式： 内分泌 旁分泌 自分泌 胞内分泌 3

内分泌发展的三大阶段 1. 腺体内分泌学研究： 腺体切除前后生理生化变化及 用腺体提取物回补后的恢复情 况，分析 腺体提取物的化学 结构，制备类同 物 (anologue) 和拮抗物 (antagonist) 2. 组织内分泌学研究 3. 分子内分泌学研究 4

一 . 激素的分类和作用机制 （一）分类

1. 肽类激素：甲状旁腺素、胰岛素、降钙素 2. 氨基酸类激素： T4 、 T3 3. 胺类激素：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺 5- 羟色胺

4. 类固醇激素：皮质醇、醛固酮、性激素 维生素 D3 （二）激素的降解与转换 5

( 三 ) 激素的作用机制 1. 作用于胞膜受体： 肽类激素，胺类激素，前列 腺素。多分子量较大，水溶 性，不能通过细胞膜的脂质 双分子层。 2. 作用于胞内受体： 类固醇， T3 ， Vit D ， 维甲酸， 分子量小，脂溶性，易于通过 胞膜的脂质双分子层作用于胞 浆或胞核受体。

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胰岛素样 生长因子

含内在激酶 把闸 的受体 子通道

生长激素 催乳素 细胞因子 与激酶连接

偶连 G 蛋白

的受体

酪氨酸激酶 丝氨酸激酶 苏氨酸激酶

氨类激素 神经递质 前列腺素

的受体

受体外 酷氨酸激酶 底物

神经递质 氨基酸

配基 离

腺苷酸环化酶 鸟苷酸环化酶 磷脂酶 C 第二信使 cAMP ，

Ca2+,Na+,K+,ClcGMP,Ca2+ ,IP3,DAG 蛋白磷酸化

蛋白磷酸化

蛋白磷酸化

磷酸化介导的生物作用

非磷酸

化介导的 生物作用 图 7-1-1

酶活性增强或抑制 DNA 和 RNA 膜受体激素的作用机制

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细胞质 结合

细胞核受体 活化的类固醇 受体复合体

类固醇

受体 结合和 转位

类固醇 反应元件 染色质 DNA

类固醇 复合体

mRNA 前体 mRNA mRNA 粗面内质网

核糖体 生物反应 白合成

图 7-1-2

蛋

类固醇激素的作用机制 8

二、内分泌系统的调节 （一）神经系统与内分泌系统的相互调节 神经内分泌细胞—— 一类特化了的神经细 胞，经树突接受神经递质的影响 （ NA ， Ach ， 5- HT. dopamine. tyrosine) ，发生 膜的去极化，经轴突释放神经内分泌激素，后者于 正中隆起处进入垂体—门脉系统，到达垂体前叶作 用于相应的靶细胞→产生效应。

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（二）内分泌系统的反馈调节 下丘脑、垂体、靶腺（甲状腺、肾上腺、性腺）之 间存在反馈调节，而反馈调节则使三者之间形成了一个类 似工程学上闭合的环路，指示器（下丘脑，垂体）发出指 令影响效应器（靶腺）的活动，使激素分泌增多，而效应 器通过返回信息，反作用于指示器，调整和校正指示器的 功能。 • 反馈： 指效应器对指示器的反作用。如这种反作用的结果 使指示器活动增强——正反馈 ; 如作用的结果使指示器的 活动减弱——负反馈

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• 例如 : 下丘脑 - 垂体 - 甲状腺轴 通过下丘脑神经内分泌细胞分泌 TRH ，经垂体— 门脉系统到达腺垂体 , 使 TSH 分泌细胞分泌促甲状腺素 （ TSH ） , 后者经血循环到达甲状腺，作用于腺泡细胞 膜上特异性受体，经过受体后一系列中介过程，增加了 TPO 活性，促进碘的氧化，酪氨酸的碘化和碘化酪氨酸 的缩合，使 T3 、 T4 合成分泌增多，血中游离 T3 增多，反 馈抑制下丘脑垂体，使 TRH 、 TSH 分泌↓进而 FT3 ， FT4 水平下降。正常情况下，在下丘脑、垂体的调 节和靶腺之间的反作用之下维持甲功在一个狭小的正常 范围内。 • 反馈关系也见于激素和代谢物质之间，如：胰岛 素和血糖； Ca2+ 和 PTH （甲状旁腺素） ； ADH （抗利 11 + 尿激素）和渗透压、 Na 和醛固酮 .

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( 三 ) 免疫系统和内分泌功能 (1) 内分泌对免疫的影响 : 糖皮质激素、性激素、前列腺素 E 抑制免疫应答 生长激素、甲状腺激素、胰岛素促进免疫应答 (2) 免疫对内分泌影响： I L1 使 CRH 合成增多 I L2 促使 PRL.TSH.ACTH.LH.FSH.GH 释放增多 . • 免疫相关性内分泌病： 桥本氏甲状腺炎、 Graves 、 type 1 DM 、 Addison. • 内分泌相关免疫病：自身免疫病多见于女性，提示 与性激素有关 ；用糖皮质激素治疗有效，也提示与 激素有关。 13

三 . 内分泌疾病的分类 1. 根据轴的概念分类 : Primary or Secondary.

eutopic ectopic 2. 根据病变的部位 : 垂体病、肾上腺病、性 腺疾病 3. 根据功能 : 机能亢进 机能正常 机能减退 14

四 . 诊断原则 完整的内分泌疾病的诊断应包括 : 功能诊断、病理诊断、病因诊断 1. 功能诊断 (1) 询问病史和查体常可能得到一明晰的初步诊断 (2) 实验室检查和资料分析 A. 代谢紊乱的证据 : 糖、蛋白、脂肪、 电解质、 酸碱度 15

B. 激素分泌情况 C. 动态功能测定 ① 兴奋试验 如 ACTH 、 HCG 、 TRH 、 GnRH 适于低减的情 况，查贮备； ② 抑制试验 适于功能亢进时，查反馈关系、分泌有无自主性 ，是否有功能性肿瘤存在，如地塞米松抑制试验。

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2. 病理诊断 (1) 影像学检查 : X 线、 CT 、 MRI (2) 放射性核素检查 : 甲状腺 125 I 扫描，亲肿瘤核素扫 描 (3) 超声 (4) 细胞学检查 : 细针活检、免疫化学检查 (5) 静脉分段取血测激素 3. 病因诊断 17

五、治疗： ( 一 ) 对功能亢进者 (1) 手术切除导致功能亢进的肿瘤或增生组织 (2) 放射治疗毁坏功能亢进的肿瘤或增生组织 (3) 药物治疗 A. 抑制激素的合成，如 PTU B. 抑制激素的释放，如复方碘， SS ( 抑制 GH 、 PRL 、 Ins 释放 ) C. 阻断激素的受体，如 Regitin 、 antisteron D. 拮抗激素的作用，如胰高血糖素治疗低血糖症 E. 破坏分泌激素的细胞，如米托坦治疗肾上腺瘤 18

( 二）对功能低下者 (1) 替代治疗 (2) 内分泌腺或细胞移植

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腺垂体功能减退症 • 定义：指腺垂体激素分泌减少，可以是单 个激素缺乏或多种激素同时缺乏。

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病因和发病机制 • 垂体瘤 • 下丘脑病变 • 垂体缺血性坏死：腺垂体组织毁坏达 75% 以上时，临 床方有明显症状。称为 Sheehan 综合症。 • 蝶鞍区手术、放疗、创伤 • 感染和炎症 • 糖皮质激素长期治疗 • 垂体卒中 • 其他 21

临床表现 • 腺垂体组织毁坏 50% 以上时才出现症状 — — 75% 以上时有明显症状 —— 95% 时有严 重症状。 • 最早表现：促性腺激素、生长激素、催乳 素缺乏 • 次之：促甲状腺激素缺乏 • 然后： ACTH 缺乏 • 垂体及鞍区占位性病变的症状体症：视野 缺损、视力减退、头痛等 22

各靶腺功能减退的临床表现 • 性腺功能减退：产后大出血病史，产后无乳、闭 经、毛发脱落，外阴、子宫和阴道萎缩。男性阳 痿、性功能减退、毛发脱落等 • 甲状腺功能减退：怕冷、思睡、精神淡漠、便秘 、心率减慢等 • 肾上腺功能减退：疲乏无力、食欲不振、恶心、 呕吐、血压偏低。皮肤色素减退，面色苍白等

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垂体危象 • 诱因：各种应激，麻醉、镇静和 催眠药，降血糖药等。 • 临床表现：高热、休克、恶心、 呕吐、神志不清、谵妄、昏迷等

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实验室检查 • • • •

性腺功能 甲状腺功能 肾上腺皮质功能测定 腺垂体分泌激素测定

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诊断与鉴别诊断 • 诊断：病史、临床表现、垂体促激素和靶 腺激素水平、影象结果。 • 鉴别诊断：多发性内分泌腺功能减退症、 神经性厌食、失母爱综合征

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治疗 • 针对病因治疗 • 靶腺激素替代治疗：长期、终生维持治疗。 应激情况下需适当增加糖皮质激素剂量。

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靶腺激素替代治疗 • 糖皮质激素：先补糖皮质激素，然后再补

甲状腺激素。氢化可的松 20-30mg/ 天 ；强的松 5-7.5 mg/ 天； • 甲状腺激素：左旋甲状腺素 50-150ug/ 天；甲状腺片 40-120 mg/ 天； • 性腺激素：生育年龄女性可做人工周期。

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Addision s Disease ,

The first hospital of ZZU

wangshoujun 29

肾上腺解剖

A normal right adrenal gland is shown here positioned between the liver and the kidney in the retroperitoneum. Note the amount of adipose tissue, some of which has been reflected to reveal the upper 30 pole of the kidney and the adrenal.

HE 10× 4 （ 1 ） 球状带 （ 2 ）束状带（ 3 ）网 状带 ↓ 表面结缔组织被膜 门部

▲ 中央静脉 ※ 肾上腺 31

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Adrenocortical insufficiency  Primary

 secondary

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The pair of adrenals in the center are normal. Those at the top come from a patient with adrenal atrophy (with either Addison's disease or long-term corticosteroid therapy). The adrenals at the bottom represent

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Adrenocortical insufficiency

Aetiology 

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Causes of prinmary adrenocortical insufficiency

autoimmune （ idiopathi developed 80% ， c） undeveloped 20%

Tuberculosis others

undeveloped 80% ， developed 20% 约 1% 36

Effects of glucocorticoid • Effects on metabolism • Effects on immunologic function and inflammatory • Effects on musculoskeletal and connective tissues • Effects on fluid and electrolyte homeostasis • Neuropsychiatric and behavioral effects • Gastrointestinal effects • Developmental effects 37

Causes of prinmary adrenocortical insufficiency (Not often) • • • • • • • •

Fungal infection AIDS metastatic tumor （ commonly lung ） drug inhibiting cortisol synthesis drug increasing cortisol clearance adrenal haemorrhage 、 necrosis adrenal amyloidosis bilateral adrenalectomy 38

Causes of secondary adrenocortical insufficiency • Long cortisol therapy • saddle area tumor • auimmune hypophysitis • saddle area metastatic carcinoma • Pituitary radiotherapy • Pituitary operation

• Pituitary injury • pituitary tumor apoplexy • Sheehan disease • sarcoidosis • histocytosis

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Manifestations of primary adrenocortical insufficiency manifestation

frequency （ % ）

lassitude anorexia vomiting constipation weight loss hyperpigmentation;

100 100 92 86 100 94 88-94 88 64 6 40 17

hypotension （ hyponatremia hyperkalemia hypercalcium anaemia; acidocytosis

sp<110mmHg)

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Manifestations of secondary adrenocortical insufficiency • Skin pale ， no skin hyperpigmentation 。 • With anterpituitary gland hypofunction • hypothalamus-pituitary tumor has vision defect 、 sight loss 、 headache 、 diabetes insipidus 。

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Biochemical features • Urea and electrolytes: with aldosterone deficiency leads to high potassium and hyponatremia , water retention\ hypercalcaemia • hypoglycemia • normocytic,normochromic anemia • thyroid function tests: normal TSH, low T3 and low T4. 42

Diagnosis of adrenocortical insufficiency • Emergency diagnosis:

•

plasma cortisol<200 nmol/l with ACTH>80 ng/l is diagnositicof primary adrenal failture. • plasma cortisol > 550 nmol/l can exclude the diagnosis. • Usually ACTH is > 200 ng/l. 43

Diagnosis of adrenocortical insufficiency • Elective diagnosis: 3 steps

•

confirm hypoadrenalism

•

differentiation between pituitary and adrenal aetiology. • Establishiing the underlying pathology .

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Diagnosis of adrenocortical insufficiency •

ACTH testing

•

primary adrenal failture:

• • • •

cortisol is low but ACTH is high. Secondary adrenal failture : Usually ACTH is low and cortisois low(< 100 nmol/l) too 45

Diagnosis of adrenocortical insufficiency •

• •

•

Investigation of the aetiology of hypoadrenalism

primary hypoadrenalism:

autoantibodys(80%)

SCT and MRI for tuberculosis and fungal infection.

secondary hypoadrenalism: pituitary and

hypothalamic imaging by either SCT or MRI. • Structure and function of ACTH and cortisol. 46

Manifestations of secondary adrenocortical insufficiency • Skin pale ， no skin hyperpigmentation 。 • With anterpituitary gland hypofunction • hypothalamus-pituitary tumor has vision defect 、 sight loss 、 headache 、 diabetes insipidus 。

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肾上腺皮质危象 • • • • •

恶心、呕吐、腹痛、腹泻 高热 脱水、低血 Na 、严重低血压，直至休克 低血糖 神志萎靡淡漠、嗜睡或烦躁不安，谵妄 惊厥，甚至昏迷。 原发性 ~ 出现危象的机会比继发性 ~ 高。 48

肾上腺皮质功能低减症的实验诊断 （1） • 血 F （ 8Am ） <3μg/dl （基础值） <3μg/dl （应激状态） • 24 小时尿 UFC 17-OHCS • ACTH 原发性：明显高于正常 继发性：正常低限或低于正常 • RRA 系统：原发性： Ald 低于正常 49

肾上腺皮质功能低减症的实验诊断 （2） • ACTH 兴奋试验 -ACTH1-24 250μg IV O, 30/60 分钟取血测 F 正常反应：基础或兴奋后血 F≥20 μg/dl （ 550mmol/l ） 原发性：基础值低；兴奋后无明显上升 继发性：迟发反应 -ACTH1-24 1μg 或 0.5μg/m2 体表面积， IV ， 0 ， 20/60 分钟取血测 F 正常反应：基础或兴奋后血 F≥18 μg/dl 继发性：血 F 不上升 -ACTH1-39 25IU+5%Glucose 500ml IV gtt ， 8h X3-5 天 测 24 小时 UFC 或 17-OHCS 刺激 3-5 天后UFC<200 μg/24h 原发性 17-OHCS<10mg/24h 50

肾上腺皮质功能低减症的实验诊断 （3） • 胰岛素低血糖兴奋试验 (ITT) • 简化甲吡酮试验 • CRH 兴奋试验 这三项试验很少用，国外有报告，主要 用于继发性肾上腺皮质功能低下症的诊 断。 ITT 有一定风险。

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原发性肾上腺皮质功能低减症 的病因鉴别 • 肾上腺自身抗体测定 • 肾上腺 CT/MRI • 肾上腺在 CT/B 超引导下的细针活检

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自身免疫性肾上腺皮质功能低 减症患者的自身抗体阳性率 组织

抗体阳性率（ % ）

肾上腺 甲状腺微粒体 甲状旁腺 胰岛 卵巢 睾丸 胃壁细胞

60-70 50 26 8 22 5 9 53

肾上腺皮质功能低减症的治疗 • • • • •

激素替代治疗 应激状态下激素剂量调整 某些合并症时激素用法 肾上腺危象的治疗 病因治疗

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激素替代治疗 • 原发性肾上腺皮质功能低减症 - 首选氢化可的松，早上 20mg ，下午 5-6 点 10mg - 肝功能佳者也可用可的松，早上 25mg ，下 午 56 点 12.5mg - 明显低血压者最好加用盐皮质激素 9α- 氟氢 可的 松 0.05-0.2mg/ 日，适当增加 NaCl 的摄 入（ 10gm ） • 继发性肾上腺皮质功能低减症 强的松 早上 5mg 5-6pm 2.5mg 注意 : 剂量个别化

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Treatment of adrenocortical insufficiency •

•

Emergency treatment of hypoadrenalism blood samples obtained for plasma ACTH and cortisol . And give hydrocortisone 100mg every 6 hours .

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Treatment of adrenocortical insufficiency •

• • •

long-term treatment of hypoadrenalism

cortisol ( as hydrocortisone ):

10----30 mg /d.

2/3 dosage at morning ,1/3 at afternoon. If the blood pressure is low still after treatment or hyponatremia can give raldosterone.

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肾上腺危象的治疗 • 判断正确，及时治疗 • 大剂量糖皮质激素： – 静脉注射磷酸氢可或琥珀酸氢可 100mg, 静点 50100mg ， g6h ，头 24h 总量 200-400mg 。 – 病情多半在 24 小时内获得控制，次日剂量即可减 半，至第 4-5 日减至维持量

• 纠正低血容量和电解质紊乱 • 针对诱因的特殊治疗，如抗感染、外伤、出血 的急诊处理等 58

应激状态下的激素剂量调整 • 一般应激，如发热、体温 38℃ 左右，小手术 ，小外伤。 激素剂量增加一倍左右 • 中等程度应激，如发热 39℃ ，中等手术，中 等外伤。 氢化可的松 50-100mg/d • 严重应激状态。如高热 40 ℃ 左右，大手术， 严重外伤。 氢化可的松 100-200mg/d 59

伴有合并症时的激素替代 • 合并有甲状腺功能低减症 先补充糖皮质激素， 2 周后再开始甲状 腺激素。 • 用利福平类抗痨药时， 糖皮质激素剂量适当加大。 • 合并糖尿病 糖皮质激素替代不充分时，易出现低血 糖。 60

肾上腺结核的抗痨治疗 • 无结核活动证据时，给予半年左右常规 抗痨治疗。 • 有结核活动时给予正规的抗痨治疗。

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