Adn Mitocondrial Diapos

ADN MITOCONDRIAL Implicaciones en: cáncer, envejecimiento y enfermedades. Ana Isabel Vicente Martín Beatriz Vargas Casado

INTRODUCCIÓN

MITOCONDRIA ESTRUCTURA: ™ Membrana externa ™ Espacio intermembrana ™ Membrana interna ™ Matriz

FUNCIONES: ™ Generación de energía

ADN mitocondrial GENÉTICA MITOCONDRIAL:

™ ADN circular de doble cadena ™ 16,5 kb (16569 pb en humanos) ™ 13 proteinas codificadas ™ 24 componentes RNA - 22 tRNA - 2 rRNA

™ Cada célula contiene de 100-10000 copias de mtDNA. Cada mitocondria puede contener 2-10 moléculas. ™ En una mitocondria hay 1500 proteínas distintas y la mayoría están codificadas por el ADN nuclear.

GENOMA MITOCONDRIAL

ADN mitocondrial CARACTERISTICAS:

™ HERENCIA MATERNA ™ POLIPLOIDÍA ™ SEGREGACIÓN MITÓTICA AL AZAR ™ ALTA TASA DE MUTACIÓN ™ CÓDIGO GENÉTICO VARIABLE

¿CÓMO SE ACUMULAN LAS MUTACIONES? Nacimiento ENVEJECIMIENTO

TUMOR

ENFERMEDAD

HOMOPLASMIA Y HETEROPLASMIA n n n

R!

n

n 2n

n

n n

n

n zigoto

n

n

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

DEFINICIÓN: “Grupo de trastornos cuya característica común es un defecto en la producción de ATP” Tejidos afectados: CARACTERÍSTICAS: Fibras cardiacas ™Antecedentes familiares ™Afectación de 3 órganos o más ™Misma anomalía Æ distinto fenotipo clínico ™Mismo fenotipo Ædistintas anomalías Fibras ™Mitocondrias sanas/mitocondrias dañadas esqueléticas

DAÑO EN SISTEMA OXPHOS producida por: Mutaciones mtDNA Herencia materna

Aparición espontánea

MUTACIONES DELECIONES Y PUNTUALES DUPLICACIONES

Genes codificantes de proteinas y tRNAs

Genes codificantes de proteinas y tRNAs

Defectos interacción mtDNA y nDNA Herencia mendeliana DEPLECIONES O DELECIONES MÚLTIPLES Genes codificantes de proteinas y tRNAs

Mutaciones en el nDNA Herencia mendeliana SIN DEFECTOS EN EL mtDNA

M U T A C I O N E S

I M P L I C A D A S

DAÑO EN SISTEMA OXPHOS producida por: Mutaciones mtDNA

Herencia materna

Defectos interacción mtDNA y nDNA

Aparición espontánea

MUTACIONES DELECIONES Y PUNTUALES DUPLICACIONES

Genes codificantes de proteinas y tRNAs

Genes codificantes de proteinas y tRNAs

Herencia mendeliana DEPLECIONES O DELECIONES MÚLTIPLES Genes codificantes de proteinas y tRNAs

Mutaciones en el nDNA Herencia mendeliana SIN DEFECTOS EN EL mtDNA

LHON:

(NEUROPATÍA ÓPTICA DE LEBER) Pérdida de la visión central debido a la degeneración del nérvio óptico

MUTACIONES CAUSANTES DE ESTA ENFERMEDAD:

• MUTACIONES PUNTUALES • TANTO EN HOMOPLASMIA COMO EN HETEROPLASMIA

MELAS

MIOPATÍA MITOCONDRIAL CON ENCEFALOPATÍA, ACIDOSIS LÁCTICA Y EPISODIOS PARECIDOS A ACCIDENTES CEREBROVASCULARES

™ Mutación A3243G en el tRNA de transferencia a Leucina Otras: C3256T, T3271C, T3291C Æ tRNA Leu T9957C Æ CO III

DAÑO EN SISTEMA OXPHOS producida por: Mutaciones mtDNA Herencia materna

Defectos interacción mtDNA y nDNA

Aparición espontánea

MUTACIONES DELECIONES Y DUPLICACIONES PUNTUALES

Genes codificantes de proteinas y tRNAs

Genes codificantes de proteinas y tRNAs

Herencia mendeliana DEPLECIONES O DELECIONES MÚLTIPLES Genes codificantes de proteinas y tRNAs

Mutaciones en el nDNA Herencia mendeliana SIN DEFECTOS EN EL mtDNA

SÍNDROME DE KEARNS-SAYRE SÍNTOMAS:

™ Oftalmoplejia progresiva crónica ™ Retinitis pigmentaria ™ Cardiomiopatía ™ Alta concentración de proteínas en LCR ™ Debilidad muscular

SÍNDROME DE PEARSON CARACTERÍSTICAS

™ Aparición muy temprana. ™ Fallos en la hematopoyesis y la función pancreática.

Anemia sideroblástica

Acúmulo de hierro

CÁNCER

DEFINICIÓN CARACTERÍSTICAS:

™ Tumor maligno ™ Alteración de mecanismos reguladores ™ Principal alteración Æ proliferación continua e incontrolada TIPOS:

™ Tumor benigno Carcinomas ™ Tumor maligno Sarcomas Leucemias o linfomas

MUTACIONES EN EL mtADN: Mutaciones puntuales o deleciones

Cáncer de páncreas

Cáncer de mama

Cáncer colorrectal

Cáncer de ovario

Cáncer gástrico

Cáncer de esófago

™ También están asociados otros cánceres, y se está investigando su relación con el cáncer de próstata.

CÁNCER COLORRECTAL DEFINICIÓN: carcinoma del recto y del colón Existe una reducción selectiva de la expresión de la subunidad catalítica β-F1-ATPasa y un aumento de la enzima G3PDH

ESTRUCTURA DE LA SDH CARACTERÍSTICAS: ™ Cuatro polipéptidos ™ Se divide en dos fracciones: - soluble - insoluble

SDHA SDHB SDHC SDHB

FUNCIÓN: ™ Componente del Ciclo de Kresbs ™ Participa en la Cadena Tansportadora de Electrones

¿CÓMO SE PRODUCE EL CÁNCER? Gen SDH dañado Succinato Deshidrogenasa (SDH) ácido succinico HIF-1 Crecimiento de vasos sanguíneos TUMOR

ENVEJECIMIENTO CELULAR

ENVEJECIMIENTO CARACTERÍSTICAS: ™ Típico de individuos con reproducción sexual. ™ No sucede a nivel de la línea germinal. ™ Numerosas hipótesis para explicar los procesos de envejecimiento:

-Acortamiento telomérico

-Radicales libres

Tª RADICALES LIBRES RADICAL LIBRE: Molécula inestable con uno o más electrones desapareados -Subproductos del metabolismo celular normal -90% son producidas en la cadena transportadora de electrones Responsables del ESTRÉS OXIDATIVO: -Inactivación enzimática -Dañan azúcares -Reacciones destructivas en cadena -Daño en el ADN nuclear y mitocondrial

™ El mtDNA es la diana más probable de los radicales libres ™ Aparecen grandes delecciones (4977pb)

ENVEJECIMIENTO Mutaciones en el mtDNA

Daño en el mtDNA

Deterioro funcional de las subunidades de la cadena respiratoria

Incremento en la producción de radicales libres Respiración defectuosa

- Ana Isabel Vicente Martín - Beatriz Vargas Casado