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Endocrinologie - Métabolisme - Nutrition

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Cancers de la thyroïde Anatomie pathologique, diagnostic Dr Jean-Michel ANDRIEU, Dr Line BALDET, Pr Claude JAFFIOL Service d’endocrinologie, CHU, hôpital Lapeyronie, 371, av. du doyen G.-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5

Points Forts à comprendre • Le diagnostic de cancer thyroïdien est évoqué devant tout nodule thyroïdien. • Le développement des techniques échographiques fait que l’incidence de ces nodules est de plus en plus importante or le pourcentage de cancer est faible. • Aucun examen ne permettant de déterminer avec une certitude absolue la malignité ou la bénignité d’un nodule, lorsqu’existe une suspicion clinique, seule l’intervention chirurgicale assurera le diagnostic.

Le cancer thyroïdien représente une pathologie tumorale assez rare, de pronostic favorable dans les formes différenciées lorsqu’elles sont précocement prises en charge. D’où l’intérêt d’un diagnostic précoce et d’une confirmation anatomo-pathologique précise pour engager rapidement la thérapeutique adéquate.

Anatomie pathologique La classification utilisée est celle préconisée par l’Organisation mondiale de la santé ; elle repose essentiellement sur des données morphologiques (tableau I).

Cancers différenciés d’origine vésiculaire Deux formes histologiques de cancers différenciés sont individualisées : les cancers papillaires et les cancers vésiculaires. 1. Cancer papillaire de la thyroïde • Forme histologique habituelle : ce sont des tumeurs malignes épithéliales, de souche vésiculaire, typiquement constituées de formations papillaires et (ou) vésiculaires et comportant des modifications nucléaires caractéristiques. Macroscopiquement, ces cancers se présentent comme des tumeurs dures, blanchâtres et invasives. Parfois kystiques (10 %), ils sont souvent multifocaux et bilatéraux avec une fréquence qui varie selon les séries. Microscopiquement, on observe des papilles et des vésicules. Chaque papille est formée par un axe conjonctivovasculaire bordé de cellules dont les noyaux apparaissent chevauchant, fissurés, clairs au centre, dits en verre dépoli.

Dans 80 % des cas, il existe une inclusion correspondant à une invagination du cytoplasme. On observe souvent des concrétions calcaires appelées psammomes. L’envahissement ganglionnaire est fréquent et précoce. Les adénopathies récurrentielles sont les plus fréquentes. Les métastases ganglionnaires sont présentes chez 25 à 30 % des patients au moment du diagnostic. L’invasion vasculaire est plus rare, les métastases viscérales s’observent chez 5 à 17 % des malades, principalement dans les poumons et le squelette. • Formes histologiques variantes : 15 à 20 % des cancers papillaires ont des caractéristiques histologiques moins typiques mais sont classés comme cancers papillaires en raison de leurs caractéristiques nucléaires. On distingue ainsi : – le cancer papillaire sclérosant diffus : rare, observé préférentiellement chez le sujet jeune, il s’étend à tout un lobe voire à l’ensemble de la thyroïde. L’aspect peut évoquer une thyroïdite. On observe une infiltration tumorale dont le caractère papillaire peut être difficile à affirmer en raison d’une métaplasie malpighienne ; – le carcinome papillaire de forme vésiculaire : on décrit deux sous-types : la forme macrovésiculaire encapsulée, faite d’un mélange de grandes vésicules d’allure normale et de petites vésicules d’allure tumorale, de bon pronostic et la forme folliculaire diffuse atteignant toute la thyroïde et s’accompagnant d’un taux élevé de métastases viscérales ; – le carcinome papillaire à cellules hautes : les cellules sont deux fois plus hautes que larges, le cytoplasme est granuleux, éosinophile, abondant. Observé surtout chez le sujet âgé, il représente 5 à 10 % des cancers papillaires. Le pronostic serait péjoratif ; – le carcinome à cellules oncocytaires : il représente 3 % des carcinomes thyroïdiens. L’architecture est papillaire le plus fréquemment. Les noyaux sont sombres, nucléolés, irréguliers, les facteurs pronostiques sont identiques à ceux des papillaires courants. Il survient à un âge plus avancé ; – le carcinome à cellules cylindriques : exceptionnel et de pronostic sombre ; – le microcarcinome papillaire : tumeur de moins de 1 cm, soit symptomatique découvert lors de l’exploration d’un nodule, soit occulte de découverte fortuite. Histologiquement d’architecture vésiculaire ou papillaire, plusieurs sous-types sont définis en fonction du mode d’encapsulation et de croissance. Très souvent métastasé au moment du diagnostic, l’atteinte ganglionnaire dépend de l’invasivité, de la multifocalité et de la taille de la tumeur. LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48

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2. Carcinomes vésiculaires Tumeurs malignes épithéliales, de souche vésiculaire qui ne présentent pas les caractéristiques cytologiques des cancers papillaires. • Forme histologique habituelle : macroscopiquement, les carcinomes vésiculaires se présentent sous la forme d’un nodule isolé, unique dans 90 % des cas, ferme et de coloration beige. Ils peuvent être kystiques, multifocaux. Microscopiquement, du fait d’un important degré de ressemblance avec la thyroïde normale, le diagnostic anatomopathologique est difficile, il n’existe en effet aucun critère cellulaire formel permettant d’affirmer la malignité. On distingue : – le carcinome vésiculaire à invasion minime : il représente plus de 50 % des cancers vésiculaires. Histologiquement, il s’agit d’un nodule hypercellulaire, trabéculaire ou microvésiculaire. Le diagnostic de malignité repose sur la découverte de signes d’invasion des vaisseaux et (ou) d’infiltration de la capsule ; – le carcinome vésiculaire largement invasif : le diagnostic de malignité est plus facile en raison de l’important envahissement vasculaire, thyroïdien ou extrathyroïdien. Parfois bien différenciées, les cellules sont le plus souvent atypiques avec une anusocaryose et une activité mitotique élevée. Le cancer vésiculaire se dissémine par voie hématogène, plus rarement lymphatique. Les sites métastatiques préférentiels sont le poumon, l’os et plus rarement le cerveau. • Variantes du cancer vésiculaires – Cancer vésiculaire à cellules oxyphiles (cellules de Hurthle) : les cellules oxyphiles sont de grandes cellules polyédriques à cytoplasme abondant très riche en mitochondries, éosinophile et granuleux. Les noyaux sont atypiques ; – Les carcinomes peu différenciés et carcinomes insulaires : leurs caractères morphologiques et évolutifs sont intermédiaires entre ceux des carcinomes différenciés et anaplasiques. Très invasifs, la différence avec les tumeurs anaplasiques est liée à la présence d’images tantôt vésiculaires tantôt papillaires.

Cancer anaplasique Très agressif, il correspond au stade terminal de la dédifférenciation d’une tumeur vésiculaire. Il représente de 5 à 15 % des cancers de la thyroïde, il est plus fréquent dans les régions où domine la carence iodée. La tumeur est volumineuse, hémorragique, infiltrant thyroïde et tissus adjacents. Les cellules sont fusiformes, polygonales, géantes. L’immunohistochimie permet d’éliminer un lymphome, un cancer médullaire ou un cancer vésiculaire indifférencié. L’extension est locale, avec envahissement des structures du cou. Les métastases pulmonaires sont les plus fréquentes.

Cancer médullaire de la thyroïde Il se développe à partir des cellules C parafolliculaires et représente 5 à 8 % des cancers de la thyroïde. On décrit la forme sporadique survenant à tout âge et la forme familiale qui représente 20 à 30 % des cancers médullaires de la thyroïde. 876

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Macroscopiquement il se présente comme une tumeur de taille variable, souvent localisée à la jonction des tiers supérieur et moyen des lobes thyroïdiens. Bien limitée, elle peut parfois présenter un aspect infiltrant et envahir les tissus adjacents. Microscopiquement la forme typique représente 80 % des lésions. Les cellules sont rondes ou polyédriques. Les mitoses sont rares. Certains noyaux présentent une inclusion cytoplasmique intranucléaire. Les granules neurosécrétoires sont mis en évidence en microscopie optique ou par l’existence d’un immunomarquage positif pour la chrommogranine. Le stroma tumoral, parfois émaillé de calcosphérites est fait d’un mélange de substance hyaline et amyloïde. Il existe une immunoréactivité pour la calcitonine. Il existe des variantes intéressant soit l’aspect des cellules qui peuvent être oxyphiles ou géantes, soit le matériel sécrétoire qui peut être du mucus ou de la mélanine. Dans les formes très indifférenciées, c’est la positivité de l’immunomarquage pour la calcitonine ou l’antigène carcinoembryonnaire (ACE) qui permet le diagnostic.

Autres tumeurs 1. Lymphomes de la thyroïde Ils représentent 2 % des lymphomes extra-ganglionnaires et moins de 5 % des tumeurs malignes de la thyroïde. Il s’agit de lymphomes diffus, à grandes cellules, de type B et d’origine centro-folliculaire. Ils sont confirmés par les marqueurs des lymphocytes B. La majorité se développent à partir d’une thyroïdite auto-immune.

TABLEAU I Formes histologiques des cancers de la thyroïde en fonction de leurs fréquences • Cancers différenciés de la thyroïde (70 %) Cancer papillaire (60 à 80 %) : – forme histologique habituelle – papillaire de forme vésiculaire – papillaire sclérosant diffus – à cellules hautes – à cellules oncocytaires – à cellules cylindriques Cancer vésiculaire (20 à 40 %) : – forme histologique habituelle : . à invasion minime . largement invasif – à cellules oxyphilles (cellules de Hurthle) – carcinome insulaire • Cancer médullaire de la thyroïde (7 %) • Cancer anaplasique (15 %) • Autres tumeurs rares – Lymphome de la thyroïde (5 %) – Fibrosarcome primitif de la thyroïde – Tératrome malin – Métastases intrathyroïdiennes

Endocrinologie - Métabolisme - Nutrition 2. Fibrosarcome primitif de la thyroïde La distinction avec le cancer anaplasique est difficile.

3. Tératomes Ils sont très souvent malins chez l’adulte.

4. Métastases intra-thyroïdiennes Très fréquemment observées lors d’autopsies, elles peuvent révéler un cancer en particulier rénal.

Diagnostic Forme typique : le nodule thyroïdien 1. Circonstances de découverte et signes fonctionnels Dans sa forme typique, il s’agit d’une tuméfaction cervicale antérieure, d’apparition récente répondant au nodule thyroïdien. Le diagnostic est souvent fortuit lors d’un palper cervical ou lors de la réalisation d’une échographie cervicale. L’interrogatoire recherche les facteurs de risques de cancer de la thyroïde (tableau II), l’âge du patient, l’existence de signes de compressions (œsophagienne, trachéale, récurrentielle, veineuse), le mode d’apparition et l’évolution du volume du nodule.

2. Examen clinique L’examen clinique débute par l’inspection puis la palpation du cou en se plaçant derrière le patient, tête en extension. Il faut apprécier le nombre, la taille et la consistance des nodules. On recherche la présence d’adénopathies jugulo-carotidiennes. Les arguments cliniques en faveur de l’origine cancéreuse du nodule sont présentés dans le tableau II. Toutefois, aucun de ces éléments n’est spéci-

TABLEAU II Arguments en faveur de l’origine maligne d’un nodule • Antécédents – Irradiation cervicale dans l’enfance – Antécédents familiaux de cancer médullaire ou papillaire – Âge < 20 ou > 60 ans – Sexe masculin – Taille du nodule > 3 cm – Polypose colique • Caractéristiques du nodule – Augmentation de taille, notamment sous traitement freinateur de la TSH – Consistance ferme ou dure, irrégulière – Fixation aux tissus avoisinants – Sensibilité • Autres – Adénopathies cervicales – Dysphagie, voix rauque – Diarrhée, flush

fique. L’examen général recherche des signes d’hyper- ou d’hypothyroïdie et d’éventuelles contre-indications à la chirurgie. 3. Examens complémentaires Les nodules thyroïdiens sont très fréquents ; seuls 5 à 10 % d’entre eux sont cancéreux. La difficulté va donc résider dans la sélection des patients à opérer. Aucun examen ne va apporter une certitude diagnostique mais parmi eux, la cytoponction apporte actuellement le plus d’informations. Seul l’examen anatomo-pathologique de la pièce opératoire permet un diagnostic de certitude. • Examen cytologique du produit de ponction à l’aiguille fine : la cytoponction, effectuée avec une aiguille fine, avec ou sans aspiration à la seringue, à raison de 3 ponctions par nodule, réalisée par un médecin expérimenté, interprétée par un cytologiste entraîné, est l’examen le plus fiable, avec une sensibilité et une spécificité proche de 95 %. Les prélèvements sont classés soit bénin, soit malin ou douteux. Les facteurs limitants sont un pourcentage incompressible de prélèvements non contributifs (10 à 15 %) et la grande difficulté à poser le diagnostic de malignité pour les tumeurs vésiculaires différenciées. La ponction peut être guidée sous échographie. • Échographie thyroïdienne : cet examen permet de déterminer avec précision la position du nodule au sein du corps thyroïde et ses dimensions. La nature liquidienne, solide ou mixte du nodule sera précisée de même que son iso-, hypoou hyperéchogénicité par rapport au reste du parenchyme. Les limites, nettes (halo clair) ou non du nodule doivent être évaluées. Enfin il est indispensable que les aires ganglionnaires soient explorées, permettant parfois la mise en évidence d’adénopathies non palpables. Cette exploration n’apporte cependant pas d’élément de certitude en faveur de la malignité. Toutefois les formations kystiques parfaitement délimitées par une capsule et totalement anéchogènes peuvent être considérées comme bénignes. Le nodule plein est plus suspect s’il est hypoéchogène et de contours irréguliers. La présence d’adénomégalies de plus de 1 cm de diamètre est un élément qui doit inciter à faire pratiquer l’exérèse. Les microcalcifications ont été rapportées comme l’expression échographique des calcosphérites des cancers papillaires, mais cela n’a aucune valeur de certitude. L’écho-doppler permet d’individualiser les nodules peu vascularisés avec encorbellement vasculaire périphérique (apparemment bénin) des nodules richement vascularisés en leur sein considérés comme suspect. L’échographie a une grande sensibilité pour détecter des nodules non palpables à côté de la formation tumorale cliniquement individualisée. Leur découverte a un intérêt pour la stratégie chirurgicale et la conduite thérapeutique s’il s’agit de lésions bénignes, appelant la mise en route d’un traitement freinateur. • La scintigraphie, réalisée avec l’iode ou le Tc-99m, différencie les nodules froids ne fixant pas le traceur des nodules chauds. Pour tout nodule à TSH normale, la scintigraphie avec ce type de traceur ne présente plus grand intérêt. Sa spécificité est effectivement trop basse. Les nodules froids sont cancéreux dans 10 % des cas. Le caracLA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48

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tère chaud ne permet pas d’exclure ce diagnostic (1 à 4 % de ces nodules seraient cancéreux). D’autres traceurs sont en cours d’évaluation comme le thallium dont la spécificité pour la détection des nodules cancéreux serait proche de celle de la cytoponction. Cependant le coût élevé de ce marqueur radioactif ne permet pas son utilisation de première intention pour explorer un nodule thyroïdien. • La résonance magnétique nucléaire a fait l’objet de travaux confirmant son intérêt pour l’analyse du tissu thyroïdien. Cependant sa spécificité qui n’est pas absolue et son coût ne permettent pas de proposer systématiquement la réalisation de cet examen devant tout nodule thyroïdien. Lorsque la suspicion de malignité est forte cet examen permet l’analyse des rapports de la tumeur avec les organes de voisinage sans nécessiter une injection iodée ce qui est le cas pour le scanner. • Biologiquement, l’augmentation de la thyrocalcitonine et de l’antigène carcino-embryonnaire (ACE) est évocatrice de cancer médullaire. Le dosage préopératoire de la thyrobloguline n’apporte aucun élément diagnostique. Le dosage de la TSH renseigne uniquement sur le caractère fonctionnel de la thyroïde. • L’examen extemporané constitue un temps essentiel de la démarche diagnostique en orientant le geste chirurgical vers une attitude conservatrice ou radicale (thyroïdectomie totale) en cas de cancer confirmé. Il doit être toujours pratiqué même si la cytoponction affirme le caractère malin.

Formes cliniques 1. Cancer révélé par une adénopathie cervicale isolée Les principales voies de drainage sont les chaînes pré- et latéro-trachéales, la partie basse de la chaîne jugulo-carotidienne, la chaîne cervico-transverse superficielle, au niveau sus-claviculaire ainsi qu’au niveau sous-digastrique pour la partie haute du lobe. La palpation thyroïdienne peut être normale, la ponction de l’adénopathie permet souvent le diagnostic. Il s’agit très fréquemment de cancers papillaires.

2. Cancer sur goitre multinodulaire La présence de multiples nodules accroît le risque de cancer. Tout nodule dont le volume augmente doit être considéré comme suspect. La cytoponction risque de méconnaître le nodule cancéreux car il paraît impossible de tous les atteindre.

3. Formes révélées par une métastase Toute tumeur, apparemment secondaire peut révéler un cancer de la thyroïde. Cependant, les sites métastatiques révélateurs les plus souvent rencontrés sont par ordre de fréquence, le poumon, l’os, le cerveau et très rarement le foie pour les tumeurs épithéliales différenciées. La palpation cervicale associée à une échographie doit faire partie du bilan demandé pour rechercher la tumeur primitive. Si un accès biopsique ou chirurgical est possible, l’examen anatomo-pathologique et l’immunohistochimie à l’aide 878

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d’anticorps anti-thyroglobuline ou anti-calcitonine assureront le diagnostic.

4. Formes évoluées Il s’agit de formes histologiquement non différenciées, qui peuvent se présenter sous la forme d’une tuméfaction cervicale mal limitée, fixée aux structures de voisinage, déformant le cou. Révélées par des signes de compressions, la radiographie cervicale recherche une déviation trachéale, l’ingestion de baryte permet de mettre en évidence une compression œsophagienne extrinsèque. Les métastases osseuses et pulmonaires sont souvent présentes d’emblée.

5. Cancer de l’enfant Exceptionnel, il s’agit d’un cancer papillaire après irradiation (Tchernobyl) ou de cancer médullaire de la thyroïde dans le cadre des tumeurs endocrines multiples de type 2 (NEM2).

6. Forme histologique • Le cancer médullaire de la thyroïde, cancer sporadique et cas index familial, est révélé par un nodule thyroïdien avec fréquemment des métastases ganglionnaires au moment du diagnostic. Les métastases à distance sont présentent dans 25 % des cas. On suspecte un cancer médullaire de la thyroïde devant la localisation du nodule au niveau de la jonction tiers supérieur/tiers moyen du lobe thyroïdien, son caractère sensible ou douloureux à la palpation douce, sur l’existence d’une diarrhée motrice ou de flush, sur des antécédents familiaux de tumeurs thyroïdienne, de phéochromocytome. Le diagnostic est confirmé par le dosage de la thyrocalcitonine. • Les tumeurs endocrines multiples de type 2 (NEM2) correspondent à une maladie génétique à transmission autosomique dominante, caractérisée en fonction du sous-type clinique pour un cancer médullaire de la thyroïde souvent révélateur, un phéochromocytome et (ou) une hyperparathyroïdie. L’anomalie génétique responsable des formes familiales est connue : il existe une mutation somatique du gène RET (voir : pour approfondir / 1). Plusieurs types de mutations sont décrites permettant de réaliser un dépistage génétique lorsque le cas index est porteur d’une mutation. En l’absence de mutation, le dépistage repose sur la réalisation d’un test à la pentagastrine (0,5 µg/kg de poids corporel). Ce test, parfois responsable de manifestations générales désagréables, est contre-indiqué chez la femme enceinte, l’asthmatique, le coronarien, l’hypertendu sévère. La réponse normale est un pic inférieur à 30 pg/mL. Une réponse supérieure à 100 pg/mL est très suspecte. Une réponse intermédiaire nécessite une surveillance régulière.

Diagnostic postopératoire des métastases 1. Cancers différenciés Après thyroïdectomie totale, l’élévation persistante de la thyroglobuline fait suspecter la présence d’un tissu tumoral. Les profils isotopiques corps entiers, après sevrage en hormones thyroïdiennes, utilisant l’iode 131 sont considérés comme l’argument fondamental de repérage des réci-

Endocrinologie - Métabolisme - Nutrition dives et métastases. Mais certaines localisations risquent d’être méconnues soit en raison de la présence simultanée de métastases osseuses et pulmonaires qui vont fixer préférentiellement l’iode, soit en raison d’une faible différenciation de la métastase. L’échographie cervicale, les explorations par résonance magnétique et tomodensitométrique ont leur place pour la détection de ces lésions secondaires qui ne fixent pas mais aussi certains isotopes comme le thallium, le Sesta-MIBI ou la somatostatine marquée par l’indium (Octréoscan). Une étude récente souligne aussi la valeur des scintigraphies couplées par le 201 T1 et l’hydroxyméthylène diphosphonate marqué par le technétium.

2. Cancer médullaire La présence de métastases après l’intervention est suspectée sur l’élévation persistante de la thyrocalcitonine et (ou) de l’endogène carcino-embryonnaire. En l’absence de marqueurs isotopiques spécifiques, leur diagnostic repose sur l’échographie cervicale, la tomodensitométrie ou l’imagerie par résonance magnétique.

Diagnostic différentiel C’est celui d’un nodule thyroïdien.

1. Kyste thyroïdien Anéchogène en échographie, la ponction ramène un liquide citrin et affaisse complètement le nodule.

2. Adénome colloïde C’est la cause la plus fréquente de nodules. Il peut poser des problèmes de diagnostic différentiel difficile avec un cancer vésiculaire différencié.

• Le traitement passe par la réalisation d’une thyroïdectomie totale avec curage ganglionnaire. Ce geste permet de réaliser une surveillance très rigoureuse de l’évolutivité tumorale grâce au dosage de la thyroglobuline. • Le caractère hormono-dépendant des formes différenciées impose la prescription d’un traitement par L-thyroxine à visée substitutive et freinatrice de la TSH. • La possibilité d’apparition de métastases à très long terme nécessite une surveillance prolongée des patients. • Enfin, la recherche d’une mutation RET sur un prélèvement sanguin doit être systématique devant tout cancer médullaire de la thyroïde.

POUR APPROFONDIR Le proto-oncogène RET, codé par un gène situé en position 10q11-12, est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase, exprimé par de nombreuses cellules dérivant de la crête neurale. Son ligand est inconnu. Il est constitué de 16 exons. Un spectre de mutations, à l’origine du développement des différentes associations pathologiques familiales caractérisant les tumeurs endocrines multiples de type II (NEM2), a été établi permettant de retrouver une corrélation génotype phénotype. Ce gène est aussi impliqué dans les formes familiales de maladie de Hirschsprung.

3. Nodules des thyroïdites auto-immunes Le contexte clinique et biologique (positivité des anticorps antipéroxydase) est évocateur, toutefois certains de ces nodules peuvent être cancéreux. ■

Points Forts à retenir • Le terme cancer de la thyroïde regroupe plusieurs types histologiques au pronostic bien différent. Les cancers différenciés sont les plus fréquents, notamment les formes papillaires, leur pronostic est habituellement excellent.

POUR EN SAVOIR PLUS Tumeurs de la thyroïde. Martin Schlumberger et Furio Pacini. Paris : Nucleon, 1997. Anatomo-pathologie et histopronostic des carcinomes thyroïdiens différenciés d’origine folliculaire. C de MICCO. Ann Endocrinol 1997 ; 58 : 172. Wemeau JL, Bauters C. L’exploration isotopique des cancers thyroïdiens : l’éventail s’élargit. Le journal faxé d’endocrinologie. Janvier 1998.

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