Hématologie
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Transfusion de sang et de produits dérivés du sang Bases immunologiques et indications Dr Bernard LAMY, Dr Pascal MOREL, Pr Patrick HERVÉ Établissement de transfusion sanguine de Franche-Comté, 1, boulevard A.-Fleming, BP 1937, 25020 Besançon cedex
Points Forts à comprendre • La transfusion sanguine est une thérapeutique sélective que l’on doit adapter à la pathologie du patient. Les dérivés cellulaires (globules rouges, leucocytes, plaquettes) portent des antigènes responsables d’immunisation. • Les anticorps observés peuvent être à l’origine de réactions transfusionnelles imposant une sélection immunologique des produits sanguins. Les concentrés globulaires issus du fractionnement du sang total sont utilisés dans le traitement des anémies constitutionnelles ou acquises. Les plaquettes sanguines, préparées à partir du sang total ou par cytaphérèse, sont utilisées dans le traitement des syndromes hémorragiques des thrombopénies. Les leucocytes obtenus par cytaphérèse ont des indications précises et très limitées dans les neutropénies graves avec syndrome infectieux. Le plasma thérapeutique n’est utilisé que dans le traitement des déficits en facteurs de coagulation. • Les difficultés transfusionnelles liées à l’allo-immunisation sont gérées soit par un traitement préalable des produits (ex. : élimination des leucocytes par filtration) soit par leur sélection immunologique. La transfusion sanguine est une thérapeutique que l’on doit adapter à la situation clinique et biologique de chaque patient. L’indication du sang total est exceptionnelle (exanguino-transfusion). Le sang total est fractionné en dérivés sanguins au sein desquels on distingue : – les dérivés sanguins labiles avec les concentrés de globules rouges, les concentrés de plaquettes, les concentrés de leucocytes et le plasma. Ces dérivés issus du fractionnement du sang total peuvent aussi être obtenus à partir de prélèvements par plasmaphérèse ou par cytaphérèse utilisant des séparateurs de cellules à flux discontinu ou continu. – les médicaments dérivés du sang, issus du fractionnement industriel du plasma. Ils sont considérés comme des médicaments et leur mise à disposition est assurée par les phar-
macies. Le traitement subi par ces produits au cours de leur préparation en fait des produits sécurisés vis-à-vis des risques de transmission des maladies virales. Ils sont utilisés en particulier pour la correction des troubles de la coagulation liés à des déficits de certains facteurs de la coagulation (hémophilie…) ou pour le traitement préventif ou curatif de certains états infectieux (déficit en immunoglobulines).
Bases immunologiques Globules rouges Ils présentent à leur surface des structures antigéniques à l’origine des groupes sanguins. Plus de 650 antigènes différents ont été décrits. Ils sont responsables du polymorphisme humain. L’introduction de globules rouges, chez un receveur, représente un risque d’allo-immunisation dont il faudra tenir compte lors de la sélection ultérieure des dérivés sanguins.
1. Système de groupe sanguin ABO Ce système est caractérisé par la présence de deux antigènes, les antigènes A et B. Leur présence ou leur absence sur le globule rouge est à l’origine des 4 groupes sanguins
A O
AB B
Règle de compatibilité pour la transfusion de globules rouges
A O
AB B
Règle de compatibilité pour la transfusion du plasma
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A, B, AB et O. L'absence d’antigène A et (ou) B sur le globule rouge entraîne la production d’anticorps spécifiques dans le sérum. Ces anticorps sont dits « naturels » car ils apparaissent en dehors de toute transfusion ou de gestation. Ils sont développés au plus tard à l’âge de 1 an et leur présence systématique est à l’origine des règles de compatibilité obligatoires dans le système ABO. Il existe une règle de compatibilité transfusionnelle qui s’impose lors de la transfusion de concentrés globulaires ou de tout produit sanguin contenant des globules rouges (encadré). Lorsque l’on transfuse du plasma la règle de compatibilité est inverse de la précédente (encadré).
2. Les autres systèmes de groupe sanguin Rhésus, Kell, Duffy, Kidd… Ils n’ont pas tous la même importance et ils se distinguent par leur antigénicité. Il s’agit de leur capacité à induire la formation d’un allo-anticorps lorsqu’ils sont transfusés. Le système Rhésus est un système de groupe sanguin complexe (plusieurs dizaines d’antigènes) dans lequel l’un des antigènes est recherché systématiquement lors de la détermination du groupage sanguin. Il s’agit de l’antigène D. Lorsqu’il est présent, le sang testé est dit Rhésus positif. Lorsque cet antigène est absent, le sang est dit Rhésus négatif. La compatibilité Rhésus est respectée (sauf circonstances exceptionnelles) au même titre que la compatibilité ABO car le risque d’immunisation varie de 50 à 75 % si du sang Rhésus positif est transfusé à un receveur Rhésus négatif. À côté de cet antigène D, il faut souligner l’importance (en transfusion et en obstétrique) des antigènes C, c, E, e qui figurent parmi les antigènes les plus immunisants. Il peut s’avérer indispensable de prévenir une immunisation vis-à-vis de ces antigènes dans certaines circonstances cliniques. Le système Kell est lui aussi un système de groupe sanguin important car l’antigène Kell (K) est l’antigène le plus immunisant après l’antigène D (risque d’immunisation = 35 %). L’immunisation vis-à-vis de cet antigène sera prévenue comme pour les antigènes D, C, c, E et e par l’utilisation de sang phénotypé. Malgré l’extrême diversité des antigènes présents sur un globule rouge, le respect des seuls phénotypes Rhésus et Kell prévient 95 % des allo-immunisations érythrocytaires. Les autres antigènes (Duffy, Kidd, MNSs) sont moins fréquemment impliqués dans des allo-immunisations. La compatibilité vis-à-vis de ces antigènes sera respectée dans des circonstances cliniques plus restreintes ou lorsque les anticorps correspondants seront présents chez le receveur. Certains de ces antigènes sont appelés publics. Ils sont observés chez tous les individus sauf quelques rares personnes qui en sont dépourvues (phénotype « public négatif »). Le risque d’immunisation est alors permanent. Le risque de réaction transfusionnelle est prévenu par la transfusion autologue (prélèvement et conservation à long terme par congélation des globules rouges de la personne concernée) ou par l’intermédiaire d’une banque de sang rare (banque centralisant les prélèvements des personnes présentant un phénotype dépourvu d’un antigène public). La recherche d’agglutinines irrégulières (RAI), obligatoire avant toute transfusion (elle doit dater de moins de 72 h) 550
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permet d’éviter les réactions transfusionnelles dues à un anticorps d’allo-immunisation ou d’origine naturelle. Lorsqu’il existe des antécédents de transfusion ou de gestation, l’utilisation de sang comptabilisé (cross match) permet d’accroître la sécurité transfusionnelle des patients concernés.
Leucocytes Ils portent des antigènes sur leur membrane. Il existe des antigènes communs aux différents types cellulaires. Il s’agit des antigènes du système d’histocompatibilité, le système HLA. Le polymorphisme antigénique dans ce système est très important et l’antigénicité des systèmes HLA A et HLA B est élevée. Les immunisations anti-HLA sont fréquentes. Les grossesses répétées sont à l’origine d’immunisations anti-HLA. Les leucocytes présents dans les dérivés sanguins cellulaires jouent le même rôle. Les polynucléaires possèdent aussi des antigènes membranaires qui leur sont propres (systèmes NA, NB…). ces antigènes sont susceptibles d’induire des allo-immunisations responsables d’incidents ou d’accidents transfusionnels dont l’intensité clinique varie de la simple inefficacité transfusionnelle jusqu’à l’œdème pulmonaire lésionnel. Chez un patient immunodéficient (origine acquise ou constitutionnelle), les lymphocytes du donneur peuvent induire une réaction dirigée contre les antigènes du receveur. C’est le phénomène de la réaction du greffon contre l’hôte (graft-versus-host disease). Les leucocytes seraient aussi à l’origine d’une immunomodulation qui, dans un contexte pathologique tumoral ou chirurgical (chirurgie intestinale par exemple) est susceptible de majorer les infections postopératoires ou les récidives tumorales. Les données cliniques demeurent contradictoires.
Plaquettes Ces cellules portent les antigènes du système HLA. La présence d’anticorps anti-HLA est responsable d’incidents cliniques (frissons, hyperthermie…) lors de la transfusion de concentrés de plaquettes non HLA compatibles. Ces anticorps sont aussi responsables d’états réfractaires se traduisant par une inefficacité transfusionnelle. Les états réfractaires représentent une difficulté majeure en transfusion. Les plaquettes portent aussi des antigènes spécifiques regroupés dans le système HPA (human platelet antigen) au sein duquel on observe aussi un polymorphisme. Les immunisations anti-plaquettes spécifiques sont responsables d'incidents transfusionnels comparables à ceux observés avec les anticorps anti-HLA. Ils sont aussi responsables d’incompatibilités fœto-maternelles avec thrombopénie néonatale.
Plasma Certaines protéines plasmatiques sont susceptibles d’induire la formation d’anticorps chez les patients présentant un déficit sélectif d’une protéine. Il faut retenir la possibilité d’une immunisation vis-à-vis du facteur VIII chez les hémophiles. Il existe aussi des immunisations vis-à-vis de certaines classes d’immunoglobulines (IgA) chez les patients déficitaires en IgA. Elles sont à l’origine de réactions transfusionnelles graves.
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Indications des dérivés sanguins Dérivés sanguins érythrocytaires : les concentrés globulaires Ces produits sanguins sont indiqués dans la correction des états anémiques.
1. Concentré globulaire standard La durée de conservation de ce produit sanguin est de 42 jours. Les recherches en cours laissent espérer une prolongation de ce délai à 49 jours. Ce concentré de globules rouges est obtenu par transfert vers une seconde poche du plasma surnageant après centrifugation du sang total. Le produit standard doit contenir au minimum 45 g d’hémoglobine par unité. La posologie, en mL, est donnée par la formule suivante : Volume à transfuser = [(Hb souhaitée - Hb du patient) T poids en kg] T 2 Ce dérivé sanguin contient une grande quantité des leucocytes et des plaquettes du donneur.
2. Concentré globulaire déleucocyté Dans ce concentré globulaire, les leucocytes sont éliminés en grande partie par la filtration. Seuls les concentrés globulaires dont le nombre de leucocytes résiduels est inférieur à 1 x 106 peuvent être qualifiés de concentrés globulaires déleucocytés. Lorsque la quantité de leucocytes résiduels est supérieure à cette valeur le produit sanguin est dit appauvri en leucocytes. Les indications de ces deux produits sont distinctes.
La qualification déleucocytée Leucocytes résiduels : < 1.106 Concerne : – les concentrés globulaires ; – les concentrés de plaquettes (standard et d’aphérèse). Permet : – d’éviter les réactions transfusionnelles (frisson-hyperthermie) chez les patients immunisés (anticorps anti-HLA) ; – de limiter les risques d’immunisation HLA chez les patients polytransfusés ou en attente de transplantation.
Le concentré globulaire appauvri en leucocytes permet d’éviter les réactions transfusionnelles chez les patients présentant une immunisation anti-leucocytes modérée. Lorsque l’immunisation anti-leucocytes est intense ou polyspécifique, l’utilisation de sang déleucocyté est rendue obligatoire. La quantité de leucocytes résiduels présents dans un concentré de globules rouges déleucocyté réduit de façon significative le risque d’immunisation primaire anti-HLA.
vis de certaines protéines plasmatiques est responsable d’accidents transfusionnels. Il s’agit en général de chocs anaphylactiques induits par des immunisations spécifiques anti-IgA.
4. Concentré globulaire phénotypé Il ne s’agit pas d’un conditionnement spécifique des hématies prélevées mais d’une sélection immunologique. La qualification immunohématologique de ces produits sanguins ne se limite plus à la simple détermination du groupe sanguin ABO et Rhésus. Tous ces produits sont phénotypés au minimum dans le système Rhésus (antigènes C, c, D, E, e) et dans le système Kell (antigènes K et k). La sélection des concentrés globulaires est faite de façon à éviter l’introduction de l’un ou des antigènes Rhésus et (ou) Kell absents du phénotype érythrocytaire du patient. Le sang phénotypé est utilisé dans deux situations :
La qualification phénotypée Concerne : les globules rouges, les leucocytes et les plaquettes : – pour les concentrés de globules rouges le phénotype standard concerne le système Rhésus (Ag C, c, D, E) et le système Kell (Ag K et k) ; – pour les concentrés de plaquettes le phénotype concerne les antigènes HLA A et B ou les antigènes plaquettaires spécifiques (HPA) selon l’origine des immunisations ; – pour les concentrés de leucocytes le phénotype concerne les antigènes HLA A et B. Permet : – d’éviter les immunisations chez les patients à risque ; – d’éviter les réactions transfusionnelles chez les patients immunisés.
– prévention de l’immunisation ; il s’agit en priorité des receveurs de sexe féminin encore en âge de procréer. Cette prévention concerne un éventuel risque transfusionnel ultérieur. Elle concerne aussi le risque fœto-maternelle. Une immunisation d’origine transfusionnelle peut être à l’origine d’une incompatibilité fœto-maternelle. Les concentrés globulaires phénotypés sont aussi indiqués chez les polytransfusés. La répétition des actes transfusionnels accroît la fréquence des immunisations. Dans certaines pathologies (hémoglobinopathies par exemple) la compatibilité des phénotypes pourra concerner d’autres antigènes comme les antigènes Duffy, Kidd et Ss ; – chez les patients déjà immunisés, l’introduction d’un antigène vis-à-vis duquel le patient est immunisé entraîne une réaction transfusionnelle hémolytique. Le sang phénotypé respectera la compatibilité Rhésus et Kell ainsi que les antigènes concernés par le ou les autres anticorps du patient (mis en évidence par une recherche d’agglutinines irrégulières).
5. Concentré globulaire compatibilisé 3. Concentré globulaire déplasmatisé Les globules rouges sont déplasmatisés par lavage. Le taux de protéines extracellulaires doit être inférieur ou égal à 0,5 g. Ce produit est indiqué lorsque l'immunisation vis-à-
Cette qualification peut s’appliquer aux différentes catégories de concentrés globulaires déjà cités. Il s’agit d’une sélection immunologique des produits sanguins mais elle est personnalisée. Les concentrés globulaires sont testés vis-à-vis LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48
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du sérum du patient. Lorsque le test est négatif, les concentrés globulaires sont présumés compatibles. La validité de ce test est limitée à 72 h. Au-delà de ce délai des anticorps ont pu réapparaître dans le sérum du receveur.
6. Concentré globulaire conservé par congélation Les indications de ce dérivé sanguin sont très limitées. Il s’agit le plus souvent de globules rouges autologues correspondant à des phénotypes rares (phénotypes « public négatif » habituellement stockés dans la banque nationale de sang rare du Centre national de référence sur les groupes sanguins – CNRGS) ou prélevés chez des patients présentant une polyimmunisation complexe. Ce produit sanguin est toujours phénotypé. La décongélation entraîne une déleucocytation correspondant aux critères du sang déleucocyté.
7. Concentré globulaire irradié Il s’agit d’un traitement physique du dérivé sanguin. L’irradiation (comprise entre 25 et 45 G) rend les lymphocytes du donneur incapables de développer une réaction du greffon contre l’hôte. Cette qualification s’impose chez les patients immunodéprimés (ex.: après greffe de cellules souches hématopoïétiques ou en période néonatale).
Dérivés plaquettaires : les concentrés de plaquettes Ce produit sanguin est indiqué dans le traitement des thrombopénies. Les indications concernent les troubles hémorragiques associés à une thrombopénie (80 % des indications sont en hématologie). L’indication peut aussi être préventive dans un contexte aggravant (thrombopénie majeure accompagnée d’une fièvre, d’une splénomégalie ou dans un contexte chirurgical). Le délai de conservation de ce produit sanguin est actuellement de 5 jours.
1. Concentré standard de plaquettes Ce produit est obtenu par fractionnement du sang total. Le traitement d’une thrombopénie nécessite l’utilisation de plusieurs concentrés standard. Ils sont obtenus par le mélange de 6 à 8 unités. La posologie est déterminée en fonction de la thrombopénie et du contexte clinique du patient. Ce concentré standard de plaquettes est « contaminé » par un nombre élevé de leucocytes qui peuvent être responsables de réactions transfusionnelles chez les patients immunisés. La présence d’antigènes HLA de classe I sur les plaquettes peut être aussi responsable d’une inefficacité transfusionnelle chez un patient immunisé.
2. Concentré de plaquettes d’aphérèse Il est obtenu à partir du prélèvement d’un seul donneur, à l’aide d’un séparateur de cellules. Le risque d’allo-immunisation HLA et le risque viral sont réduits. Ce produit sanguin est indiqué chaque fois que l’on veut limiter chez un patient ce risque d’allo-immunisation. Il est indiqué aussi chez les patients présentant une réaction clinique lors de la transfusion de concentrés standard de plaquettes ou en présence d’une inefficacité transfusionnelle avec des concentrés standard. 552
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3. Concentré de plaquettes déleucocyté La déleucocytation peut être réalisée aussi bien sur les concentrés de plaquettes standard que sur les concentrés de plaquettes d’aphérèse. Le nombre absolu de leucocytes résiduels doit être inférieur à 1 x 106. Ce produit permet d’éviter les réactions transfusionnelles d’origine immunologique (immunisation HLA). Il permet aussi d’éviter l’allo-immunisation vis-à-vis de ces antigènes. Cependant, dans 25 % des cas, on observe encore des réactions transfusionnelles liées vraisemblablement à la libération de médiateurs par certaines cellules leucocytaires (rôle de la filtration ?).
4. Concentré de plaquettes phénotypé Cette qualification concerne les concentrés d’aphérèse. Les antigènes concernés sont habituellement les antigènes HLA A et HLA B. Ils sont alors identiques à ceux du receveur ou présentent des réactions dites croisées avec ces antigènes. La sélection immunologique peut aussi se faire sur les antigènes spécifiques plaquettaires (HPA). Il s’agit d'indication dans le cadre d’une incompatibilité fœto-maternelle avec thrombopénie néonatale due à une immunisation anti-HPA 1. La transfusion doit apporter des plaquettes dépourvues de l’antigène-HLA 1. Une compatibilité (cross match) peut être réalisée comme dans les concentrés globulaires. Le test est alors réalisé entre le sérum du receveur et les leucocytes ou les plaquettes du donneur selon l’origine des immunisations.
5. Concentré de plaquette déplasmatisé C’est un produit qui doit contenir moins de 0,5 g de protéines. Les indications sont identiques à celles des concentrés globulaires déplasmatisés telles les réactions transfusionnelles graves dues à des immunisations sélectives vis-à-vis de protéines plasmatiques (anti-IgA). Les concentrés de plaquettes (standard ou d’aphérèse) peuvent être irradiés pour des indications identiques à celles de l’irradiation des concentrés globulaires.
Dérivés leucocytaires : les concentrés de granulocytes Ces dérivés sanguins ont des indications très limitées. Elles sont précises : syndrome infectieux avec hyperthermie > à 38 °C depuis 48 h, neutropénie grave (< 100 PN par mm3) et inefficacité des traitements antibiotiques à large spectre depuis 48 h. Ce sont, dans la majorité des cas, des malades en aplasie sévère.
1. Concentré de granulocytes Il est toujours obtenu par aphérèse. L’administration concomitante de fungizone et (ou) de plasma provenant de donneurs de sexe féminin est formellement interdite.
2. Concentré de granulocytes phénotypé HLA Le donneur peut être sélectionné en fonction des antigènes HLA et (ou) des anticorps anti-HLA présents chez le receveur. Les concentrés de granulocytes sont systématiquement irradiés compte tenu du contexte clinique dans lequel ils sont prescrits. ■
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Points Forts à retenir • Le souci d’économie des produits sanguins (dont la disponibilité est parfois difficile) et la nécessité d’une efficacité thérapeutique imposent l’utilisation des dérivés sanguins adaptés au contexte clinique et biologique des patients. En particulier, l’anémie est corrigée par la transfusion de culots globulaires. Il n’existe pas d’indication chez l’adulte justifiant l’utilisation d’un seul culot globulaire (c’est dans tous les cas, une transfusion inutile). • Les incidents transfusionnels d’origine immunologique doivent être prévenus par une sélection immunologique des dérivés sanguins : – soit par élimination des cellules incriminées : méthode de déleucocytation ; – soit par sélection de cellules dépourvues des antigènes impliqués dans la réaction immunologique.
POUR EN SAVOIR PLUS Coffe C, Couteret Y, Hervé P et al. Pratique transfusionnelle. Besançon : ETS FC, 1995. Genetet B, Fauchet R. La transfusion sanguine. Paris : Flammarion, 1989 : 200 pp. Habibi B. Transfusion clinique. Règles, surveillance, procédures. Paris : Frison Roche, 1990 : 191 pp. Muller JY, Avenard G, Martini E. Les dérivés sanguins. Paris : Frison Roche, 1992 : 130 pp. Petz LD, Swisher SN, Kleinman S, Saence RK, Strauss RG. Clinical practice of transfusion medicine. New York : Churchill Livingston, 1996. Salmon Ch, Cartron JP, Rouger Ph. Transfusion. Les groupes sanguins chez l’homme. Paris : Masson, 1991.
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