HTA • ANGOR • HTA • ANGOR • HTA • ANGOR
PANCHRO/PAPRIKA - SCHWARZ PHARMA Réf. KE-001/04/00
La maîtrise du temps
KERLONE
®
b é t a xolo l
La maîtrise du temps B Ê T A - B L O Q U A N T
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C A R D I O S É L E C T I F
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S A N S
A S I
KERLONE 20 mg, comprimé pelliculé sécable. COMPOSITION : Chlorhydrate de bétaxolol (DCI) : 20,00 mg; excipient: lactose, carboxyméthylamidon, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, pour un comprimé nu de 240,00 mg, hypromellose, macrogol 400 et dioxyde de titane, pour un comprimé pelliculé de 245,00 mg. FORME PHARMACEUTIQUE: Comprimé pelliculé secable INDICATIONS THERAPEUTIQUES : Hypertension artérielle. Prophylaxie des crises d’angor d’effort. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION : La posologie usuelle est de 1 comprimé à 20 mg par jour en une seule prise dans les 2 indications. La plaquette calendrier identifiée aux jours de la semaine assurera une meilleure observance en facilitant l’adhésion du malade au traitement. Coût du traitement journalier : 3,03 F ( (€ 0,46). Posologie en cas d’insuffisance rénale : Il convient d’adapter la posologie à l’état de la fonction rénale : jusqu’à une clairance de la créatinine de 20 ml par minute il n’est pas nécessaire de changer la posologie. Cependant, une surveillance clinique est recommandée en début de traitement jusqu’à l’équilibration des taux sanguins (4 jours en moyenne). En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) la dose initiale recommandée est de 10 mg/jour (prise indépendamment du rythme et des horaires de séances d’épuration extrarénale chez le sujet dialysé). Chez l’insuffisant hépatique , aucune modification de la posologie n’est nécessaire ; une surveillance clinique est cependant souhaitable en début de traitement. CONTRE-INDICATIONS : - Asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives dans leurs formes sévères. - Insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement. - Choc cardiogénique. - Blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés non appareillés. - Angor de Prinzmetal (dans les formes pures et en monothérapie). - Maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire). - Bradycardie (< 45-50 battements par minute). - Phénomène de Raynaud et troubles artériels périphériques dans leurs formes sévères. - Phéochromocytome non traité. - Hypotension. - Hypersensibilité au bétaxolol. - Antécédent de réaction anaphylactique. - Association à la floctafénine, association avec le sultopride (cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). - Contre-indication relative : association à l’amiodarone (cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). MISE EN GARDE ET PRECAUTIONS PARTICULIERES D’EMPLOI : Mise en garde : - Ne jamais interrompre brutalement le traitement chez les angineux : l’arrêt brusque peut entraîner des troubles du rythme graves, un infarctus du myocarde, ou une mort subite.
- L’attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage. Précautions d’emploi : - Arrêt du traitement : le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chez les patients présentant une cardiopathie ischémique. La posologie doit être diminuée progressivement, c’est à dire sur une à deux semaines, en commençant en même temps, si nécessaire, le traitement substitutif, pour éviter une aggravation de l’angor. - Asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives : les bêta-bloquants ne peuvent être administrés qu’en cas de formes légères en choisissant un bêta-1 sélectif à posologie initiale faible. Il est recommandé de faire pratiquer des épreuves fonctionnelles respiratoires avant la mise en route du traitement. En cas de crise survenant sous traitement, on pourra utiliser des bronchodilatateurs bêta-mimétiques. - Insuffisance cardiaque : chez l’insuffisant cardiaque contrôlé par le traitement et en cas de nécessité, le bétaxolol sera administré à très faibles doses progressivement croissantes et sous surveillance médicale stricte. - Bradycardie : si la fréquence s’abaisse au dessous de 50-55 pulsations par minute au repos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la posologie doit être diminuée. - Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré : étant donné l’effet dromotrope négatif des bêtabloquants, le bétaxolol ne doit être administré qu’avec prudence aux patients présentant un bloc auriculo -ventriculaire du premier degré. - Angor de Prinzmetal : les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chez les patients souffrant d’un angor de Prinzmetal. L’utilisation d’un bêta-bloquant ß1 cardiosélectif est possible, dans les formes mineures et associées, à condition d’administrer conjointement un vasodilatateur. - Troubles artériels périphériques : chez les patients souffrant de troubles artériels périphériques (maladie ou syndrome de Raynaud, artérites ou artériopathies chroniques oblitérantes des membres inférieurs), les bêta-bloquants peuvent entraîner une aggravation de ces troubles. Dans ces situations, il convient de privilégier un bêta-bloquant cardiosélectif et doté d’un pouvoir agoniste partiel, que l’on administrera avec prudence. - Phéochromocytome : l’utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l’hypertension due au phéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de la pression artérielle. - Sujet âgé : chez le sujet âgé, le respect absolu des contre-indications est impératif. On veillera à initier le traitement par une posologie faible et à assurer une surveillance étroite. - Insuffisant rénal : en cas d’insuffisance rénale, il convient d’adapter la posologie aux valeurs de la créatininémie ou de la clairance de la créatinine (cf. Posologie). - Sujet diabétique : prévenir le malade et renforcer en début de traitement l’autosurveillance glycémique. Les signes annonciateurs d’une hypoglycémie peuvent être masqués, en particulier tachycardie, palpitations et sueurs. - Psoriasis : des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêta-bloquants, l’indication mérite d’être pesée. - Réactions allergiques : chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique sévère, quelle qu’en soit l’origine, en particulier avec les produits de contraste iodés ou la floctafénine (cf. Interactions médicamenteuses) ou au cours de traitements désensibilisants, le traitement bêta-bloquant peut entraîner une aggravation de la réaction et une résistance à son traitement pa r l’adrénaline aux posologies habituelles.
- Anesthésie générale : les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque d’hypotension. La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d’arythmie, d’ischémie myocardique et de poussées hypertensives. Il convient de prévenir l’anesthésiste que le patient est traité par bêta-bloquant. Si l’arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de 48 heures est considérée comme suffisante pour permettre la réapparition de la sensibilité aux catécholamines. Dans certains cas le traitement bêta-bloquant ne peut être interrompu : - Chez les malades atteints d’insuffisance coronaire, il est souhaitable de poursuivre le traitement jusqu’à l’intervention, étant donné le risque lié à l’arrêt brutal des bêta-bloquants. - En cas d’urgence ou d’impossibilité d’arrêt, le patient doit être protégé d’une prédominance vagale par une prémédication suffisante d’atropine renouvelée selon les besoins. L’anesthésie devra faire appel à des produits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertes sanguines devront être compensées. -Le risque anaphylactique devra être pris en compte. Thyrotoxicose : les bêta-bloquants sont susceptibles d’en masquer les signes cardiovasculaires. INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D’INTERACTIONS: Associations contre-indiquées : - Floctafénine : en cas de choc ou d’hypotension dus à la floctafénine, réduction des réactions cardio-vasculaires de compensation par les bêta-bloquants. - Sultopride : troubles de l’automatisme (bradycardie excessive) par addition des effets bradycardisants. Association déconseillée : - Amiodarone : troubles de la contractilité, de l’automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Associations nécessitant des précautions d’emploi : - Anesthésiques volatils halogénés : réduction des réactions cardio-vasculaires de compensation par les bêta-bloquants. (L’inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l’intervention par les bêta-stimulants). En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l’arrêt brutal. Informer l’anesthésiste de ce traitement. - Antagonistes du calcium (bépridil, diltiazem et vé rapamil): troubles de l’automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction auriculoventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets). - Antiarythmiques (propafénone et classe Ia : quinidine, hydroquinidine, disopyramide): troubles de la contractilité, de l’automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance attentive clinique et électrocardiographique. - Baclofène: majoration de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l’antihypertenseur si nécessaire. - Insuline, sulfamides hypoglycémiants : tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes de l’hypoglycémie: les palpitations et la tachycardie. Prévenir le malade et renforcer, surtout au début du traitement, l’autosurveillance sanguine. - Lidocaïne : (décrit pour le propranolol, le métoprolol, le nadolol), augmentation des taux plasmatiques de lidocaïne avec majoration possible des effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution du métabolisme hépatique de la lidocaïne). Adapter la posologie de la
lidocaïne. Surveillance clinique, électrocardiographique et, éventuellement, des concentrations plasmatiques de lidocaïne pendant le traitement bêta-bloquant et après son arrêt. - Produits de contraste iodés : en cas de choc ou d’hypotension dus aux produits de contraste iodés, réduction par les bêta-bloquants des réactions cardio-vasculaires de compensation. Le traitement par le bêta-bloquant doit être arrêté chaque fois que cela est possible avant l’exploration radiologique. En cas de poursuite indispensable du traitement, le médecin doit disposer des moyens de réanimation adaptés. Associations à prendre en compte : -AINS : réduction de l’effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés). - Antagonistes du calcium (dihydropyridines type nifédipine) : hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines, plus ou moins marqué en fonction des produits, et susceptibles de s’additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d’un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive. - Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques : effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés (effet additif). - Corticoïdes, tétracosactide : diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes). - Méfloquine : risque de bradycardie (addition des effets bradycardisants). GROSSESSE ET ALLAITEMENT : Grossesse : Aspect tératogène : Chez l’animal, aucune action tératogène n’a été mise en évidence. Dans l’espèce humaine, aucun effet tératogène n’a été rapporté à ce jour et les résultats d’études prospectives contrôlées n’ont pas fait état de malformations à la naissance. Aspect néo-natal : Chez le nouveau-né de mère traitée, l’action bêta-bloquante persiste plusieurs jours après la naissance : si cette rémanence peut être sans conséquence clinique, il est néanmoins possible que survienne une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs (cf. Surdosage), en évitant les solutés de remplissage (risque d’OAP) ; par ailleurs bradycardie, détresse respiratoire, hypoglycémie ont été signalées. C’est pourquoi une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de la vie) est recommandée en milieu spécialisé. Allaitement : Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait (cf. Propriétés pharmacocinétiques). Le risque de survenue d’hypoglycémie et de bradycardie n’a pas été évalué : en conséquence et par précaution, l’allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement. EFFETS INDESIRABLES : Au plan clinique : Les plus fréquemment rapportés : asthénie, refroidissement des extrémités, bradycardie, sévère le cas échéant ; troubles digestifs (gastralgies, nausées, vomissements), impuissance. Beaucoup plus rarement : ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire ou intensification d’un bloc auriculo -ventriculaire existant, insuffisance cardiaque, chute tensionnelle, bronchospasme, hypoglycémie, syndrome de Raynaud, aggravation d’une
claudication intermittente existante, diverses manifestations cutanées y compris éruptions psoriasiformes ou exacerbation d’un psoriasis (cf. Précautions d’emploi). Au plan biologique : On a pu observer, dans de rares cas, l’apparition d’anticorps antinucléaires ne s’accompagnant qu’exceptionnellement de manifestations cliniques à titre de syndrome lupique et cédant à l’arrêt du traitement. SURDOSAGE : En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, on aura recours à l’administration : - d’atropine, 1 à 2 mg IV - de glucagon à la dose de 1 mg renouvelable, - suivie, si nécessaire d’isoprénaline 25 µg en injection lente ou de dobutamine 2,5 à 10 µg/kg/min. En cas de décompensation cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée par bêta-bloquant : - glucagon sur la base de 0,3 mg/kg. - hospitalisation en soins intensifs, - isoprénaline et dobutamine : les posologies en général élevées et le traitement prolongé nécessitent une surveillance spécialisée. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES: PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES : Bêta-bloquant/anti-angoreux et antihypertenseur. (C : système cardio-vasculaire) Le bétaxolol se caractérise par 2 propriétés pharmacologiques : - une activité béta-bloquante cardiosélective - une absence de pouvoir agoniste partiel (pas d’activité sympathomimétique intrinsèque). PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES : Absorption : totalement et rapidement absorbé par voie orale, avec un faible effet de premier passage hé patique, une biodisponibilité élevée d’environ 85% entraînant une faible variabilité inter et intra-individuelle des taux sanguins en traitement chronique. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 50% Métabolisme : le volume de distribution est d’environ 6 l/kg. Dans l’organisme, le bétaxolol est en très grande partie métabolisé en produits inactifs, 10 à 15% de bétaxolol sont retrouvés inchangés dans les urines. Elimination : la demi-vie d’élimination du bétaxolol est de 15 à 20 heures. DUREE DE CONSERVATION : 5 ans. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE : Liste I . PRESENTATION ET NUMERO D’IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE - NATURE DU RECIPIENT: AMM 325 494.2 (1982) : 28 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium). Prix : 84,80 F (€ 12,93) - Remb. Séc. Soc. à 65% - Collect. et AP de Paris. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : Sanofi-Synthelabo France, 174 av. de France - 75013 Paris. Nom et adresse de l’exploitant : Laboratoires SCHWARZ P HARMA - 235, avenue Le Jour se Lève - 92651 Boulogne-Billancourt Cedex. Tél. : 01 46 10 66 66 DATE DE REVISION : Août 1996.
Pharmacologie
Agonistes β-adrénergiques
B 382
(adrénaline, dopamine, dobutamine, salbutamol) ;
β-bloquants principes et règles d’utilisation Pr Philippe LECHAT
Service de pharmacologie, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75651 Paris cedex 13
Points Forts à comprendre • Les conséquences de la stimulation ou du blocage des récepteurs β-adrénergiques sont mises à profit dans un but thérapeutique dans de nombreuses situations pathologiques au cours desquelles le système sympathique est impliqué à des niveaux différents. • Les β-bloquants sont des antagonistes compétitifs et spécifiques des récepteurs bêta-adrénergiques.
• Effet dromotrope positif : cet effet se manifeste essentiellement au niveau de la conduction auriculo-ventriculaire, avec augmentation de la vitesse de conduction à travers le nœud auriculo-ventriculaire. Cet effet provient de l’augmentation de l’influx calcique au niveau des cellules du nœud auriculo-ventriculaire, ce qui induit une accélération de la phase initial du potentiel d’action de ces cellules et donc une augmentation de la vitesse de propagation de l’influx. • Effet bathmotrope positif par augmentation de l’automaticité des fibres de Purkinje (même effet sur le courant if qu’au niveau du nœud sinusal).
2. Effets vasculaires (par stimulation β 2 prédominante)
Agonistes β-adrénergiques Ils stimulent les récepteurs β-adrénergiques (voir : pour approfondir / 1, 2).
Effets biologiques de la stimulation β-adrénergique 1. Effets cardiaques (par stimulation β 1 prédominante) • Effet chronotrope positif par activation AMP cyclique dépendante du courant if commandant l’automatisme sinusal. • Effet inotrope positif principalement par augmentation de l’influx calcique du courant calcique lent du potentiel d’action, par phosphorylation (pkA dépendante) des canaux calciques. L’augmentation transitoire des concentrations calciques intracellulaires induit une fixation accrue de calcium sur la troponine C et une plus grande interaction actine-myosine à l’origine de l’effet inotrope positif. • Effet lusitrope positif : accélération de la relaxation par stimulation (phosphorylation pkA dépendante du phospholamban) de la pompe ATPase calcique du réticulum sarcoplasmique qui assure le repompage calcique après la phase de contraction.
Relaxation des fibres lisses vasculaires : cet effet résulte de la phosphorylation (pkA-dépendante) de la kinase des chaînes légères de la myosine. À l’état phosphorylé, cette kinase présente une moindre affinité pour le complexe calcium-calmoduline, la calmoduline étant le récepteur du calcium au niveau de la cellule musculaire lisse. Il en résulte une moindre activation de l’ATPase de la mysoine et donc une moindre force contractile, d’où l’effet relaxant.
3. Autres effets β-adrénergiques • Stimulation de la sécrétion de rénine par l’appareil juxtaglomérulaire au niveau rénal (β 1). • Stimulation de la lipolyse qui induit une augmentation des taux sanguins des acides gras libres (β 1). • Stimulation de la néoglucogenèse hépatique et de la glucogénolyse musculaire qui participent à la restauration de la glycémie lors d’une hypoglycémie (β 2). • Stimulation de la sécrétion d’insuline par les îlots de Langherans pancréatiques (β 2). • Facilitation de l’action de la lipoprotéine lipase sanguine au niveau de la circulation périphérique à l’origine d’une réduction du taux des triglycérides et une augmentation de celui du HDL cholestérol (β 2). • Tremblements des extrémités par action périphérique au niveau musculaire mais aussi au niveau du système nerveux central (β 2). LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48
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A G O N I S T E S β - A D R É N E R G I Q U E S; β - B L O Q U A N T S
• Diminution de la libération de noradrénaline par les terminaisons sympathiques (l’importance de cette action chez l’homme in vivo n’est pas bien établie) (β 2). • Hypokaliémie par stimulation de l’ATPase Na-K dépendante (β 2).
Effets des agonistes β-adrénergiques 1. Dobutamine La dobutamine est un agoniste β-adrénergique entier avec une affinité préférentielle pour les récepteurs β 1-adrénergiques. Elle présente également une faible affinité pour les récepteurs α adrénergiques. Sa structure biochimique d’amine secondaire empêche sa résorption digestive ainsi que son passage au niveau du système nerveux central. Sa demi-vie plasmatique d’élimination très courte (quelques minutes) impose son administration par voie intraveineuse. Aux doses de 1 à 10 µg/kg/min, elle induit uniquement des effets β 1 qui se traduisent au plan hémodynamique par une tachycardie sinusale (modérée), une augmentation du volume d’éjection ventriculaire et du débit cardiaque (surtout par augmentation du volume d’éjection), une élévation de la pression artérielle systolique. Chez le sujet sain, la tachycardie sinusale est limitée par la mise en jeu vagale réflexe par augmentation de la pression artérielle. Chez l’insuffisant cardiaque, la stimulation vagale réflexe est beaucoup moins marquée ; les effets hémodynamiques se traduisent par une augmentation du débit cardiaque, une réduction de la pression de remplissage ventriculaire gauche et une réduction des résistances périphériques. Cette dernière résulte principalement de la réduction réflexe de l’activité sympathique secondaire à l’amélioration hémodynamique. Dans tous les cas cependant, la consommation myocardique en oxygène et le débit coronaire augmentent ainsi que le débit sanguin rénal et la diurèse. Aux plus fortes doses de dobutamine, un effet vasoconstricteur α-adrénergique vient se surajouter aux effets β 1adrénergiques. Il induit une élévation marquée de la pression artérielle systolique et diastolique, augmente encore la consommation myocardique en oxygène et réduit potentiellement le débit sanguin rénal et la diurèse. L’effet arythmogène est modérée aux faibles doses mais apparaît aux fortes doses et se traduit par des extrasystoles ventriculaires voire des troubles plus sévères du rythme ventriculaire (tachycardie, fibrillation). La dobutamine est utilisée dans 2 circonstances : • la restauration de l’état hémodynamique lors d’une décompensation cardiaque (quelle que soit son origine) dominée par une réduction du débit cardiaque et une baisse de la pression artérielle. L’efficacité de l’administration prolongée de fortes doses est limitée par le phénomène de désensibilisation des récepteurs β-adrénergiques ; • utilisation dans un but de test diagnostique lors du dépistage d’une zone myocardique ischémique (détection par analyse de la cinétique de l’épaississement systolique de la paroi myocardique à l’échocardiographie). 1116
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2. Dopamine La dopamine, amine sympathomimétique, est le précurseur de la noradrénaline au niveau des terminaisons sympathiques. Elle stimule directement les récepteurs adrénergiques α et β mais également et avec une plus grande affinité, des récepteurs dopaminergiques spécifiques (de structure et couplage similaires aux récepteurs β-adrénergiques). Au niveau périphérique (par opposition au niveau du système nerveux central), les récepteurs dopaminergiques sont soit postsynaptiques, soit présynaptiques au niveau des terminaisons sympathiques et leur stimulation dans ce dernier cas induit une réduction de la libération de noradrénaline. La stimulation des récepteurs dopaminergiques périphériques induit principalement une vasorelaxation et cela tout particulièrement au niveau rénal induisant une augmentation du flux sanguin rénal et de la diurèse. L’ordre d’affinité de la dopamine pour ses récepteurs est le suivant : récepteurs dopaminergiques > β-adrénergiques > α-adrénergiques. La dopamine est utilisée et administrée par voie intraveineuse pour restaurer une hémodynamique compromise avec notamment insuffisance rénale fonctionnelle. Aux faibles doses (1 à 2 µg/kg/min), les effets de la dopamine sont principalement rénaux, aux doses de 2 à 6 µg/kg/min, elle stimule également les récepteurs β-adrénergiques. Aux plus fortes doses apparaissent les effets βadrénergiques qui, par la vasoconstriction, vont limiter les effets rénaux de la dopamine et réduire la perfusion tissulaire.
3. Adrénaline L’adrénaline est une amine sympathomimétique synthétisée au niveau de la médullo-surrénale à partir de la noradrénaline (méthylation). L’ordre d’affinité qu’elle présente pour les récepteurs adrénergiques est le suivant : récepteurs β 2 > récepteurs β 1 > récepteurs α-adrénergiques. L’adrénaline est principalement utilisée pour restaurer une hémodynamique compromise et associée à une forte composante d’extravasation tissulaire comme au cours des états de choc immuno-allergique. Au cours des états de choc toxinique, la production massive d’oxyde nitrique réduit dependant l’action vasoconstrictive des amines sympathomimétiques. L’adrénaline peut être utilisée par voie intraveineuse (états de choc) ou par voie locale (sous-cutanée ou vaporisation nasale) pour ses propriétés vasoconstrictives et donc anti-œdémateuses.
4. Salbutamol-salmétérol Le salbutamol et le samétérol sont des agonistes partiels βadrénergiques avec une affinité préférentielle pour les récepteurs β 2-adrénergiques. Ils sont dénués d’activité αadrénergique. Leurs actions principales sont donc la bronchodilatation et la vasodilation périphérique. Contrairement aux substances précédentes, leur biodisponibilité par voie orale est suffisante pour qu’elles puissent être administrées avec efficacité par voie orale. Le salmétérol a une durée d’action prolongée. Le salbutamol a une durée d’action courte. Les β2-mimétiques de longue durée d’action comme le salmétérol sont indiqués chez les patients sous corticoïdes
Pharmacologie inhalés et ayant recours à l’administration par spray d’un β2-mimétique type salbutamol plusieurs fois par jour. Les β2-mimétiques à courte durée d’action doivent être pris en secours en cas de crise chez les patients en cours de traitement. Les agonistes β2, qu’ils soient pris par voie orale ou en spray, induisent les effets périphériques et métaboliques en relation avec la stimulation β 2, notamment tachycardie sinusale et tremblements.
β-bloquants Principes généraux 1. Puissance de l’antagonisme β-adrénergique La puissance de l’effet antagoniste d’un β-bloquant est déterminée par l’analyse des courbes dose-action in vitro d’un agoniste en présence du β-bloquant à des concentrations croissantes. Chaque série de courbes permet de calculer la valeur du pA2 qui quantifie la puissance de l’antagoniste. Cette pA2 se définit comme le cologarithme de la concentration de l’antagoniste pour laquelle il faut doubler la concentration de l’agoniste afin d’obtenir le même effet pharmacologique qu’en l’absence du β-bloquant. L’agoniste utilisé est généralement l’isoprénaline, agoniste des récepteurs β 1 et β 2-adrénergiques et dépourvu de propriété α-adrénergique. Les préparations d’oreillette isolée (rat, cobaye) sont utilisées pour tester l’inhibition des effets chronotropes et inotropes positifs des agonistes β 1-adrénergiques ; les préparations d’anneaux trachéaux étant réservées à l’étude sélective des effets β 2-adrénergiques. La valeur de la pA2 est étroitement corrélée à celle de la constante d’inhibition (Ki) obtenue lors des expériences de déplacement d’un ligand marqué (le 3H-dihydro-alprénolol ou le 12 I-iodocyanopindolol) par le β-bloquant étudié. Les courbes d’inhibition permettent de calculer les concentrations de β-bloquant (IC50) qui inhibent de 50 % la fixation du ligand marqué. IC50 et Ki (constante d’inhibition) sont reliées par la relation suivante : IC50 Ki = 1 + [ligand marqué] KD où KD est la constante de dissociation du ligand marqué (c’est-à-dire la concentration du ligand marqué qui réalise une occupation de 50 % des récepteurs). Les β-bloquants les plus puissants présentent un cycle aromatique substitué en ortho, surtout lorsque le substituant comporte un hétéro-atome en position β. Ainsi, l’oxprénolol est-il 3 fois plus puissant que l’alprénolol, son « équivalent » dépourvu d’hétéro-atome sur le substituant ortho du cycle phényl. La puissance d’activité antagoniste d’un β-bloquant est le plus souvent évaluée par rapport à celle du propranolol considéré comme molécule de référence.
2. Cardiosélectivité Certains β-bloquants ont une affinité préférentielle pour les récepteurs β 1-adrénergiques comme l’aténolol, le bisoprolol, le nabirolol. Ils préservent ainsi la stimulation β 2-
adrénergique par les catécholamines. Cela leur confère une meilleure tolérance vis-à-vis de certains effets indésirables tels que le bronchospasme, l’augmentation des lipides plasmatiques que l’on observe avec les β-bloquants non sélectifs, un moindre retard à la correction d’une hypoglycémie.
3. Activité sympathomimétique intrinsèque Certains β-bloquants en se fixant sur le récepteur β-adrénergique induisent une stimulation du récepteur. Ce sont des agonistes partiels. La présence d’une propriété agoniste partielle β 1-adrénergique a plutôt tendance à réduire l’efficacité thérapeutique (ex. : xamotérol). En revanche, la présence d’une propriété agoniste partielle de type β 2-adrénergique, comme avec le céliprolol, induit une modification favorable du profil lipidique (baisse du cholestérol, augmentation du HDL-cholestérol, baisse des triglycérides). Cette action est la conséquence d’une vasodilatation artériolaire (effet β2) permettant une meilleure activité de la lipoprotéine lipase plasmatique au niveau de la circulation périphérique. L’amplitude de cet effet reste cependant faible et s’atténue avec le temps.
4. Propriétés additionnelles des β-bloquants Certains β-bloquants présentent des propriétés additionnelles qui viennent moduler leur profil d’action pharmacologique : action α-bloquante (labétalol, dilévalol, carvédilol), action antiarythmique de classe I de la classification de Vaughan-Williams (propranolol, propafénone), action antiarythmique de classe III (sotalol), blocage des récepteurs 5HT1 A de la sérotonine (propranolol, tertatolol), action antioxydante (carvédilol). L’impact de ces différentes propriétés additionnelles sur l’efficacité thérapeutique varie en fonction des substances et des indications. Ainsi, l’effet α-bloquant s’ajoute-t-il à l’action β-bloquante pour faire baisser la pression artérielle dans l’hypertension et améliorer la fonction ventriculaire par réduction de la postcharge dans l’insuffisace cardiaque. Les « effets stabilisants de membrane » du propranolol sont observés à des concentrations cent fois supérieures aux concentrations β-bloquantes et ne jouent probablement aucun rôle thérapeutique significatif. L’action antiarythmique du sotalol ne semble pas particulièrement favorable, notamment chez les patients présentant des troubles du rythme ventriculaires après infarctus du myocarde. Les actions antioxydantes du carvédilol sont obtenues à des concentrations 100 à 1 000 fois supérieures aux concentrations correspondant à un effet β-bloquant in vitro (KI). L’intérêt potentiel de cette propriété additionnelle reste à prouver in vivo. Enfin, le rôle de l’interaction de certains β-bloquants avec les récepteurs 5HT1 A de la sérotonine reste à établir.
5. β-bloquants et régulation des récepteurs β-adrénergiques La stimulation des récepteurs β-adrénergiques par leur agoniste engendre un phénomène de désensibilisation caractérisé d’une part, par une réduction de l’affinité du récepteur pour l’agoniste (lors du couplage avec la protéine G) LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48
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et d’autre part, par l’internalisation du récepteur. Ce deuxième phénomène conduit à la réduction du nombre des récepteurs β-adrénergiques à la surface membranaire. Il dépend de la phosphorylation du récepteur sur son versant intracytoplasmique, phosphorylation dépendant de la protéine kinase AMPc dépendante et d’une kinase spécifique appelée « BARK » (β-adrenergic receptor kinase). L’ensemble de ces phénomènes aboutit à une réduction de la réponse observée lors de l’administration chronique d’un agoniste β-adrénergique. Ce phénomène est particulièrement marqué pour les récepteurs β 1-adrénergiques. Il l’est beaucoup moins pour les récepteurs β 2 et α-adrénergiques. À l’inverse, le blocage des récepteurs β-adrénergiques entraîne le phénomène inverse dit de up-regulation et caractérisé par une augmentation du nombre des récepteurs β à la surface membranaire. Les β-bloquants présentant une activité sympathomimétique intrinsèque comme le pindolol pour les récepteurs β 2 ou le xamotérol pour les récepteurs β 1 n’induisent pas une telle up-regulation. Cependant, certains β-bloquants comme le tertatolol ou le carvédilol n’induisent pas de phénomène d’up-regulation alors qu’ils ne possèdent pas d’action sympathomimétique intrinsèque. Aucune explication satisfaisante ne permet pour l’instant de rendre compte de ces différences. Les conséquences thérapeutiques de l’up-regulation induite par le traitement β-bloquant sont relativement minimes tant que persiste un niveau suffisant de blocage des récepteurs β-adrénergiques. Cependant, des conséquences notoires peuvent apparaître à l’arrêt du traitement sous la forme d’un phénomène de rebond, en raison d’une stimulation sympathique alors non freinée face à un nombre élevé de récepteurs β-adrénergiques fonctionnels. Des conséquences néfastes sont à craindre, notamment, chez l’insuffisant coronarien : des récidives d’angor, des cas d’infarctus du myocarde et des décès ont été décrits à l’arrêt d’un traitement β-bloquant chronique chez de tels patients. La fréquence de ces accidents est cependant faible et dépend des conditions d’arrêt et des traitements associés, expliquant ainsi les différences observées. De telles complications seraient le plus à craindre avec les β-bloquants à durée d’action courte. Il importe en pratique de n’arrêter un traitement β-bloquant que si cela est nécessaire et toujours de manière progressive.
Propriétés hémodynamiques des β-bloquants 1. Appareil cardiovasculaire Les β-bloquants, β 1-sélectifs ou non, ralentissent la fréquence cardiaque au repos, et surtout lors d’un exercice physique, en supprimant les effets de la stimulation sympathique sur les récepteurs β-adrénergiques cardiaques. Les β-bloquants avec forte activité sympathomimétique intrinsèque ralentissent moins la fréquence cardiaque au repos, notamment la nuit. L’antagonisme des effets inotropes de la stimulation sympathique par un β-bloquant n’a aucune conséquence fonc1118
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tionnelle au repos chez le sujet non insuffisant cardiaque. Cependant, les effets inotropes et chronotropes négatifs induits par un β-bloquant se conjuguent pour limiter l’augmentation du débit cardiaque et l’élévation de pression artérielle lors de l’effort, réduisant ainsi la capacité à maintenir de manière prolongée les exercices physiques de haute intensité. Lors de l’administration aiguë d’un β-bloquant, il y a bien une baisse du débit cardiaque qui est directement responsable de la baisse de la pression artérielle. Celle-ci est cependant limitée par l’augmentation réflexe de la résistance périphérique (vasoconstriction α-adrénergique) qui s’estompera au fil du temps lors de l’administration chronique du β-bloquant, notamment chez le patient hypertendu. Chez certains malades, l’action vasoconstrictive réflexe en réponse à la diminution du débit cardiaque lors de l’administration d’un β-bloquant peut rester dominante, notamment en l’absence d’hypertension artérielle, et peut aggraver les signes d’ischémie périphérique chez les patients présentant un syndrome de Raynaud ou une artériopathie périphérique. Les β-bloquants, en réduisant le travail cardiaque, diminuent la consommation myocardique en oxygène, base de leur utilisation dans l’insuffisance coronaire. De ce fait, le débit coronaire tend à diminuer par autorégulation métabolique. Toutefois, du fait de l’allongement du temps de perfusion diastolique du lit vasculaire coronaire (bradycardie) et de la redistribution du débit coronaire transmural au profit des couches sous-endocardiques, les β-bloquants favorisent l’irrigation des territoires potentiellement ischémiques chez le coronarien. Ainsi, la balance apports/besoins en oxygène reste-t-elle positive sous β-bloquants. Ces substances retardent l’apparition d’une ischémie myocardique lors d’un effort chez l’insuffisant coronarien. En fait, sous β-bloquant, un niveau d’effort donné est effectué pour une plus faible consommation d’oxygène du fait d’un plus faible niveau de fréquence cardiaque et de pression artérielle systolique auquel il est effectué. Cependant, le bénéfice du traitement β-bloquant chez l’insuffisant coronarien peut être limité par la capacité de ces substances à diminuer le calibre de gros troncs coronaires épicardiques où siègent classiquement les sténoses et les spasmes. Cet effet est en rapport, d’une part, avec la vasoconstriction α-adrénergique et, d’autre part, avec le blocage des récepteurs β 1-adrénergiques présents au niveau de ces vaisseaux de conductance. La réalité du dernier effet, mis en évidence chez le chien, reste à démontrer chez l’homme. Au niveau du tissu nodal et des structures impliquées dans la conduction intracardiaque, les β-bloquants exercent un effet dromotrope négatif par suppression du tonus sympathique (ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire notamment). Ils suppriment également les effets stimulants de la stimulation sympathique sur l’automaticité des fibres de Purkinje et sur leur excitabilité. À ce titre, les β-bloquants constituent la classe II des antiarythmiques selon Vaughan-Williams. Certains β-bloquants – comme le propranolol et surtout le propafénone – possèdent des propriétés antiarythmiques de classe I, ou de classe III comme pour le sotalol.
Pharmacologie Le blocage β 1-adrénergique supprime l’effet stimulant du tonus sympathique sur la libération de rénine par l’appareil juxtaglomérulaire rénal. Cette action réduit ainsi la production d’angiotensine II (action vasoconstrictrice) et d’aldostérone (favorisant la rétention hydrosodée) et participe au mécanisme de l’effet antihypertenseur des β-bloquants. Les β-bloquants avec activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) ne réduisent que peu ou pas la libération de rénine.
2. Autres actions des β-bloquants • Actions sur les bronches : s’il est bien démontré que les récepteurs β 2-adrénergiques sont les plus importants au niveau de l’appareil bronchique chez l’homme et que l’activité sympathomimétique intrinsèque de certains β-bloquants pourrait apporter une certaine protection vis-à-vis du bronchospasme, la maladie asthmatique demeure une contre-indication absolue des β-bloquants, quel que soit leur profil pharmacologique. En effet, l’existence d’une population non négligeable de récepteurs bronchiques de type β 1-adrénergiques et une hypersensibilité des patients asthmatiques à toute suppression du tonus bronchodilatateur à médiation β-adrénergique expliquent la mauvaise tolérance des β-bloquants chez l’asthmatique. • Action sur le métabolisme glucidique : la stimulation sympathique est mise en jeu pour restaurer la glycémie lors d’une hypoglycémie. Si l’augmentation de la glycogénolyse hépatique est fortement accrue par la stimulation de récepteurs de type α-adrénergiques, la stimulation β 2adrénergique augmente la sécrétion de glucagon par le pancréas, la néoglucogenèse hépatique et surtout la glycogénolyse musculaire. À l’inverse, les récepteurs β 2-adrénergiques stimulent la sécrétion d’insuline au niveau des îlots de Langerhans du pancréas. Leur blocage est donc susceptible d’aggraver un diabète, bien que les données de la littérature sur ce sujet soient assez contradictoires. Pour toutes ces raisons, l’utilisation des β 1-bloquants sélectifs est préférable chez le diabétique, car ils perturbent moins la sécrétion d’insuline et retardent moins la restauration de la glycémie lors d’une hypoglycémie que les β-bloquants non sélectifs. Dans tous les cas, les β-bloquants masquent une partie des symptômes de l’hypoglycémie comme la tachycardie, les palpitations (effets β 1 et 2-adrénergiques), les tremblements (effet β 2-adrénergique) mais pas les sueurs. Enfin, en cas d’hypoglycémie chez un diabétique par ailleurs hypertendu, l’administration d’un β-bloquant non sélectif peut favoriser une élévation importante de la pression artérielle par démasquage des effets α-adrénergiques non compensés par la vasodilatation β 2-adrénergique. • Action sur le métabolisme lipidique : les β-bloquants diminuent la lipolyse au niveau du tissu adipeux et donc le taux plasmatique des acides gras libres. En réduisant la vasodilatation artériolaire périphérique, les β-bloquants réduisent l’activité de la lipoprotéine lipase qui métabolise les lipoprotéines de basse densité au niveau de la membrane endothéliale des capillaires du tissu adipeux selon le schéma suivant : VLDL + HDL3 -> LDL + HDL2. Il en résulte une
augmentation des taux plasmatiques de triglycérides et une réduction des HDL. L’effet inverse est obtenu avec les αbloquants qui favorisent au contraire l’activité de la lipoprotéine lipase par la vasodilatation qu’ils induisent. Les β 1-bloquants sélectifs, en préservant la vasodilatation β 2adrénergique modifient moins le profil lipidique plasmatique par rapport aux β-bloquants non sélectifs. Les β-bloquants avec activité sympathomimétique intrinsèque de type β 2 (comme le céliprolol), induisent des modifications inverses des taux plasmatiques lipidiques. L’impact à long terme d’un traitement β-bloquant sur les modifications du profil lipidique et le processus de l’athérosclérose reste cependant à déterminer. Leur faible ampleur en limite probablement les conséquences. • Action oculaire : avec des puissances variables, la plupart des β-bloquants diminuent la tension intraoculaire en diminuant la sécrétion de l’humeur aqueuse. Le rôle des récepteurs β 2-adrénergiques dans cette action semble important mais non exclusif. Le timolol et le cartéolol ont pu être utilisés dans le traitement du glaucome à angle ouvert sous la forme de collyres. Une synergie d’action avec la pilocarpine a été rapportée.
Caractéristiques pharmacocinétiques Les caractéristiques pharmacocinétiques des β-bloquants varient selon leur caractère lipophile ou hydrophile. La résorption intestinale de tous les β-bloquants est pratiquement complète, à l’exception du nadolol et de l’aténolol. Il existe cependant de grandes différences dans leur biodisponibilité du fait des variations de l’intensité du métabolisme hépatique des β-bloquants. La clairance d’extraction hépatique étant proportionnelle au débit sanguin et au coefficient d’extraction hépatique, ce coefficient est très élevé pour les β-bloquants lipophiles (propranolol, métoprolol, oxprénolol) et à l’opposé très faible pour les β-bloquants hydrophiles (aténolol, sotalol, nadolol). Ainsi la biodisponibilité des β-bloquants lipophiles est médiocre du fait d’un métabolisme hépatique intense lors du premier passage alors que la biodisponibilité des β-bloquants hydrophiles est à l’opposé voisine de 100 %. L’élimination de ces derniers se fait principalement par voie urinaire. La demi-vie d’élimination varie également d’un β-bloquant à l’autre, avec une demi-vie plus courte que les β-bloquants liposolubles car ce sont aussi les plus fortement métabolisés. Les métabolites sont glucoro-conjugués avant ou après hydroxylation du noyau aromatique, dégradation de la chaîne en para- ou désamination oxydative. Pour certains β-bloquants comme le propranolol, les métabolites peuvent être actifs, prolongeant ainsi la durée de leurs effets pharmacologiques bien au-delà de ce que laisserait supposer leur demi-vie d’élimination plasmatique. Quatre facteurs sont susceptibles de modifier la pharmacocinétique des β-bloquants : l’âge, qui favorise l’accumulation des β-bloquants liposolubles, les dysthroïdies qui modifient l’intensité de leur catabolisme hépatique, l’insuffisance hépatique qui favorise l’accumulation des β-bloquants lipophiles et l’insuffisance rénale qui favorise l’accumulation des β-bloquants hydrophiles. LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48
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Indications thérapeutiques des β-bloquants, principes d’utilisation 1. Insuffisance coronaire Les β-bloquants constituent la base du traitement de fond de l’insuffisance coronaire chronique. Dans l’angor d’effort, les β-bloquants retardent l’apparition de l’ischémie en réduisant à la fois la fréquence cardiaque et la pression artérielle systolique. La capacité d’exercice est ainsi améliorée. L’efficacité clinique nécessite cependant une adaptation individuelle de posologie afin d’obtenir un niveau optimal de blocage β-adrénergique à l’effort. Les propriétés différentielles des β-bloquants n’influent pas véritablement sur l’efficacité thérapeutique dans ce domaine.
2. β-bloquants et infarctus du myocarde Les β-bloquants administrès très précocement par voie intraveineuse dès les premières heures après la constitution d’un infarctus myocardique réduisent son étendue et améliore le pronostic vital à court terme. En prévention secondaire, l’administration de β-bloquants prévient la récidive d’infarctus (– 25 %) et réduit la mortalité (– 20 %), surtout la mort subite (– 30 %). Le mécanisme de cette protection n’est pas univoque : action anti-ischémique, anti-arythmique mais également probablement action préventive sur le risque de rupture des plaques athéromateuses coronariennes.
3. Action antihypertensive Le blocage des récepteurs β 1-adrénergiques induit une baisse de la pression artérielle systolique et diastolique. Les β-bloquants représentent ainsi l’une des principales classes de médicaments antihypertenseurs, permettant de normaliser la pression artérielle chez environ 60 % des patients en monothérapie. Leur action n’est là encore pas univoque, et plusieurs mécanismes ont été évoqués : baisse du débit cardiaque, baisse de la sécrétion de rénine, réduction de la libération de noradrénaline par le blocage des récepteurs β 2-adrénergiques présynaptiques, action de type faux neurotransmetteur, action au niveau du système nerveux central, augmentation de la libération du peptide atrial natriurétique. En fait, aucun de ces mécanismes ne permet d’expliquer à lui seul l’effet antihypertenseur des β-bloquants. L’action antihypertensive est liée au blocage des récepteurs β 1-adrénergiques qui conduit progressivement à une réduction des résistances artérielles systémiques, associée ou non à un retour à la valeur initiale du débit cardiaque. Le fonctionnement des baroréflexes à haute pression se règle progressivement autour d’un niveau plus faible de pression artérielle (mécanisme dit de resetting). Les différences dans le profil pharmacologique des β-bloquants n’influencent qu’assez peu leur efficacité antihypertensive mais modulent surtout la tolérance de ces substances, notamment chez l’artéritique, le diabétique et l’hypercholestérolémique chez qui des β 1-bloquants sont préférables. En revanche, les substances avec activité sympathomimétique intrinsèque non sélective comme le pin1120
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dolol ou l’alprénolol, abaisseraient moins la pression artérielle diastolique, notamment nocturne. Inversement, la présence d’une propriété α-bloquante supplémentaire (labétalol) renforce l’effet antihypertenseur. Lorsque la normalisation de la pression artérielle n’est pas obtenue en monothérapie, l’association d’un β-bloquant à un autre antihypertenseur permet d’obtenir un effet additif (diurétique, antagoniste calcique, inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine). Les grands essais cliniques réalisés avec les β-bloquants dans le cadre de l’hypertension artérielle ont bien démontré, comme avec les diurétiques, leur efficacité à réduire les complications à long terme avec une réduction de 40 % des accidents vasculaires cérébraux et de 20 % des accidents coronaires. La réduction relativement plus faible de ces derniers accidents reste mal expliquée et a été mise sur le compte du contrôle incomplet des autres facteurs de risque.
4. Insuffisance cardiaque L’insuffisance cardiaque est une contre-indication classique à l’utilisation des β-bloquants. Cependant, l’administration de doses très progressivement croissantes permet d’obtenir une amélioration de la fonction ventriculaire gauche ainsi qu’une amélioration de la symptomatologie fonctionnelle et une réduction de la fréquence des épisodes de décompensation et de la mortalité. La méta-analyse des essais actuellement réalisés permet d’envisager une réduction de 30 % de mortalité avec un effet peut être meilleur avec les β-bloquants non sélectifs par rapport aux composés β 1-sélectifs. L’hypothèse la plus solide permettant d’expliquer un tel bénéfice est celle de l’antagonisme de ces substances contre les effets délétères de la stimulation sympathique au niveau cardiaque, stimulation mise en jeu pour compenser l’altération de la fonction ventriculaire. Ces effets délétères sont soit directs (toxicité myocytaire directe par augmentation des concentrations calciques cytosoliques notamment) soit indirects, par augmentation du travail cardiaque qui induit potentiellement une ischémie sur ces cœurs dilatés, en particulier au niveau des couches sous-endocardiques. Les interrelations entre effet bradycardisant, amélioration de la fonction ventriculaire et améliorations du pronostic, suggérés notamment au cours de l’étude CIBIS avec le bisoprolol, doivent faire l’objet d’investigations complémentaires pour déterminer les paramètres d’efficacité maximale d’un tel traitement.
5. Indications thérapeutiques non cardiovasculaires des β-bloquants • Hypertension portale : la réduction du débit cardiaque induite par le blocage β-adrénergique chez le cirrhotique permet une réduction de la pression au niveau des varices œsophagiennes et réduit ainsi la fréquence des complications hémorragiques à leur niveau. • Migraine : les β-bloquants sont actifs dans le traitement de fond de la migraine, en seconde intention toutefois derrière les dérivés de l’ergot de seigle ; le mécanisme du bénéfice dans le cadre thérapeutique reste peu clair.
Pharmacologie • Glaucome : en réduisant la production d’humeur aqueuse, les β-bloquants (non sélectifs) sont actifs dans le traitement du glaucome. • Hyperthyroïdie : les β-bloquants permettent de réduire les conséquences cardiaques de l’hypeactivité thyroïdienne avant le développement de l’action des antithyroïdiens. • Myocardiopathie hypertrophique : les β-bloquants permettent de réduire le gradient de pression intraventriculaire chez ces patients, et assurent une meilleure adaptation à l’effort, leur effet antiarythmique joue également une part importante dans le bénéfice induit en terme de pronostic. • Les β-bloquants sont indiqués dans : le tremblement essentiel (à support β 2-adrénergique), le traitement du stress.
6. Contre-indications L’asthme (et d’une manière générale tout terrain prédisposant à la bronchoconstriction), les blocs auriculo-ventriculaires et l’insuffisance cardiaque aiguë représentent les contre-indications absolues du traitement β-bloquant.
7. Effets indésirables Ils modulent la prescription des β 1-bloquants non sélectifs : accidents d’hypoglycémie chez les diabétiques insulino-dépendants, artériopathies périphériques et le syndrome de Reynaud. D’autres sont à prendre en compte, quel que soit le type de β-bloquant considéré : troubles du transit intestinal, troubles du sommeil, syndrome dépressif, troubles cutanés à type de psoriasis qui peut être aggravé par le traitement β-bloquant. ■
Points Forts à retenir • Les agonistes β-adrénergiques sont utilisés en thérapeutique pour leurs effets cardiovasculaires : – dobutamine dans la restauration de l’état hémodynamique lors d’une décompensation cardiaque ; – dopamine pour restaurer une hémodynamique compromise avec insuffisance rénale fonctionnelle ; – adrénaline pour restaurer une hémodynamique compromise en particulier au cours des états de choc immuno-allergique ; – salbutamol-salmétéol à visée bronchodilatatrice. • Les β-bloquants constituent la base du traitement
de fond de l’insuffisance coronaire, améliorent le pronostic vital de l’infarctus du myocarde à la phase aiguë et ont une action antithypertensive.
POUR APPROFONDIR 1 Récepteurs β-adrénergiques : structure, localisation, couplage Les récepteurs β-adrénergiques sont des récepteurs membranaires qui ont une structure monomérique comportant 7 passages transmembranaires et deux extrémités l’une extra-, l’autre intracellulaire, cette dernière comportant des sites de phosphorylation. Ils sont couplés par l’intermédiaire de protéines G à l’adénylcyclase qui synthétise l’AMP cyclique à partir de l’ATP. L’AMP cyclique est le second messager responsable des effets biologiques de la stimulation β-adrénergique. Il induit la phosphorylation de la protéine kinase A (pkA) qui elle-même va induire des phosphorylations de protéines à l’origine de l’effet biologique proprement dit. Les récepteurs adrénergiques ont été initialement séparés en récepteurs α et β-adrénergiques sur la base de 2 ordres distincts de puissance de 6 amines sympathomimétiques vis-à-vis d’effets différents. Par la suite, les récepteurs β-adrénergiques ont été subdivisés en 2 sous-types : β 1 et β 2 selon leur affinité préférentielle pour la noradrénaline (β 1) ou l’adrénaline (β 2). Plus récemment, un 3e type de récepteur (β 3) a été identifié dont le rôle physiologique fait l’objet de nombreuses investigations. Les récepteurs β-adrénergiques sont présents au niveau de la plupart des tissus mais en densité variable. Les récepteurs β 1-adrénergiques sont majoritaires au niveau cardiaque, les récepteurs β 2-adrénergiques sont prédominants au niveau vasculaire et bronchique.
2 Agonistes β-adrénergiques : interaction avec le récepteur β-adrénergique La noradrénaline, l’adrénaline, la dopamine et la dobutamine sont des agonistes complets (par opposition aux agonistes partiels) car leur fixation au niveau du récepteur induit sa stimulation maximale. En effet, d’une part, l’effet maximal de la stimulation est obtenu avec moins de 100 % d’occupation des récepteurs et, d’autre part, la relation entre le pourcentage d’occupation des récepteurs et l’effet n’est pas linéaire avec pour un faible pourcentage d’occcupation des récepteurs un effet proportionnellement plus important. Cette relation curvilinéaire entre l’occupation des récepteurs et l’effet découle des phénomènes intracellulaires intermédiaires d’amplification mis en jeu et notamment des cascades de phosphorylations. Ainsi, une fois l’activation maximale de la protéine kinase A obtenue par l’augmentation de la concentration intracellulaire d’AMP cyclique, une augmentation supplémentaire d’AMP cyclique par activation d’un plus grand nombre de récepteurs β-adrénergiques ne sera pas suivi d’effet supplémentaire.
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