98-1025

Hématologie

B 312

Anémie par carence martiale Étiologie, physiopathologie, diagnostic, traitement, avec la posologie du traitement martial Pr Xavier TROUSSARD Laboratoire d’hématologie, CHU Côte de Nacre, 14033 Caen cedex

Points Forts à comprendre • La carence en fer est la conséquence d’un déséquilibre entre des pertes excessives et des apports insuffisants pour compenser ces pertes. Les réserves en fer dépendent de l’âge et de certaines conditions physiologiques (périodes d’activité génitale, activités sportives...). • Si ces réserves diminuent, il en résulte une carence en fer avec apparition d’une anémie microcytaire avec ferritine basse. • Pour restaurer les réserves, le traitement substitutif doit être suffisamment prolongé. Il doit être aussi préventif chez les groupes de patients à risques.

Points importants de la question La carence en fer et l’anémie microcytaire qui en résulte sont le témoin d’un déséquilibre entre des pertes excessives et des apports insuffisants pour compenser ces pertes. Les hémorragies digestives et utérines représentent la principale cause de carence en fer. La baisse de la ferritine est la première étape de la carence martiale : elle est le témoin d’une diminution des réserves en fer de l’organisme. La diminution du pourcentage de la saturation de la transferrine, la microcytose, puis l’anémie apparaissent secondairement. Un traitement substitutif suffisamment prolongé, associé dans tous les cas au traitement de la cause de la carence martiale, évitera les risques de rechute. L’identification des groupes de patients à risques élevés (croissance, périodes d’activité génitale, activités sportives fréquentes…) permet un traitement préventif adapté.

Étiologie La recherche d’une cause de carence en fer repose sur un interrogatoire minutieux et un examen clinique rigoureux (comprenant un toucher rectal et un examen gynécologique). Une carence en fer peut survenir dans quatre circonstances : – les besoins sont augmentés, en particulier pendant la croissance et la grossesse ;

– les apports alimentaires sont insuffisants, en particulier dans les pays où l’alimentation est pauvre en protéines animales ; – le fer est mal absorbé ; – les pertes digestives sont augmentées en cas d’hémorragie. Les hémorragies d’origine utérine et (ou) digestive représentent la principale cause des carences en fer. Une perte de 1 mL d’érythrocytes est responsable d’une perte de 0,5 mg de fer.

1. Besoins augmentés 2. Défauts d’apport Ils peuvent être observés dans certains pays aux conditions socio-économiques défectueuses (alimentation pauvre en protéines animales) et dans certains cas d’anorexie mentale.

3. Malabsorption L’hyposidérémie est une conséquence des malabsorptions du grêle proximal : elle peut révéler une maladie cœliaque chez l’adulte ou l’enfant.

4. Hémorragies • Saignements génitaux : chez la femme en période d’activité génitale, des saignements utérins abondants expliquent souvent la survenue d’une carence martiale. Il est parfois difficile de faire préciser par l’interrogatoire l’abondance des pertes. Les causes les plus fréquentes sont les polypes ou fibromes utérins, et les cancers utérins. Il s’agit plus rarement d’un trouble de l’hémostase, notamment une maladie de Willebrand ou une thrombopénie. La présence d’un stérilet est un facteur aggravant dans tous les cas. • Saignements digestifs : la présence de troubles digestifs, une constipation récente, des épigastralgies, des épisodes de diarrhée alternant avec des épisodes de constipation incitent à réaliser une exploration digestive. La recherche de sang dans les selles est un examen soumis à de nombreux aléas avec des faux positifs et des faux négatifs : un résultat peut être négatif en cas de saignement intermittent. Les résultats de cet examen ne doivent pas modifier la décision d’entreprendre une exploration digestive. Une coloscopie sera réalisée dans un premier temps chez les patients de la cinquantaine : la fibroscopie gastrique LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48

1025

ANÉMIE PAR CARENCE MARTIALE

avec biopsies duodénales sera préférée d’emblée chez un patient plus jeune. Si ces deux examens ne sont pas informatifs, l’exploration digestive sera complétée par un transit du grêle. Une lésion digestive est dépistée dans plus de 60 % des cas. Les tumeurs malignes sont dominées par les adénocarcinomes coliques et gastriques, les lymphomes malins non hodgkiniens gastriques ou du grêle, les localisations digestives de sarcome de Kaposi. Les lésions non tumorales sont l’œsophagite peptique, les ulcères gastro-duodénaux, les angiodysplasies coliques, les polypes intestinaux ou les angiomatoses de Rendu-Osler. Le saignement digestif est lié plus rarement à certaines parasitoses endémiques : ankylostomiase, Schistosomia hæmatobium). Dans tous les cas, il ne faudra pas incriminer un saignement à un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens, ou un traitement par héparine, qui favorisent le saignement d’une lésion digestive méconnue ou attribuer trop facilement le saignement à des hémorroïdes sans avoir au préalable réalisé une exploration digestive. • Saignements d’autre origine : des saignements d’autre origine sont parfois observés dans l’hémosidérose pulmonaire idiopathique de l’enfant, l’hémolyse intravasculaire chronique et prolongée (dans le cadre d’une hémoglobinurie paroxystique nocturne ou d’une hémolyse mécanique chez les patients porteurs de valves). Le syndrome de Lasthénie de Ferjol est observé chez des femmes pratiquant des soustractions de sang dissimulées.

Physiopathologie 1. Apports alimentaires quotidiens en fer Le métabolisme du fer est très équilibré. Pour compenser les pertes (cutanées, digestives et génito-urinaires) quotidiennes en fer, un apport de 1 à 2 mg par jour est nécessaire chez l’homme adulte ou la femme en dehors des périodes d’activité génitale. C’est principalement sous forme non héminique (90 %) que le fer est apporté dans l’alimentation (céréales, légumes et fruits). Le fer est absorbé principalement dans le duodénum et le jéjunum proximal. La quantité absorbée dépend de la quantité apportée et de sa biodisponibilité. Le coefficient d’absorption est de 30 à 40 % : il est réduit à 10 % en cas d’anémie par carence martiale. Augmentent l’absorption du fer non héminique, la viande, les volailles et le poisson, l’acide ascorbique et les aliments fermentés (choucroute en particulier). Les facteurs qui diminuent l’absorption du fer non héminique sont les phytates, le thé et le calcium.

2. Réserves en fer chez l’adulte Le fer de l’organisme (55 mg/kg chez l’homme et 45 mg/kg chez la femme, soit un stock de 3 000 à 4 000 mg) est réparti essentiellement (60-70 %) dans l’hémoglobine des érytrocytes. Un mL de globules rouges contient 0,5 mg de fer. Le fer contenu dans la myoglobine, les cytochromes des mitochondries, ou d’autres enzymes contenant du fer, représente environ 10 % des réserves en fer. Le reste, envi1026

LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48

ron 20 à 30 % est stocké sous forme de ferritine, principalement dans les hépatocytes, les érythroblastes et les cellules macrophagiques. Au niveau sanguin, le fer est lié en majorité à la transferrine : il représente moins de 0,1 % du contenu en fer de l’organisme. Au niveau membranaire, le fer lié à la transferrine se fixe sur le récepteur de la transferrine, qui est alors internalisé. Après endocytose, le fer est relargué et l’apotransferrine recyclée. Le fer appartient à un pool labile: il est transféré, soit vers un site fonctionnel, soit vers sa protéine de stockage, la ferritine. Il est dans la cellule sous la dépendance d’une protéine régulatrice, l’IRF (iron regulatory protein). Cette protéine module en sens inverse le niveau du récepteur de la transferrine et celui de la ferritine. Si la charge en fer de la cellule diminue, l’IRF augmente le nombre de récepteur de la transferrine, ce qui favorise ainsi l’entrée du fer dans la cellule, et diminue la synthèse de ferritine. Les réserves en fer dépendent de l’âge et de certaines conditions physiologiques. • Impact de l’âge : – à la naissance, le nouveau-né dispose d’un stock en fer de 70 mg/kg, réparti pour 50 % dans l’hémoglobine et pour 50 % sous forme de ferritine ; – pendant les premiers mois, les besoins en fer du nourrisson sont très élevés en raison d’une augmentation importante de la masse sanguine. Cependant, l’alimentation lactée est pauvre en fer. Le nouveau-né est dans l’obligation de puiser sur ses réserves : il est exposé au risque de carence martiale, quand il naît avec des réserves insuffisantes (prématuré, jumeaux, enfant né d’une mère carencée…) ; – après 6 mois, l’alimentation devient moins lactée et se rapproche de celle des adultes. L’apport alimentaire quotidien couvre généralement les besoins de cette période ; – après la puberté, les besoins en fer sont de l’ordre de 1 mg et sont compensés par l’apport alimentaire. • Impact de certaines conditions physiologiques : – femme en période d’activité génitale. Les règles (30 à 50 ml par cycle) font perdre 15 à 25 mg de fer par mois. La grossesse induit aussi un besoin supplémentaire spécifique estimé à 750 à 1 000 mg ; – activités sportives. Certaines activités sportives, en particulier la course à pieds prolongée (coureurs de marathon), sont susceptibles par des saignements digestifs répétés d’induire une carence martiale, plus fréquemment observée chez la femme ; – dons du sang. Chaque don du sang de 400 mL provoque une déplétion de 200 mg de fer. La législation française autorise quatre dons de sang, ce qui correspond à des besoins quotidiens d’environ 3 mg. Une carence en fer chez les donneurs de sang est plus fréquemment observée chez la femme en période d’activité génitale.

4. Étapes de la carence en fer La premier stade est celui de la carence martiale isolée. Le stock en fer des réserves de l’organisme se réduit progressivement. Lorsque les réserves sont épuisées, la carence en fer retentit sur l’érythropoïèse dans un second temps.

Hématologie Enfin, dans une troisième étape, lorsque la carence se prolonge, il apparaît une anémie microcytaire ferriprive.

Diagnostic 1. Établir le diagnostic d’une carence en fer Il repose, dans la grande majorité des cas, sur des critères biologiques simples. Une carence martiale isolée sans retentissement hématologique est affirmée si le taux de ferritine sérique est inférieur aux valeurs normales de référence. La ferritine sérique est le reflet indirect du stock en fer dans l’organisme. Un µg /L de ferritine sérique correspond à 8-10 mg de réserves de fer dans l’organisme. Les valeurs de la ferritine sérique sont dépendantes du sexe : elles sont chez l’homme comprises entre 30 ng/mL (valeur basse) et 150 ng/mL (valeur haute). Chez la femme, la limite inférieure est souvent plus basse, entre 10 et 12 ng/mL. Des réserves en fer plus réduites chez la femme expliquent ces différences. À cette phase précoce de la carence martiale, il apparaît une diminution du fer sérique et une augmentation de la transferrine. La modification de ces paramètres devient difficilement interprétable en cas de réaction inflammatoire associée. Lorsque les réserves en fer sont épuisées, la carence martiale retentit sur l’érythropoïèse. Les modifications sont les suivantes : – diminution du pourcentage de la saturation de la transferrine < 0,16 ; – augmentation de la protoporphyrine érythrocytaire ; – augmentation de l’indice de dispersion des volumes des hématies exprimé sur les compteurs de globules automatiques par la valeur red blood cells distribution width (RdW) ; – microcytose avec un volume globulaire moyen (VGM) inférieur à 80 µm3, souvent associée à – une anémie (hémoglobine inférieure à 130 g/L chez l’homme et 110 g/L chez la femme). L’anémie profonde est d’installation progressive, ce qui explique sa tolérance habituelle en raison des mécanismes compensateurs mis en jeu. Les signes cliniques sont tardifs : il s’agit d’asthénie, de difficultés à assurer des efforts physiques ou intellectuels, de manifestations neurosensorielles (vertiges, acouphènes), de troubles de la croissance des ongles (koïlonychie), de glossite atrophique, de dysphagie avec syndrome de Plummer-Vinson, de géophagie, de pagophagie ou de trichophagie ; – une augmentation modérée du nombre des plaquettes est habituelle (500 à 600 x 109/L) ; – le myélogramme est inutile et ne se justifie pas dans le diagnostic d’une carence en fer avec ou sans retentissement sur l’érythropoïèse.

2. Circonstances pouvant rendre le diagnostic biologique difficile Elles sont au nombre de trois : – en cas de réaction inflammatoire, il est difficile de mettre en évidence une composante carentielle éventuelle de

l’anémie. La ferritine sérique est augmentée, le fer sérique abaissé et la transferrine abaissée ; – en cas de carence martiale associée à une carence en folates, la microcytose est absente ; – chez un patient polyglobulique traité par saignées, il est nécessaire de respecter la carence.

3. Une microcytose Elle peut être le témoin d’un trait thalassémique. Même si les origines ethniques suggèrent ce diagnostic, il faut corriger une carence en fer possiblement associée avant de réaliser une électrophorèse de l’hémoglobine. La carence en fer est susceptible de masquer une augmentation de la fraction A2 de l’hémoglobine (caractéristique du trait β-thalassémique).

Traitement 1. Traitement curatif Il est double : il faut restaurer les réserves en fer de l’organisme et supprimer la cause de la carence. • Restaurer les réserves en fer par un traitement substitutif : la restauration des réserves en fer de l’organisme est réalisée par un traitement par sels de fer per os. Le sel de référence est le sulfate : d’autres sels existent, tous aussi efficaces les uns que les autres (voir tableau). Il existe de nombreuses préparations, qui en réalité diffèrent essentiellement par leur contenu en fer métal. La posologie est de 2 à 3 mg/kg de fer métal par jour, de préférence à distance des repas. Cependant, dans environ un tiers des cas, des troubles digestifs à titre de nausées, épigastriques, sensation de plénitude apparaissent 30 à 60 minutes après la prise. La prise du fer pendant les repas permet de réduire l’intolérance digestive. Dans tous les cas, une coloration noire des selles apparaît : le patient doit en être prévenu. Le traitement doit être prolongé pendant une période de six mois, ou jusqu’à correction de la ferritine sérique. Seule, une telle stratégie évitera les risques de récidives à court terme.

TABLEAU Liste des principaux traitements contenant du fer Nom de la spécialité

Sels ferreux

Contenu en fer

Ascofer Ferrostrane Fumafer Inofer Féro-Grad LP Vitamine C 500 Tardyferon + Vitamine C

ascorbate férédétate fumarate succinate

33 mg/cp 34 mg/mL 66 mg/cp 33 mg/cp

sulfate sulfate

105 mg/cp 80 mg/cp

LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48

1027

ANÉMIE PAR CARENCE MARTIALE

Le traitement par fer, par voie injectable, n’apporte aucun avantage et doit être réservé exclusivement en cas de mauvaise compliance ou en cas de malabsorption digestive majeure. • Traiter la cause de la carence en fer. Il faut dans tous les cas traiter la cause de la carence en fer, (voir traitement d’une tumeur digestive d’un cancer utérin) et réduire les facteurs pouvant aggraver la carence martiale.

2. Traitement préventif Il cherche à réduire les facteurs de risques de carence martiale dans les groupes de patients à risques. Alimentation riche en protéines animales et surtout en viandes. 1 mg/kg/jour chez la femme enceinte à partir du quatrième mois de grossesse, sauf si le dosage de ferritine est élevé et peut faire suggérer une hémochromatose. 2 à 3 mg/kg chez le nourrisson dès le troisième ou quatrième mois, surtout en cas de prématurité ou en cas de carence en fer chez la mère. 1 à 2 mg/kg pendant un mois après chaque don du sang, surtout chez la femme en période d’activité génitale. ■

1028

LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48

Points Forts à retenir • La carence en fer est un problème fréquent en hématologie. Elle entraîne une anémie microcytaire associée à un taux de ferritine sérique bas. Elle est secondaire dans la plupart des cas à des hémorragies d’origine digestive ou utérine. Le traitement substitutif doit être suffisamment prolongé pour éviter toute récidive : il doit être associé à la suppression de la cause de la carence en fer. Le traitement préventif chez les patients à risques doit être systématique