4 Etiologia General Del Hipotuitarismo

Capítulo 5. 5. Patología neuroendocrina. Hipopituitarismo 4. ETIOLOGIA GENERAL DEL HIPOPITUITARISMO Las causas de hipopituitarismo adquirido se describen en la tabla 2. La causa más frecuente de hipopituitarismo es el tumor hipofisario (adenoma en el adulto y craneofaringioma en el niño). La incidencia de los tumores hipofisarios en EE UU varía de 0,2 a 2,8 por 100.000 habitantes y la prevalencia estimada de los tumores sintomáticos es de 22,517 (3) . Le sigue en frecuencia el Síndrome de Seehan o la necrosis hipofisaria postparto (durante el embarazo o en el postparto otra causa de hipopituitarismo en la mujer es la hipósitis linfocitaria autoinmune). 4.1. ADENOMAS HIPOFISARIOS Representan el 10-15% de los tumores intracraneales (5080% de los tumores hipofisarios). Son generalmente de crecimiento lento y raramente metastatizan, aunque pueden ser localmente invasivos. Se clasifican según el tamaño y el grado de invasión así como por el tipo histológico los de < 10 mm de diámetro son microadenomas o adenomas de clase I, son habitualmente silentes y son encontrados en autopsias, pueden desarrollarse más frecuentemente en mujeres (anticonceptivos). Los mayores de 10 mm de diámetro o macroadenomas afectan a varones en el 60% de los casos y un 30% o más presenta déficit de una o varias hormonas y el déficit predominante es el de la hormona de crecimiento (GH). El hipopituitarismo puede presentarse en adenomas hipofisarios secretores y no secretores (existe una hiper o hipoproducción hormonal). Los macroadenomas invaden estructuras vecinas; si la silla turca está intacta son de clase II, cuando producen ensanchamiento de la silla turca son de clase III y los que presentan invasión y destrucción: clase IV. Los macroadenomas tienen tendencia a producir síntomas por su

tamaño. Ambos micro y macroadenomas pueden ser activos hormonalmente. El adenoma también puede ser clasificado según el tipo histológico, los prolactinomas son el subtipo histológico más frecuente (33%) seguidos por los somatotropos, corticotropos, y de células nulas (4), (5) . 4.2. FISIOPATOLOGIA DEL ADENOMA HIPOFISARIO Los adenomas hipofisarios presentan tendencia a hemorragia y necrosis (9,5% a 15.8% según las series quirúrgicas). La causa clara de la hemorragia es incierta pero algunos autores aducen que un rápido crecimiento hace que el suministro de sangre no sea suficiente y pro-duzca isquemia y posteriormente hemorragia o fragilidad de los vasos tumorales. La hemorragia puede expandirse por el espacio subaracnoideo y producir irritación meníngea ; sin embargo en los -microadenomas (< 10 mm y que afectan predominantemente a mujeres 90%), el déficit suele ser de gonadotropinas. La mayor parte de los microadenomas no progresa a macroadenomas. En la mayoría de los pacientes con adenomas plurihormonales, la acromegalia es el síndrome clínico predominante. El 15% de los tumores hipofisarios son adenomas plurihormonales (GH+PRL). Así el exceso de prolactina produce galactorrea e hipogonadismo, los tumores secretores de TSH causan hipertiroidismo, los secretores de ACTH causan enfermedad de Cushing o síndrome de Nelson; los tumores secretores de gonadotropinas causan paradójicamente hipogonadismo. Los mecanismos por los cuales los tumores hipofisarios causan hipopituitarismo, que puede ser parcial o completo, incluyen la compresión mecánica de la glándula hipofisaria por el tumor, o del tallo hipofisario y determinan alteraciones del

campo visual por compresión del quiasma óptico o invasión del seno cavernoso o de los pares craneales con las alteraciones neurológicas subsiguientes; (fig. 2-3-4) por interferencia del flujo del tallo hipofisario que deja de transportar los factores hipotalámicos, la vasopresina (ADH, AVP) y la oxitocina que se producen en las neuronas del hipotálamo y que se almacenan en la hipófisis posterior también pueden afectarse. El hipopituitarismo puede ser reversible si se consigue la exéresis del tumor o con tratamiento farmacológico como en el caso de los prolactinomas con agonistas de la dopamina. Sin embargo en los casos de destrucción amplia de tejido hipotalámico o hipofisario (véase radioterapia, cirugía o hemorragia) es poco probable la restitución funcional y es necesario instaurar una terapia hormonal de sustitución. 4.3. CRANEOFARINGIOMAS Son tumores derivados de restos embrionarios de la bolsa de Rathke. La mayoría supraselares (por encima de la silla turca) y un 15% intraselares. Son quísticos o poliquísticos. Habitualmente, en los niños, se manifiestan por signos de hipertensión intracraneal por la hidrocefalia (cefaleas, vómitos y edema de papila) talla baja (disminución de la velocidad de crecimiento) y síntomas oftalmológicos. En adultos aparecen molestias visuales, cefalea, hipogonadismo, deterioro mental y cambios de la personalidad, hiperprolactinemia y diabetes insípida. El diagnóstico se sospecha se realiza por la existencia de calcificaciones difusas por encima de la silla turca en la Rx de cráneo (dato que aparece en 80-90% de los niños y < 50% de los adultos). El tratamiento es la biopsia y la resección parcial, seguido de radioterapia convencional pero a pesar de ser histológicamente benigno, por su localización y su alta tasa de recurrencias el pronóstico suele ser malo. 4.4. APOPLEJIA HIPOFISARIA La destrucción brusca que ocurre como consecuencia de la hemorragia o el infarto del tejido hipofisario, es lo que se denomina apoplejía hipofisaria; habitualmente ocurre en caso de un tumor hipofisario no diagnosticado previamente. Su aparición puede ser aguda y dramática, con desarrollo de déficits neurológicos importantes y puede ser fatal sin la

descompresión neuroquirúrgica o subaguda (días o meses). La hemorragia suele ocurrir en el 10%-15% de los adenomas pituitarios, aunque la mayoría de éstas son silentes. Muchas veces la apoplejía hipofisaria es el síntoma de presentación del tumor. En el caso de hemorragia tras radioterapia, ésta suele aparecer en las primeras 3 semanas. El diagnóstico se hace con TC (= Tomografía computerizada) donde existe una hiperdensidad del hematoma dentro del adenoma o hipodensidad del infarto o por RNM (= Resonancia nuclear magnética) (6), (7), (8) . 4.4.1. Clínica de la apoplejía hipofisaria La clínica habitual es de cefalea brusca de localización retroorbitaria o frontal aunque puede también ser difusa, pérdida de agudeza visual sobre todo hemianopsia bitemporal por compresión del quiasma, pudiendo a la larga producir atrofia óptica, ceguera y oftalmoplegía —parálisis de los pares craneales III y/o IV y/o VI además de alteración del sensorio desde letargia— estupor hasta coma, siendo la alteración mental severa una indicación de descompresión neuroquirúrgica urgente. También puede presentar signos meníngeos (debido en parte a la presencia a veces de sangre en el espacio subaracnoideo o también relacionados con el aumento de presión intracraneal. La hemiparesia es muy rara (sólo un 4% de los pacientes) por atrapamiento de la arteria carótida interna dentro del seno cavernoso con isquemia hemisférica resultante. Ocasionalmente pueden verse hiperreflexia o reflejo extensor plantar. Otros síntomas debido a compresión o invasión de estructuras vecinas son anosmia (n. olfatorio), epistaxis por erosión o hemorragia dentro del seno esfenoidal o rinorrea de líquido cefalorraquídeo. Atrapamiento de la rama oftálmica del nervio trigémino en el seno cavernoso con próptosis y edema palpebral, finalmente la compresión del hipotálamo puede producir alteración de la autorregulación simpática con anomalías en la termorregulación, respiración, tensión arterial y en el ritmo cardiaco. La fiebre es un hallazgo poco frecuente presente en un 2,4% de los pacientes. Aparte estos signos y síntomas, pueden aparecer numerosas endocrinopatías de tipo transitorio o permanente. Secundariamente produce insuficiencia adrenal que debe ser tenida en cuenta ya que de no ser tratada puede llevar a hipotensión y shock. En el Síndrome de Seehan o necrosis hipofisaria postparto, el hipopituitarismo resultante puede

establecerse inmediatamente o tardíamente (después de varios días) dependiendo de la cuantía de tejido afecto a consecuencia de la hemorragia e hipovolemia postparto, donde como primer síntoma existe la imposibilidad para la lactancia; la insuficiencia adrenal, el hipotiroidismo y la amenorrea suelen ser otros de los síntomas clásicos; pudiendo presentarse además una diabetes insípida. En la tabla 3 xponemos las causas predisponentes de apoplejía hipofisaria. La insuficiencia adrenal aguda encontrada en el 2/3 de estos pacientes (por déficit de ACTH) es la alteración endocrina más amenazante para la vida. La terapia suplementaria con Corticoides debe ser instaurada en todo paciente con sospecha de apoplejía hipofisaria. Posteriormente se podrá llevar a cabo un estudio más exhaustivo de las demás deficiencias una vez superada la fase aguda. La clínica es pues variable e impredecible, en la mayoría de las formas benignas puede existir cefalea y alteraciones visuales. En la forma fulminante, el curso clínico es dramático: ceguera, coma e inestabilidad hemodinámica pueden tener lugar en unas pocas horas. En este caso un diagnóstico rápido es esencial y la descompresión neuroquirúrgica es también esencial para preservar la visión y a menudo la vida (la muerte puede ocurrir por una combinación de factores incluida la insuficiencia adrenal aguda). La apoplejía debe ser considerada en este caso una emergencia. La recuperación de la funcionalidad depende de la duración y severidad de los síntomas. Alteraciones del estado mental se resuelven rápidamente con la descompresión quirúrgica. Los trastornos visuales también suelen mejorar tras la cirugía, si existe isquemia prolongada del tracto óptico el pronóstico será variable. La oftalmoplegía frecuentemente remite sin intervención quirúrgica aunque la recuperabilidad es a menudo incompleta. Los trastornos endocrinológicos residuales son la regla y aunque es frecuente el panhipopituitarismo, puede también ocurrir la deficiencia selectiva de una o varias hormonas. 4.4.1.1. Principales signos y síntomas de la apoplejía hipofisaria Cefalea, alteración de la agudeza visual, parálisis oculares, náuseas y vómitos, alteración del estado mental, meningismo, hemiparesia, fiebre.

4.4.1.2. Disfunción endocrina de la apoplejía hipofisaria Hipogonadismo, déficit de GH, hiperprolactinemia, insuficiencia adrenal aguda, diabetes insípida. 4.4.2. Diagnóstico diferencial de la apoplejía hipofisaria La apoplegía hipofisaria puede simular un gran número de procesos intracraneales y el diagnóstico dificil de realizar. Las 2 alternativas diagnósticas más importantes son la hemorragia subaracnoidea aneurismática (HSA) y la meningitis bacteriana. El infarto de mesencéfalo (oclusión de la arteria basilar) o la trombosis del seno cavernoso, aunque menos frecuentes, también deben ser tenidos en cuenta. La HSA cursa también con cefalea brusca, alteración del nivel de conciencia (el tiempo entre la instauración de la cefalea y la alteración del estado mental suele ser más corta en la HSA) y signos meníngeos. Cuando aparece la parálisis del tercer par craneal va a favor de la apoplejía y los déficits unilaterales ocurren en ambos procesos. El resangrado también. Los estudios de laboratorio no son útiles para diferenciarlos: la punción lumbar (PL): los hematíes y xantocromía pueden verse en la apoplejía. Los estudios de imagen son los más útiles para demostrar el ensanchamiento de la silla turca o destrucción ósea, la angiografía en el aneurisma es sólo útil si se demuestra que el sangrado es activo porque existe un 7-4% de co-ocurrencia entre los aneurismas cerebrales y los adenomas pituitarios. La RNM y la TC son probablemente más útiles en demostrar una masa selar aún cuando la hemorragia aguda no es obvia. La diferenciación con la meningitis bacteriana es dificil a causa de los signos meníngeos, la alteración del estado mental, la fiebre, y la cefalea. Si aparecen la oftalmoplegía y la hemiparesia, van más a favor de la apoplejía. La pleocitosis y la proteinorraquia pueden existir en ambos con lo cual la PL no sirve. De nuevo hay que acudir a la RNM y la TC. De todas maneras existen casos descritos de apoplejía hipofisaria con meningitis estéril en la cual el diagnóstico fue de exclusión por el fracaso a la antibioterapia. El diagnóstico se realiza con la TC con administración de contraste intravenoso (alta sensibilidad) y muestra una alta densidad o una glándula no homogénea, siendo el método más útil en caso agudo (24-48 h) con o sin evidencia de HSA; ocasionalmente se visualiza un anillo realzado o fluido de alta

densidad, sin embargo no existen datos patognomónicos en la TC. La RNM es especialmente útil para detectar la hemorragia en el caso subagudo (4 días-1 mes) la hemorragia pituitaria menos de 7 días aparece típicamente como una zona hipointensa en T1 y T2 pero con aumento de la señal en la periferia del tumor en T1 a los 7-14 d (9) . 4.4.3. Tratamiento de la apoplejía hipofisaria El tratamiento es médico y quirúrgico. Es mandatorio administrar corticoides (p.e. hidrocortisona 100 mg iv inicialmente, luego cada 6-8 h antes de la cirugía, debido a la alta incidencia de insuficiencia adrenal aguda. Hay que monitorizar el estado hidroelectrolítico para evidenciar si existe diabetes insípida. La terapia sustitutiva hormonal no suele ser necesaria en la fase aguda, pero se pueden monitorizar el hipogonadismo y las hormonas tiroideas. La descompresión neuroquirúrgica vía transesfenoidal es el tratamiento definitivo de la apoplejía hipofisaria; las indicaciones absolutas para la cirugía incluyen la rápida progresión de los síntomas. La pérdida visual severa es una indicación relativa, dependiendo de la duración de los síntomas. La mayoría de los pacientes con alteración del estado mental y alteración visual severa se resuelven también con tratamiento médico y es por ello objeto de controversia para el debate. La presentación subaguda y subclínica requieren habitualmente sólo observación (es lo más aceptado). Hay evidencias recientes de que la rápida descompresión puede restaurar la función pituitaria parcial o definitivamente y disminuir la necesidad de terapia hormonal a largo plazo (10) . 4.5. CIRUGIA DE LA HIPOFISIS Durante el período postoperatorio de la cirugía de la hipófisis puede presentarse un hipopituitarismo parcial o completo y reversible o no dependiendo al menos de los tres factores siguientes: el tamaño del tumor, el grado de destrucción del tejido hipofisario y por supuesto la habilidad del neurocirujano para extirpar el tumor sin comprometer la función normal de la hipófisis. En el caso de hipofisectomía total, aparece generalmente un panhipopituitarismo incluido la diabetes insípida, a diferencia de la extirpación selectiva del tumor donde el déficit hormonal suele ser transitorio, pudiendo recuperar posteriormente la hipófisis toda su

funcionalidad. Es necesario pues un estudio hormonal completo en el postoperatorio para determinar los cambios funcionales y los profesionales implicados deben informar no sólo del riesgo quirúrgico sino también de los déficits hormonales potenciales y del posible tratamiento hormonal sustitutivo postquirúrgico. 4.6. RADIOTERAPIA HIPOFISARIA Está indicada como tratamiento complementario en caso de resección tumoral incompleta o como tratamiento primario si la cirugía está contraindicada. Su objetivo es impedir el mayor crecimiento tumoral y al mismo tiempo la secreción hormonal. Es también necesario un estudio hormonal previo y posterior a la utilización de esta técnica (algunos autores preconizan a los 3 meses y posteriormente revisión anual). Las diferentes técnicas usadas son el haz de protones, la radiación gamma o los implantes de Itrium 90, de Au-198. Mencionar además de los pacientes con neoplasias de cabeza, cuello o nasofaringe que han sido tratados con radioterapia pueden también desarrollar déficits endocrinos que impliquen al hipotálamo, la hipófisis o el tiroides. Las dosis usadas en radioterapia son habitualmente del orden de 5.000 rad; si se exceden los 8.000-9.000 rad puede llegar a causar hipopituitarismo (11) . 4.7. SINDROME DE LA SILLA TURCA VACIA (véase figura 5) Es el ensanchamiento de la silla turca. Es primario cuando el espacio subaracnoideo supraselar se hernia a través del diafragma selar incompleto y la silla turca se rellena de LCR dentro de un saco revestido por aracnoides; desplazándose entonces la hipófisis que es aplastada hacia un lado y conservando habitualmente su función. Se visualiza con TC o RNM o Cisternografía con metrizamida. El defecto del diafragma de la silla turca puede ser congénito o tras cirugía o radioterapia. El Síndrome de la silla turca será secundario cuando el ensanchamiento de la silla turca ocurra por adenomas hipofisarios, tumores o quistes hipotalámicos, estados de hipertensión intracraneal, aneurismas etc. La clínica del hipopituitarismo varía dependiendo del grado de ensanchamiento de la silla turca siendo a veces sólo necesario tranquilizar al enfermo (12) .

4.8. MENINGIOMA De las neoplasias intracraneales, el meningioma es el tumor benigno más frecuente (20%) afecta más a mujeres entre la 5.ª y 6.ª década. A pesar de ser benignos, clínicamente se comportan como malignos. Aparte los síntomas neurológicos de Hipertensión intracraneal y de focalidad pueden producir clínica de hipopituitarismo. Suelen calcificarse y a veces son visibles en la radiografía simple de cráneo, pueden además producir ensanchamiento de la silla turca y es necesario practicar una angiografía para descartar una formación aneurismática ya que en la TC captan homogéneamente el contraste (también captan contraste en la TC: glioma óptico, craneofaringioma, tumor germinal, metástasis hipotalámicas o del tallo hipofisario, aneurisma, granuloma sarcoideo, histiocitosis y no captan contraste: tumores dermoide, epidermoide y quiste aracnoideo). 4.9. ANEURISMA DE ARTERIA CAROTIDA INTERNA Los aneurismas de la región selar producen ensanchamiento de la silla turca apareciendo como un área hiperdensa en la RNM y es necesario realizar una angiografía carotidea o de sustracción digital (la trombosis del aneurisma puede dificultar la diferenciación con un tumor hipofisario en la TC). La clínica deriva de la compresión por el aneurisma o de la hemorragia con destrucción de la hipófisis. 4.10. ENFERMEDADES INFILTRATIVAS Las enfermedades granulomatosas que pueden afectar el hipotálamo o la hipófisis y por ello causar hipopituitarismo son la sarcoidosis, el granuloma eosinófilo (más frecuente en niños), el granuloma de células gigantes, la granulomatosis de Wegener. La hipofisitis linfocitaria es otra enfermedad infiltrativa que puede presentarse por primera vez durante la gestación o el postparto, siendo característica la existencia de linfocitos y células plasmáticas en el infiltrado y puede acompañarse de otras enfermedades autoinmunes. La hemocromatosis se caracteriza por el depósito selectivo de hierro en las células gonadotropas produciendo hipogonadotropismo e hipotiroidismo entre otras. Los tumores metastásicos que más frecuentemente pueden afectar al hipotálamo o a la hipófisis son los de mama y de pulmón (el implante metastásico puede ser inicialmente en la

hipófisis posterior y producir una diabetes insípida). Numerosos agentes infecciosos pueden causar hipopituitarismo como la tuberculosis y la sífilis entre otros. Las infecciones de por sí causan raramente hipopituitarismo, es más por la bacteriemia secundaria o la formación de un absceso hipofisario. 4.11. TRAUMATISMO CRANEOENCEFALICO (T.C.E.) Los pacientes que sufren un T.C.E. pueden presentar manifestaciones clínicas de hipopituitarismo en el período postraumático inmediato e incluso varios meses o años después, independientemente del mecanismo desencadenante del traumatismo e incluso con o sin afectación de la base del cráneo. Los déficits hallados suelen ser de GH y gonadotropinas, seguidos en frecuencia por déficit de ACTH, déficit de TSH e hiperprolactinemia y diabetes insípida (esta última en un 40% de los hipopituitarismos postraumáticos y con especial riesgo cuando existen fracturas temporoparietales y con fractura de la base del cráneo y de la silla turca) (13) .