Neurotransmissores: Diversidade e Funções Por Michael W. King, Ph.D • • • • • • • •
Tabela de neurotransmissores Transmissão sináptica Transmissão neuromuscular Receptores dos neurotransmissores Acetilcolina Agonistas e antagonistas colinérgicos Catecolaminas Serotonina
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GABA
Tabela de Neurotransmissores Molécula transmissora
Derivada de
Local de síntese
Acetilcolina
Colina
SNC, nervos parasimpáticos
Serotonina 5-Hidroxitriptamina (5HT)
Triptofano
SNC, células cromafins do trato digestivo, células entéricas
GABA
Glutamato
SNC
Glutamato
SNC
Aspartato
SNC
Glicina Histamina
Espinha dorsal Histidina
Hipotálamo
Tirosine
Medula adrenal, algumas células do SNC
Tirosina
SNC, nervos simpáticos
Tirosina
SNC
ATP
SNC, nervos periféricos
Metabolismo da epinefrina Metabolismo da norepinefrina Metablolismo da dopamina Adenosina ATP Óxido nítrico, NO
nervos simpáticos, sensoriais e entéricos Arginina
SNC, trato gastrointestinal
Muitos outros neurotransmissores são derivados de precursores de proteínas, os chamados peptídeos neurotransmissores. Demonstrou-se que cerca de 50 peptídeos diferentes têm efeito sobre as funções das células neuronal. Vários desses peptídeos neurotransmissores são derivados da proteina préopiomelanocortina (POMC). Os neuropeptídeos são responsáveis pela mediação de respostas sensoriais e emocionais tais como a fome, a sede, o desejo sexual, o prazer e a dor. back to the top
Transmissão sináptica A transmissão sináptica refere-se à propagação dos impulsos nervosos de uma célula nervosa a outra. Isso ocorre em estruturas celulares especializadas, conhecidas como sinapses--- na qual o axônio de um neurônio pré-sináptico combina-se em algum local com o neurônio póssináptico. A ponta do axônio pré-sináptico, que se justapõe ao neurônio póssináptico, é aumentada e forma uma estrutura chamada de botão terminal . Um axônio pode fazer contato em qualquer lugar do segundo neurônio: nos dendritos (uma sinapse axo-dendrítica), no corpo celular (uma sinapse axosomática) ou nos axônios (uma sinapse axo-axônica). Os impulsos nervosos são transmitidos nas sinapses através da liberação de substâncias químicas chamadas neurotransmissores. Quando um impulso nervoso, ou potencial de ação, alcança o fim de um axônio pré-sináptico, as moléculas dos neurotransmissores são liberadas no espaço sináptico. Os
neurotransmissors constituem um grupo variado de compostos químicos que variam de simples aminas como a dopamina e aminoácidos como o gaminobutirato (GABA), a polipeptídeos tais como as encefalinas. Os mecanismos pelo qual eles provocam respostas tanto nos neurônios présinápticos e pós-sinápticos são tão diversos como os mecanismos empregados pelos receptores de fator de crescimento e citoquinas. back to the top
Transmissão neuromuscular Um tipo diferente de transmissão nervosa ocorre quando um axônio se liga a uma fibra do músculo esquelético, em uma estrutura especializada chamada de junção neuromuscular. Um potencial de ação que ocorre nesse local é conhecido como transmissão neuromuscular. Em uma junção neuromuscular, o axônio subdivide-se em inúmeros botões terminais localizados em depressões formadas na placa motora. A acetilcolina é o transmissor especial utilizado na junção neuromuscular. back to the top
Receptores de neurotranmissores Uma vez que as moléculas do neurotransmissor são liberadas de uma célula como resultado do disparo de um potencial de ação, elas se ligam a receptores específicos na superfície da célula pós-sináptica. Em todos os casos nos quais esses receptores foram clonados e caracterizados em detalhe, demonstrou-se que existem muitos subtipos de receptores para um determinado neurotransmissor. Além de estar presente nos neurônios póssinápticos, os receptores de neurotransmissores são encontrados nos neurônios pré-sinápticos. Em geral, os receptores dos neurônios présinápticos agem para inibir a liberação de mais neurotransmissores. A grande maioria dos receptores de neurotransmissores pertence a uma classe de proteínas conhecida como receptores em serpentina. Essa classe exibe uma estrutura transmembrana característica. Isto é, ela cruza a membrana celular, não apenas uma e sim sete vezes. A ligação entre os neurotransmissores e o sinal intracelular é realizado através da associação ou com proteinas G (pequenas proteínas que se ligam e hidrolizam a GTP) ou com as enzimas proteína-kinases, ou com o próprio receptor na forma de um canal de íon controlado pelo ligante (por exemplo, o receptor de acetilcolina).
Uma característica adicional dos receptores de neurotransmisores é que eles estão sujeitos a desensibilização induzida pelo ligante: isto é, eles podem deixar de responder ao estímulo em seguida a uma exposição prolongada a seus neurotransmissores. back to the top
Acetilcolina A acetilcolina (ACh) é uma molécula simples sintetizada a partir de colina e acetil-CoA através da ação da colina acetiltransferase. Os neurônios que sintetizam e liberam ACh são chamados neurônios colinérgicos. Quando um potencial de ação alcança o botão terminal de um neurônio pré-sináptico, um canal de cálcio controlado pela voltagem é aberto. A entrada de íons cálcio, Ca2+, estimula a exocitose de vesículas pré-sinápticas que contém ACh, a qual é conseqüentemete liberada na fenda sináptica. Uma vez liberada, a ACh deve ser removida rapidamente para permitir que ocorra a repolarização; essa etapa, a hidrólise, é realizada pela enzima acetilcolinesterase. A acetilcolinesterase encontrada nas terminações nervosas está ancorada à membrana plasmática através de um glicolipídeo. Os receptores ACh são canais de cations controlado por ligantes, composto por quatro unidades subpeptídicas dispostas na forma [(a2)(b)(g)(d)]. Duas classes principais de receptores de ACh foram identificadas com base em sua reatividade ao alcalóide, muscarina, encontrada no cogumelo e à nicotina, respectivamente, os receptores muscarínicos e os receptores nicotínicos. Ambas as classes de receptores são abundantes no cérebro humano. Os receptores nicotínicos ainda são divididos conforme encontrados nas junções neuromusculares e aqueles encontrados nas sinapses neuronais. A ativação dos receptores de ACh pela ligação com o ACh provoca uma entrada de Na+ na célula e uma saída de K+, provocando a desporalização do neurônio póssináptico e no inicio de um novo potencial de ação. back to the top
Agonistas e antagonistas colinérgicos Foram identificados numerosos compostos que agem ou como agonistas ou antagonistas dos neurônios colinérgicos. A principal ação dos agonistas colinérgicos é a excitação ou inibição de células efetoras autônomas que são inervadas pelos neurônios parasimpáticos pós-ganglionares e como tal são chamados de agentes parasimpatomiméticos. Os agonistas colinérgicos incluem os ésteres de colina (tais como a própria ACh ) assim como seus compostos protéicos ou alcalóides. Demonstrou-se que vários compostos que
ocorrem naturalmente agem sobre os neurônios colinérgicos, seja positiva ou negativamente. As respostas dos neurônios colinérgicos podem ser ampliadas pela administração de inibidores de colinesterase (ChE). Os inibidores ChE tem sido utiliado como componentes dos gases paralizantes mas também tem significativas aplicações medicinais no tratamento de doenças como a glaucoma e a miastenia grave bem como para terminar o efeito de agentes bloqueadores neuromusculares tais como a atropina. Agonistas and antagonistas colinérgicos naturais Fonte do composto
Modo de ação
Agonistas Alcalóide predominante no tabaco
Ativa os receptores de ACh da classe nicotínica, trava o canal aberto
Muscarina
Alcalóide produzido pelo cogumelo Amanita muscaria
Ativa os receptores de ACh da classe muscarínica
a-Latrotoxina
Proteína produzida pela aranha "viúva negra"
Induz liberação maciça de ACh, talvez agindo como um ionóforo Ca2+
Alcalóide produzido pela "dama da noite", Atropa belladonna
Bloqueia a ação da ACh apenas nos receptores muscarinicos
Toxina Botulínica
Oito proteínas produzida pelo Clostridium botulinum
Inibe a liberação de ACh
a-Bungarotoxina
Proteína produzida por cobras do gênero Bungarus
Impede a abertura do canal receptor de Ach
d-Tubocurarina
Ingrediente ativo do
Impede a abertura do
Nicotina
Antagonistas Atropina (e compostos relacionados a escopolamina)
curar
canal receptor de ACh na placa motora
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Catecolaminas As principais catecolaminas são a norepinefrina, a epinefrina e a dopamina. Esses compostos são formados de fenilalanina e tirosina. A tirosina é produzida no fígado a partir da fenilalanina através da fenilalanina hidroxilase. A tirosina é então transportada para neurônios secretores de catecolamina onde uma série de reações a convertem em dopamina, norepinefrina e por fim epinefrina. (veja Produtos especializados dos aminoácidos ). As catecolaminas exibem efeitos excitatórios e inibitórios do sistema nervoso periférico assim como ações no SNC, tais como a estimulação respiração e aumento da atividade psicomotora. Os efeitos excitatórios são exercidos nas células dos músculos lisos dos vasos que fornecem sangue à pele e às membrans mucosas. A função cardíaca também está sujeita aos efeitos excitatórios, que levam a um aumento dos batimentos cardíacos e da força de contração. Os efeitos inibitórios, ao contrário, são exercidos nas células dos músculos lisos na parede do estômago, nas árvores brônquicas dos pulmões, e nos vasos que fornecem sangue aos músculos esqueléticos. Além de seus efeitos como neurotransmissores, a norepinefrina e a epinefrina podem influenciar a taxa metabólica. Essa influência funciona tanto pela modulação da função endócrina como a secreção de insulina e pelo aumento da taxa de glicogenólise e a mobilização de acidos graxos. As catecolaminas ligam-se a duas classes diferentes de receptores denominados receptores a- e b-adrenérgicos. As catecolaminas portnato sao também conhecidas como neurotransmissores adrenérgicos ; os neurônios que os secretam são os neurônios adrenérgicos. Os neurônios que secretam a norepinefrina são os noradrenérgicos. Os receptores adrenérgicos são receptores em serpentina clássicos que se acoplam a proteínas G intracelulares. Parte da norepinefrina liberada dos neurônios présinápticos e reciclada no neurônio pré-sináptico por um mecansmo de reabsorção.
Catabolismo da catecolamina A epinefrina e a norepinefrina são catabolizadas em compostos inativos pela ação sequencial das enzimas catecolamine-O-metiltransferase (COMT) e monoamina oxidase (MAO). Demonstrou-se que os compostos que inibem a ação da MAO apresentam efeitos benéficos no tratamento de depressão clínica, mesmo quando os antidepressivos tricíclicos não ineficazes. A utilidade dos inibidores de MAO foi descoberta por acaso quando os pacientes submetidos a tratamento da tuberculose com isoniazida mostraram melhoras em seu humor; depois descobriu-se que a isoniazida funcionava inibindo a MAO.
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Serotonina A serotonina (5-hidroxitriptamina, 5HT) é formada pela hidroxilação e descarboxilação do triptofano (ver Produtos Especializados de aminoácidos). A mais alta concentração de 5HT (90%) é encontrada nas células enterocromafinas do trato gastrointestinal. A maioria do restante do 5HT corporal é encontrada nas plaquetas e no SNC. Os efeitos do 5HT são sentidos de maneira mais proeminente no sistema cardiovascular, com efeitos adicionais no sistema respiratória e nos intestinos. A vasoconstrição é a resposta clássica à administração de 5HT. Os neurônios que secretam 5HT são denominados serotonérgicos. Em seguida a liberação de 5HT, uma certa porção é absorvida pelo neurônio présináptico serotonérgico de modo similar aquele da reutilização da norepinefrina. A função da serotonina é exercida graças a sua interação com receptores específicos. Vários receptores de serotonina foram clonados e identificados como 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6, e 5HT7. Dentro do grupo 5HT1 existem os subtipos 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, e 5HT1F. existem três subtipos 5HT2, o 5HT2A, o 5HT2B, e 5HT2C asssim como dois subtipos 5HT5, o 5HT5a e o 5HT5B. A maioria desses receptores está acoplada a proteínas G que afetam a atividade da adenilate ciclase ou da fosfolipase Cg. A classe dos receptores 5HT3 são canais iônicos. Alguns receptores de serotonina são pré-sinápticos e outros pós-sinápticos. Os receptores 5HT2A são mediadores da agregação plaquetária e da contração dos músculos lisos. Supõe-se que os receptores 5HT2C estão envolvidos no controle alimentar, dado que camundongos desprovidos desse gene tornam-se obesos pela ingestão de alimentos e são também sujeitos a ataques fatais. Os receptores 5HT3 estão presentes no trato intestinal e estão relacionados a vomitação. Também presentes no trato gastrointestinal estão os receptores 5HT4 , onde funcionam na secreção e nos movimentos peristálticos. Os receptores 5HT6 e 5HT7 estão distribuíos por todo o sistema límbico cerebral e os receptores 5HT6 apresentam uma alta afinidade por drogas antidepressivas. back to the top
GABA Vários aminoácidos têm diferentes efeitos excitatórios ou inibitórios sobre o sistema nervoso. O g-aminobutirato, um derivado de aminoácido, também chamado de 4-aminobutirato, (GABA) é um inibidor bem-conhecido da transmissão pré-sináptica no SNC e também na retina. A formação do GABA ocorre por descarboxilação do glutamato catalizada pela glutamato
descarboxilase (GAD). A GAD está presente em muitas terminações no cérebro assim como as células b do pâncreas. Os neurônios que secretam GABA são chamados de GABAergicos. GABA exerce seus efeitos através da ligação de dois receptores distintos, GABA-A e GABA-B. Os receptores GABA-A formam um canal Cl-. A ligação do GABA aos receptores GABA-A aumenta a condutância de Cl- dos neurônios pré-sinápticos. As drogas anxiolíticas do grupo das benodiazepina exercem seus efeitos calmantes graças à potenciação das respostas dos receptores GABA-A à ligação do GABA. Os receptores GABA-B estão acoplados a uma proteína G intracelular e agem aumentando a condutância de um canal associado K+. back to the top
Michael W. King, Ph.D / Medical Biochemistry / Terre Haute Center for Medical Education /
[email protected] Professor Associado de Bioquímica e Biologia Molecular, Faculdade de Medicina da Universidade de Indiana, Professor Associado de Ciências Biológicas, da Universidade Estadual de Indiana, Professor Pesquisador de Biologia Aplicada e Engenharia Biomédica, Instituto de Tecnologia Rose-Hulman, Doutor pela Universidade da Califórnia em Riverside, 1984 Medical Biochemistry Page
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