1941

İÇİNDEKİLER

KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR 1. Antibakteriyel ilaçlar a) Sülfonamidler 1. Sistemik sülfonamidler 2. Gastrointestinal enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler 3. Oftalmik enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler 4. Üriner enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler 5. Yanık tedavisinde kullanılan sülfonamidler 6. Vajinal enfeksiyonların tedavisinde kullanılan sülfonamidler b) Antimikobakteriyel ilaçlar 1. Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar 2. Lepra tedavisinde kullanılan ilaçlar c) Kinolonlar d) Oksazolidinonlar e) Nitro heterosiklikler 1. Nitrofuran türevleri 2. Nitroimidazol türevleri 3. Nitrotiyazol türevleri f) Antibiyotikler 1. β-Laktam antibiyotikleri 2. Aminoglikozid antibiyotikleri 3. Tetrasiklinler 4. Makrolid antibiyotikler 5. Polipeptid antibiyotikler 6. Linkomisin grubu antibiyotikler 7. Kloramfenikol grubu antibiyotikler 8. Çeşitli yapıdaki antibiyotikler 2. Antifungal ilaçlar 1) Asidler ve türevleri 2) Akridinler 3) Aldehidler 4) Polien antibiyotikler 5) Diamidin türevleri 6) Halojenli bileşikler 7) Azol türevleri 8) Nitrofuranlar ve izosterleri 9) Organometalik bileşikler 10) Fenoller 11) Piridotriazin türevleri 12) Pirimidin türevleri 13) Kuaterner amonyum bileşikleri 14) Sülfonamidler 15) Tiyokarbamatlar 16) Tiyonokarbamatlar 17) Tiyoksotiyadiazonlar ve izosterleri 18) Değişik yapıdaki bileşikler 1

3 4 7 9 11 11 11 12 12 12 12 15 16 21 22 22 26 27 27 28 47 49 50 52 52 52 54 54 55 56 56 56 56 56 57 61 61 61 61 61 61 61 61 61 62 62

3. Antiviral ilaçlar 1) Tutunma ve adsorbsiyonu bloke edenler 2) Penetrasyonu bloke edenler 3) Kapsidin soyulmasını bloke edenler 4) Biyosentezi bloke edenler 4. Antiprotozoal ilaçlar 1) Antimalaryal ilaçlar 2) Antiamibik ilaçlar 3) Leishmania tedavisinde kullanılan ilaçlar 4) Antitrikomonal ilaçlar 5) Tripanozoma tedavisinde kullanılan ilaçlar 6) Diğer antiprotozoal ilaçlar 5. Antihelmintik ilaçlar 1) Klorlu hidrokarbonlar 2) Fenoller ve türevleri 3) Siyanin boyalar 4) Piperazin ve türevleri 5) Antimalaryal bileşikler 6) Çeşitli heterosiklik bileşikler 7) Antimon bileşikleri 8) Doğal kaynaklı bileşikler 6. Antikanser ilaçlar 1) Mitoz inhibitörleri 2) Alkilleyici bileşikler 3) Antimetabolitler 4) Sitostatik antibiyotikler 5) Hormon ve hormon antagonistleri 6) Diğer sitostatikler 7) Radyoaktif izotoplar 8) İnterferon 7. Antiseptik ve dezenfektanlar 1) Harici (topik) antiseptikler 2) Dahili (sistemik) antiseptikler EKTOPARAZİTLERE KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR 1. Klorlu hidrokarbonlar 2. Piretrinler ve piretroitler 3. Kükürtlü bileşikler 4. Diğer bileşikler

2

62 63 64 64 64 69 69 74 77 77 77 78 79 81 81 82 82 82 82 85 85 85 88 89 92 95 97 100 100 100 101 101 106 107 107 108 109 109

KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR Vücudu etkisi altına alan mikroorganizmaları veya parazitleri konakçıya zarar vermeden öldüren ilaçlarla yapılan tedavi şekline KEMOTERAPİ (konakçıda hiç ya da çok az toksik etkisi olan, hastalık etkeni mikroorganizmalara veya parazitlere azami toksik etkisi olan ilaçlarla yapılan tedavi şeklidir), bu amaçla kullanılan kimyasallara da KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR adı verilir. Vücutta kötü huylu tümöre dönüşme eğilimi göstermesi, çabuk çoğalması ve normal vücut hücresinden farklı biyokimyasal özelliklere sahip olması bakımından neoplastik hücreler de bakteri veya diğer patojen mikroorganizmalara benzetilebilir. Bundan dolayı kanser ve diğer neoplazmaların (tümör) tedavisinde de kemoterapötik maddelerden ve kemoterapiden bahsedilebilmektedir. Kısaca bakteri, protozoa, mantar, kurt(helmint) veya virüslerin meydana getirdiği enfeksiyon veya neoplastik hastalıkların tedavisine KEMOTERAPİ, kullanılan kimyasal bileşiklere de KEMOTERAPÖTİKLER denir. Kemoterapötikler değişik çıkış noktalarına göre altı şekilde sınıflandırılabilirler: •

Elde ediliş kaynaklarına göre -Sentetik kemoterapötikler -Antibiyotikler • Etki mekanizmalarına göre -Hücre duvarı sentez inhibitörleri -Ekstrasitoplazmik olayı etkileyerek hücre duvarı sentezini inhibe edenler (β-laktam antibiyotikleri) -Sitoplazmik mürein-biyosentez inhibitörleri (fosfomisin) -Mürein-biyosentezinin plazmaya bağlı reaksiyonlarını inhibe edenler (vankomisin, taykoplanin, basitrasin) -Sitoplazma membran permeabilitesini bozanlar (polipeptid antibiyotikler, polien antimikotikler) -Ribozomal protein biyosentez inhibitörleri (aminoglikozidler, tetrasiklin, kloramfenikol, makrolidler, linkozamidler, fusidik asid, oksazolidinonlar) -Nükleik asid sentez inhibitörleri (rifampisin, sülfonamid, diaminobenzilpirimidin, flusitozin) -Topoizomeraz inhibitörleri (giraz inhibitörleri) • Kullanılışlarına göre -Antiseptik (harici, üriner, sindirim) bileşikler -Sistemik (oral, parenteral) bileşikler • Kullanma amacına göre -Kemoproflaktikler (koruyucular) -Kemoterapötikler (tedavi ediciler) • Hastalık etkenine göre -Antibakteriyel ilaçlar -Antiprotozoal ilaçlar -Antimikotik ilaçlar -Antihelmintik ilaçlar -Antiviral ilaçlar -Antineoplastik ilaçlar • Kimyasal yapılarına göre -Aktif halojenli bileşikler -Kuaterner amonyum, sülfonyum, fosfonyum bileşikleri -Sülfonamidler, kinolonlar -Nitrofuran, nitroimidazoller -Antibiyotikler 3

Konunun daha iyi anlatımı ve izlenmesi bakımından bileşikleri önce kullanılışlarına göre; antiseptik ve dezenfektanlar olarak topik bileşikler ile, hastalık etkeni esas alınarak yapılan sistemik bileşikler olarak sınıflandırma esas alınmıştır. Buna göre kemoterapötik ilaçların aşağıdaki sırayla anlatılması uygun bulunmuştur. 1. Antibakteriyel ilaçlar 2. Antifungal ilaçlar 3. Antiviral ilaçlar 4. Antiprotozoal ilaçlar 5. Antihelmintik ilaçlar 6. Antikanser ilaçlar 7. Antiseptik ve dezenfektanlar 1. ANTİBAKTERİYEL İLAÇLAR Enfeksiyon hastalıklarına neden olan mikroorganizmaların çoğunu bakteriler oluşturmaktadır. Bakteriler tek hücreli canlılardır. Hem hayvansal hem de bitkisel ökaryot hücrelerinden ayrılırlar. Eskiden bölünerek üremelerinin saptanması sonucu “bölünen mantarlar” olarak tanımlanmıştır. Bakterilerle oluşan enfeksiyon hastalıkları tedavi edilmediğinde ölümcül olmaktadır. Şimdiye kadar saptanmış patojen bakteriler, yaptıkları hastalıklar ve bunları tedavi amacıyla kullanılan antibakteriyel kemoterapötik ilaçlar aşağıda özet olarak verilmiştir. Tablo. Patojen bakteriler ve duyarlı oldukları ilaçlar a) Eubacteriales Gram (+) bakteriler Familya Tür Hastalık Micrococaceae Staphylococcus Lokal iltihap Sepsis aureus Otitis Pnömoni vs Mycrococcus pyogenes var. aureus Streptococaceaea Anjin Streptococcus Romatizmal has progenes Karditit Lokal iltihap S. faecalis Üriner enf. Sepsis Endokarditis Sepsis, otitis Diplococcus Pnömoni pneumoniae Menenjit Corynobacteriaceae Corynebacter Difteri diphteria Bacillaceae Kara kabarcık Bacillus antracis Tetanoz Clostridium Botolizm tetani Gangren C. botulinum Perfringes Oedematicus Septicum 4

Önerilen ilaç Penisilin G türevleri

Alternatif ilaç ve Klindamisin Vankomisin Eritromisin

Penisilin türevleri Ampisilin

ve Eritromisin

G

Benzil penisilin Eritromisin Penisilin

Eritromisin Tetrasiklin Nitrofurantoin Eritromisin Linkomisin Klindamisin Penisilinler Eritromisin Tetrasiklin Sefalosporin Tetrasiklin Kloramfenikol Klindamisin Tetrasiklin

b) Eubacteriales Gram (-) bakteriler Neisseriaceae Neisseria Gonore gonorrhoeae

Penisilin

Menenjit, sepsis

Penisilin

N. menengites Enterobacteri aceae

Pseudomona ceae

Gentamisin Tobramisin

Escherichia coli Sepsis Enterit Üriner enf.

Proteus -mirabilis -vulgaris

Sepsis Enterit Üriner enf. Üst solunum yol.

Ampisilin Gentamisin Tobramisin

Klepsiella

Sekonder pnömoni Lokal iltihap Menenjit Üriner enf. Üst solunum yol. Tifüs

Gentamisin Tobramisin

Paratifüs

Ampisilin,Amoksisilin

Dizanteri

Ampisilin

Lokal iltihap Kulak iltihabı Enterit Menenjit Üriner enf.

Gentamisin Tobramisin Karbenisilin Tikarsilin Karbenisilin, Tikarsilin

Salmonella -typhi Paratyphi -enteritidis Shigella -dysenteriae P.aeruginosa

Kloramfenikol

Vibriones

Vibrio cholerae

Kolera

Tetrasiklin

Brucellaceae

Brucella -abortus -melitensis Pasteurella -pestis

Malta humması

Tetrasiklin Streptomisin

Veba

Streptomisin 5

Ampisilin Amoksisilin Eritromisin Tetrasiklin Sefalosporin Kloramfenikol Sülfonamid Ampisilin Tikarsilin Sefalosporin Kanamisin Amikasin Tetrasiklin Kloramfenikol Sülfonamid Trimetoprim Gentamisin Karbenisilin Tikarsilin Kanamisin Azlosilin Amikasin Kloramfenikol Sefalosporin Trimetoprim

Ampisilin,Amoksisilin Sülfonam.-trimetop. Kloramfenikol, Sülfonam.-trimetop. Kloramfenikol Sülfonam.-trimetop. Amikasin Karbenisilin Tikarsilin Polimiksin B, Gentamisin, Tobramisin Eritromisin Sülfonam.-trimetop. Kloramfenikol, Sülfonam.-trimetop. Tetrasiklin, Kloramfe. Sülfonam.-trimetop.

Bordetella -pertussis Haemophilus -influenza -ducreyi c) Actinomycetales bakteriler Actinomycetaceaea A.israeli Mycobacteriaceae

Boğmaca

Eritromisin

Ampisilin

Süper enf., Bronşit, Otitis, Menenjit Mollus

Ampisilin, Amoksisilin, Kloramfenikol Tetrasiklin, Sülfonam.

Tetrasiklin, Sülfona., Streptomisin, Sülfonam.-trimetop. Streptomisin

M.tuberculosis M.leprae d) Spirochetales bakteriler Treponemataceae Treponema -pallidum Borrelia -recurrentis -duttoni Leptospiraarten

Üst solunum Benzilpenisilin yolu ve tükrük bezi Tüberküloz Sülfon, Rifampisin Lepra

Tetrasiklin

Sifilis

Benzilpenisilin

Nüküs

Tetrasiklin

Tetrasiklin, Eritromisin Benzilpenisilin

Leptospor

Benzilpenisilin

Tetrasiklin

Prokaryot hücre olarak tanımlanan bakteri hücresi bir hücre duvarı ile çevrelenmiştir. Bunu hücrenin koruyucu mantosu olarak adlandırmak mümkündür. Bu hücre duvarı, bir karbohidratpeptit polimerinden oluşan müreinden yapılmıştır. Bu mantonun genişliği Gram(+) bakterilerde 15-35 mµ, Gram(-) bakterilerde 6-9 mµ dir. Bakterilerde üç değişik gelişim formu vardır: -Aerob bakteriler; hava oksijeni kullanılarak oluşan oksidasyonla gerekli enerjilerini sağlarlar. -Anaerob bakteriler; anaerob glikolizle gerekli enerjilerini sağlarlar. Clostridium’larda olduğu gibi oksijen bu bakterilerin yaşamalarını önler. -Fakültatif bakteriler; hem aerob hem de anaerob olanlar, enerjilerini sağlamak üzere her iki yolu da kullanırlar. Antibakteriyel Etki Derecesi: Kemoterapötik ilaçlar, vücut sıvılarında oluşturdukları konsantrasyonlarda mikroorganizmalar üzerindeki etki derecelerine göre 2 gruba ayrılırlar: 1. Bakteriyostatik olanlar: Bunlar bakteriyi doğrudan öldürmeyip bakteri hücresinin gelişme ve üremesini durdururlar. Gelişme ve üremesi duran bakteriler, vücudun savunma mekanizmaları ile yok edilirler. Tetrasiklinler, sülfonamidler, kloramfenikol, eritromisin, klindamisin, metronidazol, mikonazol bakteriyostatik etkilidir. Bakteriyostatik etki gücünün kantitatif göstergesi, sıvı kültür ortamında yapılan duyarlık testleri sonucu ölçülen minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) değeridir. Bu değer ne kadar küçükse bakteriyostatik etki gücü o kadar fazladır. 2. Bakterisid olanlar: Bunlar bakteri hücresini dolaysız olarak öldürürler. Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, vankomisin, amfoterisin B, rifampin, florokinolonlar bakterisid etkilidirler. Bakterisid etki gücünün kantitatif göstergesi ise minimum bakterisid konsantrasyon (MBK) dur. Genelde bakterisid etkili bir bileşik in vitro ortamda 4-8 saat içinde bütün bakteri pasajının %99’unu öldürmüş olmalıdır. Bir antibakteriyel ilacın etki gücü, onun klinikte tedavi edici konsantrasyonunun belirlenmesidir. Bu konsantrasyon MİK ve MBK değerleriyle belirlenir. Bütün antibakteriyel ilaçlarda MBK değeri daima MİK değerinden büyüktür. MİK/MBK oranı bire ne kadar yakınsa bileşik o oranda güçlü bakterisid etkilidir. Bazı bileşikler bakterilerin gelişmesini yavaşlatır. Bu tür bileşiklere “subinhibitör etkili bileşikler” denir ve minimal aktif konsantrasyon (MAK) ile değerlendirilir. Bu dozda ne bakteriyostatik etki ne de bakterisid etki söz konusudur. Sadece bakterinin gelişme ve üremesi çok yavaşlamıştır. 6

Tablo. Antibakteriyel ilaçların etki tipleri Bakterisid bileşikler Giraz inhibitörleri Antibiyotikler (β-laktam, aminoglikozid, polipeptid, glikopeptid) İzoniazid Rifampisin Pirazinamid

Bakteriyostatik bileşikler Sülfonamidler Trimetoprim Tetrasiklin Kloramfenikol Makrolit antibiyotikler PAS ve etambutol

Rezistans: Bir kemoterapötik ilaçla devamlı bir şekilde karşılaşan mikroorganizma, bu ilaca karşı savunma sistemleri geliştirerek ilacın etkisiz hale gelmesine yol açar. Bu olaya “bakteriyel rezistans” denir. Bir kemoterapötik ilacın etki sınırları ve güvenliği, kemoterapötik indeksle verilir. ED50 Minimum etkili doz < 1 = Kemoterapötik indeks = Maksimum tolere edilebilen doz LD50

Bir ilacın kemoterapötik indeksi 1’den ne kadar küçükse o kadar güvenle kullanılabilir demektir. Bazen bu değer, antikanser ilaçlarda olduğu gibi, 1’e yakın olabilir. Antibakteriyel ilaçlar yapılarına göre şu şekilde sınıflandırılmıştır: a) Sülfonamidler b) Antimikobakteriyel ilaçlar c) Kinolonlar d) Oksazolidinonlar e) Nitro heterosiklikler f) Antibiyotikler a) SÜLFONAMİDLER Sülfonamidler ilk ortaya çıktıklarında tedavi alanında yeni devir açan sistemik etkili kemoterapötik önemi olan maddelerdir. Ancak bakteri direncinin giderek artması ve genel olarak daha etkin ve daha az toksik olan antibiyotiklerin tedavi alanına girmesiyle önemlerini kaybetmişlerdir. Buna rağmen günümüzde bazı enfeksiyonların tedavisinde başarı ile kullanılmaktadırlar. Kimyasal yapı olarak tüm sülfonamidlerde ana yapı Sülfanilamid+ yapısıdır. Azoboyar maddelerden biri olan Prontosil 1935 yılında sentezlenmiştir. Yine aynı yıl yapılan çalışmalarda streptokok enfeksiyonunu önlediği görülmüştür. Etki mekanizması 10 yıl sonra açıklanabilmiştir. İn vitro ortamda etkisiz olan Prontosil’in organizmada parçalanarak metabolize olduğu ve iki metabolitten birinin (Sülfanilamid) aktif olması nedeni ile etkili olduğu düşünülmüştür. SO2NH2 Sülfanilamid

NH2 H 2N

N N

SO2NH2

NH2 NH2

p-[(2,4-diaminofenil)azo]benzensülfonamid Prontosil

NH2 1,2,4-triaminobenzen

NH2

7

Sülfonamidlerin etki mekanizması: H2N

N

N O

N

N

C N H2 H

OH Pteridin

COOH N C CH2CH2COOH H H

PABA

Glutamik asid

Folik asid

Sülfonamidlerin mikroorganizmaya olan etkileri antimetabolit etkidir. Bakteri hücre duvarını yapabilmek için folik aside ihtiyaç duyar. Folik asid sentetaz enzimi yukarıdaki parçaları birbirine bağlayarak folik asid sentezini gerçekleştirir. Folik asidin yapısında PABA bulunur. Eğer bakteri, organizmaya verilen sülfonamid ile karşılaşırsa bunu, kimyasal bakımdan birbirine benzeyen PABA yerine koymaya çalışır. Ancak molekül uzunlukları, genişliği, şekli ve elektronik nedenlerle bu olay gerçekleşemez. Sentez bu safhada son bulur. Hücre duvarı için folik asid üretemeyen bakterinin de üremesi durmuş olur. Yapı-Etki İlişkileri: H2N 4

SO2NHR 1

1. Bileşiğin aktivite gösterebilmesi için amino grubunun 4 nolu konumda bulunması gerekir. Yani amino ve sülfonil grupları birbirlerine göre para konumunda olmalıdırlar. 2. 4 nolu konumdaki –NH2 grubunun, bileşiğin aktivite gösterebilmesi için serbest veya vücutta kolaylıkla serbest -NH2 grubuna dönüşebilmesi gerekir. 3. Para konumundaki –NH2 grubu yerine –NO, -NHOH ve N=N grupları gelebilir. Bunlar organizmada redüksiyona uğrayıp serbest amino haline dönüşebilen gruplardır. 4. Benzen halkası yerine yapıya diğer bir halkanın girmesi veya benzen halkası üzerine başka grupların sübstitüsyonu aktiviteyi azaltır veya yok eder. 5. N1-Monosübstitüsyonla aktif bileşikler, N1-disübstitüsyonla ise genellikle inaktif bileşikler oluşur.

H2N

Sülfanilamid+

SO2NH2

4-aminobenzensülfonamid

Sınıflandırılmaları; 1. Sistemik sülfonamidler a) Kısa etki süreli b) Orta etki süreli c) Uzun etki süreli 2. Gastrointestinal enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler 3. Oftalmik enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler 4. Üriner enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler 5. Yanık tedavisinde kullanılan sülfonamidler 6. Vajinal enfeksiyonların tedavisinde kullanılan sülfonamidler

8

1. Sistemik sülfonamidler a) Kısa etki süreli; Hızlı absorblanır ve atılırlar. Yarı ömürleri 4-7 saattir. Bunlar sistemik enfeksiyonlarda tercih edilirler. Sülfizoksazol+ 4-Amino-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil) benzensülfonamid 3,4-Dimetil-5-sülfanilamidoizoksazol N1-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)sülfanilamid GANTRİSİN, AZO-GANTRİSİN,GANSOL, SULFİZOL Sülfametazin+ (Sülfadimidin+) N1-(4,6-Dimetil-2-pirimidinil)sülfanilamid

H2N

O

SO2 N H H3C

N CH3 CH3

N H2N

SO2 N H

N CH3

Sülfasetamid+ N-[(4-Aminofenil)sülfonil]asetamid N1-Asetilsülfanilamid BLEPHAMİD LİQUİFİLM, OPTAMİD Sülfamerazin+ N1-(4-Metil-2-pirimidinil)sülfanilamid

H2N

SO2NHCOCH3

N H2N

SO2 N H

N CH3

Sülfatiyazol+ N1-(2-Tiyazolil)sülfanilamid

S H2N

SO2 N H

N

b) Orta etki süreli; Bunlar kısa etki sürelilere kıyasla daha yavaş absorblanır atılırlar. Yarı ömürleri 10-12 saattir. Günde iki defa verilirler. Uzun süreli tedavi gerektiren enfeksiyonlarda (özellikle üriner enfeksiyonlar) kullanılırlar. Sülfametoksazol+ 4-Amino-N-(5-metil-3-izoksazolil) benzensülfonamid 5-Metil-3- sülfanilamidoizoksazol N1-(5-Metil-3-izoksazolil)sülfanilamid GANTANOL Sülfadiazin+ 4-Amino-N-2-pirimidinil-benzensülfonamid N1-(2-Pirimidinil)sülfanilamid SİLVADİAZİN, SİLVADENE, SİLVADİAZİN, SİLVERDİN, SULFADİAZİN, ULTRADİAZİN, PEDİDİYAZİN, SULFATRYL, SULFATRİM

9

H2N

SO2 N H

N

O CH3

N H2N

SO2 N H

N

Sülfafenazol+ N1-(1-Fenilpirazol-5-il)sülfanilamid

H2N

SO2 N H

N

N

Genel Sentez Yöntemi NH2

(CH3CO)2O

R-NH2

ClSO3H

NH2

NHCOCH3

NHCOCH3

NHCOCH3

H3O+

SO2NH-R

SO2NH-R

SO2Cl

Sülfizoksazol+ OH

O Propiyonik asid amidi(keto)

-HCl

H3C

O

H2N

N

H3C

CH3

+

-HCl

CH3

SO2Cl

5-amino-3,4-dimetilizoksazol

CH3CONH

SO2

O

N H

H3C

Sülfametoksazol CH3 O

+

Sülfizoksazol

CH3

+

NaOCH3

COOEt

H3C

COOEt

COOEt O

O

N

NH2OH

H3C O

O

N

COOEt

H3C

Hoffmann

O

CONH2

NHCOCH3

SO2Cl

H3O+

N

H3C

NH3

+

-H2O

CH3

-H2O

N

H3C

O

NHCOCH3

OH H3C

H2N-OH

(enol)

OH

H2N

CHCH3

H2N

CH2CH3

H2N

OH

H2N

Cl-COCH3

N

NH2

NHCOCH3

H2N

Hidroliz

Toluen-Piridin

N

O

CH3

CH3 SO2

10

N H

N

O

Sülfametoksazol

c) Uzun etki süreli; Bu türevlerin absorbsiyonları hızlı olup atılımları yavaştır. Yarı ömürleri 35-40 saattir. Sülfadimetoksin+ N1-(2,6-Dimetoksi-4-pirimidinil)sülfanilamid DURAMİD

OMe N H2N

SO2 N H

N OMe

+

Sülfadoksin N1-(5,6-Dimetoksi-4-pirimidinil)sülfanilamid FANASİL

N H2N

SO2 N H

N

MeO +

+

OMe

N

Sülfametoksidiazin (Sülfameter ) N1-(5-Metoksi-2-pirimidinil)sülfanilamid

H2N

SO2 N H

OMe N

+

Sülfametoksipiridazin N1-(6-Metoksi-3-piridazinil)sülfanilamid DEPO-SULFON, METAMİT

H2N

SO2 N H

2. Gastrointestinal enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler HOOC Sülfasalazin+ 5-[4-(2-Piridilsülfamoil)fenilazo] salisilik asid HO N N SALAZOPYRİN-EN

OMe N N

N

SO2 N H

Sülfasalazin+ SO2Cl

NaNH2 NH3

N

O2S

N H

N

+ H2N

N NHCOCH3

Hidroliz

O2S

N H

N

HNO2 COOH

NHCOCH3

Sülfasalazin

OH

NH2

3. Oftalmik enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler En çok kullanılanlar; sülfadikramit, sülfasetamid sodyum ve sülfizoksazol’dür. 4. Üriner enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler En çok kullanılanlar; sülfakarbamid, sülfasetamid, sülfasitin, sülfadiazin, sülfadimetoksin, sülfaetidol, sülfameter, sülfametazin, sülfametizol, sülfametoksazol, sülfametoksipiridazin, sülfafenazol, sülfisomidin ve sülfizoksazol’dür.

11

5. Yanık tedavisinde kullanılan sülfonamidler Mafenit+ (Sülfatolamit+) 4-(Aminometil)benzensülfonamid H2NH2C

SO2NH2

6. Vajinal enfeksiyonların tedavisinde kullanılan sülfonamidler En çok kullanılanlar; sülfabenzamid, sülfasetamid ve sülfanilamid olup sıklıkla karışım halinde kullanılırlar. Folat redüktaz inhibitörü Kendisi sülfonamid olmadığı halde antibakteriyel etkisini folik asidin yapısını değiştirerek gösteren Trimetoprim+ ‘de bu gruptan bir ilaçtır. OMe Trimetoprim+ 5-[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]-2,4-pirimidin MeO NH2 N diamin 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibenzil) N pirimidin MeO

NH2 Ko-Trimoksazol (1:5 oranında trimetoprim ve sülfametoksazol karışımı) BACTRİM, BAKTON, BAKTRİSİD DS, BİBAKRİM, COTRİVER, METOPRİM, MİKROSİD, SEPTRİN, TRİFEN, TRİMOKS Ko-Trimazin (1:5 oranında trimetoprim ve sülfadiazin karışımı) SULFATRİM

KEMOPRİM,

Trimetoprim+ NHCH2CH2CN

CH3O CH3O

CHO

+

CH3O

NaOC2H5

CH3O CH3O

CH3O

C H2

CN C N H H

3,4,5-Trimetoksibenzaldehid HN

NH2 .HCl NH2

Trimetoprim

b) ANTİMİKOBAKTERİYEL İLAÇLAR Antimikobakteriyel ilaçlar, mikobakterilerin neden olduğu hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Mycobacteria gram-pozitif bir basildir. Aside dayanıklıdır, hücre duvarı yüksek lipid içeriklidir. Bu nedenle mikobakteriler birçok kemoterapötik ilaca karşı direnci yüksek bakterilerdir. Birçok türü vardır, ama klinikte önemli olanlar; 1. Tüberküloz ve 2. Lepra hastalıklarından sorumlu olanlardır. 1. Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar

Kronik bir hastalık olan tüberküloz, genellikle akciğerleri tutan bir hastalıktır. Lenfatik, ürogenital veya sinir sistemi ile gastrointestinal kanalı da kapsayabilir. Hastalığın etkeni, 1882 12

yılında Robert Koch tarafından izole edilen Mycobacterium tuberculosis’tir. M.tuberculosis yavaş gelişen, çoğalmaksızın uzun süre canlı kalabilen, hücre içinde yerleşme eğilimi gösteren ve tedavi sorunu olan bir bakteridir. Tüberküloz başlangıcını gösteren semptomların bulunmaması nedeniyle, hastalık sadece röntgen bulguları ile teşhis edilebilir. Tüberkülin testi de tanı da kullanılır. Tüberküloz tedavisinde 1930’lara kadar, şimdi etkisiz olduğu bilinen çeşitli yöntemler uygulanmıştır. 1938’de sülfanilamidin, 1939’da dapsonun, 1944’de p-aminosalisilik asidin (PAS), 1946’da tiyasetazonun, 1952’de izoniazid ve pirazinamidin, 1961’de etambutolun antitüberküler aktivitesi bulunmuştur. 1944 yılında izole edilen streptomisinin 1945 yılında hayvanlarda, 1946 yılında insanlarda tüberkülozda etkili olduğu gösterilmiştir. Diğer antibiyotiklerin antimikobakteriyel etkilerinin incelenmesi sonucu, daha sonraki yıllarda viomisin, sikloserin, kanamisin, kapreomisin ve rifampin tanıtılmıştır. Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar kimyasal olarak aşağıdaki şekilde sınıflandırılabilir: -Aminosalisilatlar ve türevleri: p-Aminosalisilik asid, benzoilpas kalsiyum, pashidrazid ve pasiniazid -Antibiyotikler ve türevleri: Rifampin, streptomisin sülfat ve sikloserin -Heterosiklik amidler: Etiyonamid, protiyonamid, pirazinamid ve morfazinamid -Hidrazidler ve türevleri: Metazid, ftivazid ve izoniazid -Diğer bileşikler: Etambutol hidroklorür ve tiyasetazon -Karışımlar: İzoniazid+rifampin, izoniazid+pirazinamid+rifampin M. tuberculosis tedavi sorunu olan bir bakteridir. Hastalığın kronik bir hastalık olması nedeniyle tedavi uzun sürer. Uzun süreli tedavilerde genelde ilaç oral uygulanır. Tedavide en önemli sorun, ilaca karşı hızla direnç gelişmesidir. Bu nedenle tüberküloz tedavisinde tek ilaç değil, bakterinin duyarlılığına göre ayarlanmış ikili, gerekirse üçlü veya dörtlü kombinasyonlar kullanılır.

Son 50 yıl boyunca tedavideki gelişmelerin sonucu olarak, önceleri yaygın ve öldürücü bir hastalık olan tüberküloz nadir görülen, tedavi edilebilen bir hastalık olmuştur. Bununla beraber, son zamanlarda AIDS hastalığının sonucu olarak tüberküloz tekrar ortaya çıkmaktadır. Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar M. tuberculosis’e karşı seçici aktivite gösterirler. Terapötik uygunluğu ve yan etkilerine göre primer ve sekonder ilaçlar olmak üzere iki gruba ayrılırlar. Primer ilaçlar tüberküloz vakalarının çoğunun tedavisinde kullanılır. Sekonder ilaçlar ise, primer ilaçların tolere edilemediği veya bakterilerin dirençli olduğu durumlarda kullanılır. Primer ilaçlar İzoniazid+ 4-piridinkarboksilik asid hidrazid İ.N.H., İSOVİT

Pirazinamid+ Pirazinkarboksamid PİRALDİNA, PİRAZİNİD, TÜBERAMİD

N

CONHNH2

CONH2 N

Morfazinamid+ N-(morfolinometil)pirazinkarboksamid MORFOZİD, PİAZOLİNA

N O N

N

N

H

N O

13

HOCH2 Etambutol+ 2,2’-(etilendiimino)-di-1-butanol H5C2 N,N’-Etilenbis(2-aminobütan-1-ol) ETHAMBUTOL, MİAMBUTOL, TAMBUTOL, TÜBEROL Rifampin+ RİFCAP, RİFEX, RİFADİN, PİFAMPİN Streptomisin sülfat+ STREP-DEVA, STREPTOMYCİNE SULFATE

Sekonder ilaçlar Etiyonamid+ 2-Etil-4-piridinkarbotiyoamid ETYOMİD

C2H5

C N C C N C H H H2 H2 H H CH OH 2

S N

NH2

C2H5

Protiyonamid+ 2-Propil-4-piridinkarbotiyoamid PROMİD, TİONAMİD

S

N

NH2

C3H7

Sikloserin+ 4-Amino-3-izoksazolidinon SEROMYCİN, SİKLOCAP

O

H2 N

O p-Aminosalisilik asid+(PAS) PAS

NH

H2N

COOH OH

+

Kapreomisin Tiyasetazon+ N-[4-[[(Aminotiyoksometil)hidrazono]metilen] CH CONH 3 fenil]asetamid CİTAZON p-Aminosalisilik asid+ CH3

CH3

HNO3

S C N N H H CH3

CH3 Cl

Cl2

NH2

NH2

NH3

HNO2 Diazolama

NO2 CH3

N N

NO2

OH

H2O

COOH

COOH

CH3

+

NO2

NO2

OH

KMnO4 NO2

NO2

14

OH

H2

NH2

Tiyasetazon+ S CHO

HC N N H

S

+ H2N

N H

S HC N N H

NH2

(CH3CO)2O NH2

NH2

NH2

NHCOCH3

2. Lepra tedavisinde kullanılan ilaçlar

İlk defa 1874 yılında Hansen adlı araştırıcı tarafından tanımlanan lepra, Hansen hastalığı olarak da isimlendirilmektedir. Bugün lepra, bulaşma yeteneği düşük olan, başlangıçta yavaş gelişen ve sonunda deformasyonlara ve mutilasyonlara (organların düşmesi) neden olan kronik bir enfeksiyon hastalığı olarak bilinmektedir. Lepranın insanlardaki etkeni, Hansen basili olarak da bilinen Mycobacterium leprae’dır. Lepra tedavisinde kullanılan ilaçlar iki gruba ayrılır: Sülfonlar (dapson, asedapson ve sülfokson sodyum) ve diğer bileşikler (klofazimin, rifampin, tiyambutosin, talidomit, etiyonamid, protiyonamid, izoniazid ve tiyasetazon) Sülfonlar O R S R1 O

Bileşik Dapson+ 4,4’-Diaminodifenil sülfon

R=R1 NH2

Asedapson+ 4,4’-Diasetildiaminodifenil sülfon

NHCOCH3

Dapson+ NHCOCH3

SO2Cl2

2

AlCl3

O CH3CONH

S O

O H2N

S

NH2

O

15

NHCOCH3

HCl

NH2

Diğer bileşikler

Klofazimin+ N,5-Bis(4-klorofenil)-3,5-dihidro-3-[(1metiletil)imino]-2-fenazinamin

Rifampin+ RİFCAP, RİFEX, RİFADİN Tiyambutosin+ 1-(4-Dimetilaminofenil)-3-(4-bütoksi fenil)-2-tiyoüre Talidomit+ 3-Ftalimidoglutarimid THALIDOMIDE PHARMION

Cl

N

N CH(CH3)2

N

N H

Cl

S (CH3)2N

N H

N H

OC4H9

H O

N

O

O N O

c) KİNOLONLAR Antibakteriyel bileşiklerin önemli bölümünü oluştururlar. Bu grup ilaçlar “giraz inhibitörleri” olarak adlandırılırlar. Üretim ve kliniğe sunuldukları tarih bakımından birinci ve ikinci jenerasyon kinolon grubu bileşikler olarak ikiye ayrılırlar. Kliniğe sunulan ilk bileşik nalidiksik asid 1962 yılında tedaviye girmiştir. 1984 yılında norfloksazin ile ikinci jenerasyon kinolon grubu ortaya konulmuştur. Kinolonlar DNA-giraz enzimini inhibe ederek bakterisid etki gösterirler. O

N N 1,8-Naftiridin Pirido[2,3-b]piridin

N Kinolin Benzo[b]piridin

Yapı-Etki İlişkileri: O 5 4 COOH 6 3 7 N 2 1 8 R

16

N H 4-Kinolon 1,4-dihidrokinolin-4-on

1. N(1) den alkilasyon antibakteriyel etki için temel koşuldur. 1.Konumda sübstitüent bulunması molekülü aktif olan keto formda tutmak için önemlidir. Ayrıca bu alkil grubu iki karbon zincirinden uzun olmamalıdır. Siklopropil grubu ile optimum özellikler elde edilmiştir. 2. 6.konuma F sübstitüsyonu olanlar en yüksek etkilidirler. 3. 4.konumda bir okso ve 3.konumda da COOH olmalıdır. Bunların arasında bir H köprüsü oluşur. Bu nedenle en uygun sübstitüent karbonil grubudur. Bu grubun serbest olması veya metabolizma yoluyla kolayca kopabilecek bie ester yapısında olması gerekir. Bu şekilde prodrug halinde bulunan bileşiğin biyoyararlanımı yükselebilir. 4. 2.konumda sübstitüent olması, DNA-giraz enziminin moleküle yaklaşımını güçleştirdiği için, aktiviteyi azaltır. 5. 7.konumda piperazin gibi bazik grupların olması etkiyi artırır. 6. Yapı, bisiklik aromatik özellik göstermelidir. 7. 5.konum nonsübstitüe olmalıdır.

+

Birinci kuşak kinolonlar

Nalidiksik asid 1-Etil-1,4-dihidro-7-metil-4-okso-1,8naftiridin-3-karboksilik asid NALİGRAM

O COOH H3C

N

N CH2CH3

Oksolinik asid+ 5-Etil-5,8-dihidro-8-okso-1,3-dioksolo[4,5g]kinolin-7-karboksilik asid UROTRATE

O

COOH

O O

N CH2CH3

+

O

Pipemidik asid 8-Etil-5,8-dihidro-5-okso-2-(piperazin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilik asid

COOH

N N

N

H N

Sinoksazin+ 1-Etil-1,4-dihidro-4-okso-1,3-dioksolo[4,5g]sinnolin-3-karboksilik asid

N CH2CH3

O COOH

O O

N

N

CH2CH3 +

O

Rosoksazin 1-Etil-1,4-dihidro-4-okso-7-(piridin-4-il) kinolin-3-karboksilik asid

COOH

N

17

N CH2CH3

İkinci kuşak kinolonlar (florokinolonlar) 1. Grup: İdrar yolu enfeksiyonlarında kullanılan florokinolonlar Norfloksazin+ F 1-Etil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7-(piperazin1-il)kinolin-3-karboksilik asid NOROXİN N H N

O

N CH2CH3

Pefloksazin+ 1-Etil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7-(4-metilpiperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid PEFLACİNE

O

F N

CH2CH3

O COOH

F N

N

H N

N CH2CH3

2. Grup: Standart sistemik enfeksiyonda kullanılan florokinolonlar Ofloksazin+ (R)-9-Floro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metilF piperazin-1-il)-7-okso-7H-pirido[1,2,3-d,e]-1,4benzoksazin-6-karboksilik asid GİRASİD, KOZOKSİN, MENEFLOKS, N OFKOZİN, OFLOCİDE, TARİVİD, UROSİN, O H3C N DROVİD, EXOCİN, OFLOKS

Levofloksazin+ Ofloksasin’deki 3. konumdaki H’nin S formu CRAVİT, TAVANİC Siprofloksazin+ 1-Siklopropil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7(piperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid CİFLOSİN, CİFLURON, CİPRASİD, CİPRO, CİPROKTAN, CİPROLON, CİPROXİN, FLOSİPRİN, LOXASİD, PROXACİN, ROFLAZİN, ROXİN, SANSET, SİFLOKS, SİPROSAN, SİSPRES, UROCİPROXİN Gatifloksazin+ 1-siklopropil-6-floro-8-metoksi-4-okso-1,4dihidro-7-(piperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid BONOQ, GATİFLO, TEQUİN

COOH

N

H3C N

Enoksazin+ 1-Etil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7-(piperazin1-il)-1,8-naftiridin-3-karboksilik asid ENOKSETİN, NOKSİF

COOH

O COOH N CH3

O

F N

COOH

N

H N O F

H N

18

COOH

N

N OMe

Fleroksazin+ 1-(2-Floroetil)-6,8-difloro-7-(4-metil-piperazin1-il)-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilik asid MEGALOCİN, QUİNODİS

O

F N

COOH

N

H3C N

F

CH2CH2F

3. Grup: Atipik ve Gram(+) bakteri enfeksiyonlarına karşı kullanılan florokinolonlar Grepafloksazin+ CH3 O 1-Siklopropil-5-metil-6-floro-1,4-dihidro-4F COOH okso-7-(3-metilpiperazin-1-il)kinolin-3karboksilik asid N RAXAR N HN

CH3 +

Sparfloksazin 1-Siklopropil-5-amino-6,8-difloro-1,4-dihidro4-okso-7-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)kinolin-3karboksilik asid

NH2

O COOH

F

H3C

N N

HN F

CH3 4. Grup: Anaerob bakterilere etkili florokinolonlar Trovafloksazin+ 1-(2,4-Diflorofenil)-6-floro-1,4-dihidro-4-okso7-(6-amino-3-azabisiklo[3.1.0]hekz-3-il)-1,8naftiridin-3-karboksilik asid TROVAN

O

F N

N

COOH

N F

H2N F +

O

Moksifloksazin 1-Siklopropil-6-floro-8-metoksi-1,4-dihidro-4okso-7-(oktahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-1il)kinolin-3-karboksilik asid AVELOX, MOXİTEC, PİTOXİL

F

H

COOH

N

N

N OMe

Lomefloksazin+ 1-Etil-6,8-difloro-1,4-dihidro-4-okso-7-(3metil-piperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid OKACİN

O F

H N

N

N F

CH3 19

COOH

CH2CH3

Nalidiksik asid+ O

O

COOEt

+ EtOCH H3 C

N

∆ H3 C

COOEt

NH2

COOEt N

COOH

C2H5I/KOH H2O

N

H3C

N

N CH2CH3

H

Oksolinik asid+ O

O

HNO3

O

O

COOEt

O

Red.

+ EtOCH O

NO2

O

∆

COOEt

O O

C2H5I/KOH

O

H2O

O

N

COOEt

NH2 O

COOH N CH2CH3

H

Pipemidik asid+ O

COOEt

N CH3S

+ EtOCH NH2

N

∆

COOEt

N

COOEt

CH3S

(C2H5O)2SO2/KOH N

N H

O COOH

N CH3S

N

H N

H N

DMSO

CH2CH3

COOH

N

N H

N

N

H2O

O

N

N CH2CH3

Rosoksazin+ COOEt

Fe/CH3COOH NO2 N

NH2 N

O

∆

+ EtOCH COOEt O

COOH

COOEt N

N

H

(C2H5O)2SO2/KOH

N

N

H2O

20

CH2CH3

Norfloksazin+ O

F

COOEt + EtOCH NH2

Cl

F

∆

COOEt

COOEt

Cl

O

H COOH

Cl

NaOH

N

O

F

H N

C2H5Br/TEA

F

N H

COOH

N

N

N

H N

CH2CH3

CH2CH3

Siprofloksazin+ F

Red.

Cl

NO2

O

F

COOEt

Cl

NH2

F

∆

+ EtOCH COOEt

COOEt

Cl

N

O Br

F

O

COOH

F

H N

KOH

Cl

H

COOH

N H

N

N

N

H N

d) OKSAZOLİDİNONLAR Son yıllarda Slee ve arkadaşları tarafından DUP-721 koduyla klinik denemelere sunulan bileşik, oksazolidinon temel yapısına sahip olup 0.5-4 µg/ml konsantrasyonda özellikle S.aureus, S.epidermidis gibi bakterilerle B.fragilis türlerine etkili bulunmuştur. Özellikle β-laktamaz salgılayan ve metisiline de dirençli bakteri izolatlarına karşı etkili bulunmuştur. Bu grup maddeler protein sentez inhibitörüdürler. DUP-721+ (S)-N-[[3-(4-asetilfenil)-2okso-5-oksazolidinil]metil] asetamid

O

Eperezolid+ (U-100592) (S)-N-[[3-(3-floro-4-[4-(2hidroksiasetil)piperazin-1HO il]fenil]-2-okso-5oksazolidinil]metil]asetamid Linezolid+ (U-100766) (S)-N-[[3-[3-floro-4-(4morfolinil)fenil]-2-okso-5- O oksazolidinil]metil]asetamid ZYVOX, ZYVOXİD

O

N

CH3CO

NHCOCH3

O O N

C H2

N

N

O

F O

N

N F

21

O NHCOCH3

NHCOCH3

e) NİTRO HETEROSİKLİKLER 1. NİTROFURAN TÜREVLERİ

Sistemik antiseptikler (insana doğrudan doğruya haricen veya dahilen uygulanarak sağlanan dezenfeksiyon şekline antisepsis, bu amaçla kullanılan bileşiklere antiseptik bileşikler denir) içinde en önemli grubu oluşturan 5-nitrofuran türevleri 1900’lü yıllarda sentez edilmelerine rağmen, üriner ve gastrointestinal bakteri enfeksiyonlarına karşı antiseptik olarak 1970’li yıllarda tedaviye sokulmuştur. Bu türevlerin çoğu antiprotozoal olarak da etkilidirler.

O

O Furan

CH2OH

O

2-Furfurol

2-Furfural

Oksidasyon O

CH2OH

O2N

CHO

CHO

O

5-Nitro-2-furfural

HNO3/Asetik anhidrid O

OCOCH3 O2N

CHO

O

C H OCOCH 3

5-Nitrofurfural birçok reaksiyona açıktır. Cannizaro reaksiyonu ile 5-nitrofuranoik asid ve 5-nitrofurfurol, hidroksil amin ile oksim, hidrazin türevleri ile hidrazon türevleri, semikarbazid türevleri ile semikarbazon türevleri ve sübstitüe aminler ile Schiff bazı gibi türevlere ulaşmak mümkündür. 5-Nitrofurfural’in bütün bu reaksiyonlara dayalı çok sayıda türevi hazırlanmış, biyolojik özellikleri taranarak bazıları tedaviye sunulmuştur. Bu bileşikler 2 temel grupta toplanabilir: -Azometin grubu taşıyanlar -Vinil yapısı taşıyanlar Azometin grubu taşıyanlar Bu bileşik grubunda 5-nitrofurfural asiklik veya heterosiklik primer aminlerle azometin bağı oluşturmuşlardır. Genellikle antimikrobiyal etkileriyle bilinen bu bileşikler harici antiseptik özelliklerinden çok dahili antiseptik olarak (bağırsak ve üriner antiseptiği gibi) kullanılırlar.

O2N

O

CH=N-R

Bileşik Nifuroksim+ 5-Nitro-2-furfural oksim Nitrofurazon+ 5-Nitro-2-furfural semikarbazon FURAZOL, FURACIN, FURADERM

R -OH

Kullanımı Harici antiseptik Lokal antiseptik

O NH2

N H O

Nifuroksazit+ p-Hidroksibenzoik asid 5-nitro-2furfurilidenhidrazid DİAFURYL, ENDOSİN, ERCEFURYL, ERFULYN, NİFKOL, NİFURYL, NÜFRO Furazolidon+ 3-[(5-Nitro-2-furfuriliden) amino]-2oksazolidinon DİYAREKS, FUREKS, FUROKSAN

N H

OH

N

O O

22

Bağırsak antiseptiği

Bağırsak antiseptiği

Nifuratel+ (±)-5-[(Metiltiyo)metil]-3-[(5-nitro-2furfuriliden)amino]-2-oksazolidinon

N

O

S CH3

Üriner antiseptik

N

Üriner antiseptik

O +

Furaltadon (-)-5-Morfolinometil-3-[(5-nitro-2furfuriliden)amino]-2-oksazolidinon

N

O

O

O +

O

Nitrofurantoin (5-Nitro-2-furfurilidenamino) hidantoin PİYELOSEPTYL, URİSEPTİN

N

Üriner antiseptik

N H O

+

Edrofuraden 1-(2-Hidroksietil)-3-(5-nitro-2furfurilidenamino)-2-imidazolidinon

N

Üriner antiseptik

N

OH

O +

Tiyofuraden 3-(5-Nitro-2-furfurilidenamino)-2imidazolidintiyon

N

N

Üriner antiseptik

H

S Nifurtimoks+ 4-[(5-Nitro-2-furfuriliden) amino]-3metiltiyomorfolin-1,1-dioksit

Bağırsak antiseptiği

SO2

N H3C

5-Nitrofuran türevi bileşiklerin sentezlerinde temel madde 5-nitrofurfural diasetat’tır.

O2N

O

CHO

OCOCH3

(CH3CO)2O O2N

C H

O

OCOCH3

5-Nitrofurfural diasetat’ın tiyosemikarbazid’le muamelesiyle nitrofurazon, heterosiklik aminlerle reaksiyonu sonucu heterosiklik tip türevler elde edilir. H2NOH O2N

O

N OH

O2N

O

N NHCONH 2

H2NNHCONH2 OCOCH3 O2N

O

C H

O

OCOCH3

H2NNHCO

H2NR

23

OH O2N

O2N

O

O

N N H

N R

OH

R=Heterosiklik

Heterosiklik halka içeren azometin türevi bileşiklerin sentezlerinde hareket maddesi olarak kullanılan heterosiklik aminler; -3-Aminooksazolidin-2-on (furazolidon), -3-Amino-5-metilmerkaptometil-oksazolidin-2-on (nifuratel), -3-Amino-5-(morfolin-1-il)metil-oksazolidin-2-on (furaltadon), -3-Aminoimidazolidin-2,5-dion (nitrofurantoin), -3-Amino-1-(2-hidroksietil)-imidazolidin-2-on (edrofuraden), -3-Aminoimidazolidin-2-on (tiyofuraden), -4-Amino-3-metil-tetrahidro-1,4-tiyazin-1,1-dioksit (nifurtimoks) Bunların sentezleri aşağıdaki gibi yapılır. 3-Aminooksazolidin-2-on H2N NH2 +

O

H2N

O

EtOCOCl

H N

H2N N

OH

O

3-Amino-5-metilmerkaptometil-oksazolidin-2-on ve 3-Amino-5-(morfolin-1-il)metil-oksazolidin-2-on CH3

O

OH

+

OH

O

SO2Cl

O

Aseton

N O

CH3

OSO2 O

OH

H+

N

HN

O

CH3SNa

S CH3

O

O

O

O

H2NNHCOOC2H5

N

O

SCH3

O H2N N

O O

(+)-D-Tartarik asid

O

H2NNHCOOC2H5

O

Levo form

3-Aminoimidazolidin-2,5-dion

ClCH2COOH

H2NNH2

N NHCONH2 H3C

CH3 + O

H2NNHCH2COOH

+

SCH3

H+

O

H2N N

Aseton

ClCH2COOH

H2N N CO NH2 H

OCN

-

O Baz ∆

OH

H2N N O NH2 O

H2N N NH O

24

3-Amino-1-(2-hidroksietil)-imidazolidin-2-on O OCNCH2CH2OH

OH

N H

H2N N

H2NNHCH2CH2OH

O

∆

H2N N

OH

N

OH

4-Amino-3-metil-tetrahidro-1,4-tiyazin-1,1-dioksit OH O CH3

SH

HO

KOH

H2O2

O

S

H3C

OH H2NNH2.H2O

SO2

O

KHSO4

S

H2N N

H3C

SO2

H3C

Vinil grubu taşıyanlar 5-Nitrofuran halkasıyla azometin grubu arasına, konjugasyonu artırıcı vinil grubu getirilerek türetilen bileşiklerdir. Bu bileşikler, sadece sindirim kanalı antiseptiği olarak kullanılırlar. Nifurpirazin ve nifurzit, bu amaç için kliniğe sokulmuş ancak yan etkileri nedeniyle tedaviden çekilmiştir. Vinil grubu taşıyanlar Nifurpirazin+ 3-Amino-6-[2-(5-nitro-2furfuril)vinil]piridazin

O2N

O

C C H H

O

H C C C N N H H H

NH2 N N

+

Nifurzit 5-Nitro-2-tiyofenkarboksilik asid [3(5-nitro-2-furfuril)alliliden]hidrazid Nifurpirazin

O

S

NO2

O

+

O2N O2N

O2N

O C C H H

HC CHO + 3

(CH3CO)2O

NHCOCH3 N N

HCl

NHCOCH3

O2N

N N

O

C C H H

NH2 N N

Nifurzit+ H2NNHOC

CH3CHO O2N

O

CHO

O2N

H+

O

O2N

O

H C C C N N H H H

25

CH=CHCHO

S O

NO2

S

NO2

2. NİTROİMİDAZOL TÜREVLERİ

Amibiyazise karşı antiamibik ilaç olarak kullanılırlar. Amoeba sınıfı Endolimax nana, Entamoeba coli, E. gingivalis, E. hartmanni, E. histolytica ve Iadomoeba bütschlii türleri insanların doğal parazitleridir. E. gingivalis ağıza, diğerleri ise kolona yerleşir. Amibiyazis terimi E. histolytica ‘nın neden olduğu kalın bağırsak (kolon) iltihabını ifade eder. 5-Nitroimidazoller, amibik apse de dahil olmak üzere bağırsak ve sistemik amibiyazisin tedavisinde en çok kullanılan ilaçlardır. Ayrıca bakteriyel enfeksiyonlarda, giardiyazis, trikomoniyazis ve diğer protozoal hastalıklarda da etkilidirler. Bu bileşiklerin 5-numaralı konumlarında bulunan nitro grubu aktivite için şarttır. N Metronidazol+ 2-Metil-5-nitro-1H-imidazol-1-etanol O 2N CH3 ANAEROBEX, FLAGYL, METRAJİL, METRONİDAZOL, N METRONİDAZOLE FRESENİUS, METROSEL, NEOCH2CH2OH PENOTRAN, NİDAZOL, ROZA, METRAZOL + N Ornidazol 1-(3-Kloro-2-hidroksipropil)-2-metil-5-nitroimidazol O2N CH3 BİTERAL, BİTAZOL, BORNERAL, ORNİDAL, N ORNİDONE, ORNİSİD, ORNİTOP Cl OH N

+

Seknidazol 1-(2-Hidroksipropil)-2-metil-5-nitroimidazol FLAGENTYL

O2N

N C H2

+

H C

CH3 CH3

OH

N

Tinidazol 1-[2-(Etilsülfonil)etil]-2-metil-5-nitro-1H-imidazol FASİGYN

O2N

CH3

N

CH2CH2SO2C2H5 +

N

Nimorazol 1-(2-N-Morfoliniletil)-5-nitroimidazol NAKSOJİN

O 2N

N CH2CH2 N

O

Metronidazol+, Seknidazol+, Ornidazol+ O Cl

H

Cl

HO

N

CH3

CH3

H H2SO4

/∆

O2N

OH

N H

Metronidazol

26

CH3

OH -

OH Seknidazol

OH OH O2N

N -

CH3

N

Cl

OH

Cl OH

O2N

CH3

N

HNO3

N O2 N

H2N

N

N

NH

CH3 O

CH2Cl

N CH3

N

Cl Ornidazol

OH

Tinidazol+ SO2Cl

H3C

OH

C2H5SO2

SO2OCH2CH2SO2C2H5 +

H3C

Piridin N O2N

N CH3

N H

O2N

∆

N

CH3 SO2C2H5

Nimorazol+

N N

O2 N

+

N

Cl

N

Ksilen

O

OH

Na

O2 N

N

-

N

O

3. NİTROTİYAZOL TÜREVLERİ

Antihelmintik bir ilaç (insan vücudunda gastrointestinal kanal lümeninde, kan ve lenf damarları içinde veya bazı dokularda yerleşen ve helmint olarak isimlendirilen parazitlere karşı kullanılan ilaçlar) olan Niridazol bu gruptadır. Niridazol+

1-(5-Nitro-2-tiyazolil)-2-imidazolidinon O

O 2N

S

NH2 N

O2 N

S

+ OCNCH2CH2Cl

NHCONHCH2CH2Cl N

∆ O 2N

N H

S

N N

f) ANTİBİYOTİKLER Antibiyotikler, antibakteriyel kemoterapötikler içinde önemli yer tutan ilaç grubudur. 1929 yılında Alexander Fleming tarafından tesadüfen penisilinin keşfedilmesi ve 1940 yılında Florey ve arkadaşlarının kristalize penisilini saf olarak elde etmesi ile bakteriyel enfeksiyon hastalıklarla mücadelede kliniğe önemli bir olanak sunulmuştur. 1944 yılında, streptomisin sülfatın Streptomyces griseus ‘tan üretilmesi ile birçok yeni antibiyotik tedaviye girmiştir. Antibiyotikler, tıpta enfeksiyon hastalıklarla mücadeledeki önemi yanında, ayrıca veteriner hekimlikte, hayvancılıkta et, süt, yumurta veriminin artırılmasında önemli ilaçlar olarak öne çıkmıştır. 5000-6000 yıl öncesinde Çin kaynaklarında, bazı çürük bitkisel materyalin çeşitli yaraları iyi ettiği kayıtlıdır. Ancak Pasteur ve Joubert, 1877 yılında bilimsel anlamda iki farklı mikroorganizmanın aynı ortamda diğerine zarar verdiğini göstermiştir. 1889 yılında Vuillemin, antibios (bir canlının başka canlıyı yok etmesi) deyimini tanımlamış ve böylece antibiyotik kavramı ortaya çıkmıştır. Weckman’ın daha bilimsel tanımına göre antibiyotik; bakteri, fungus ve aktinomisetlerin metabolizmaları sonucu oluşan sekonder hücre metabolitleri olup, küçük konsantrasyonlarda bile patojen mikroorganizmaların gelişimini önlerler. Ancak günümüzde klinikte kullanılan çok sayıda antibiyotik, mantar veya bakteri gibi bir mikroorganizmanın sekonder metaboliti olarak fermentasyon ortamından kazanılarak tedaviye sunulmasından çok, biyosentetik ve sentetik yolla daha ekonomik şekilde üretilmekte ve tedaviye sunulmaktadır. 27

Antibiyotikler kimyasal yapılarına göre 8 grupta incelenirler: 1. β-Laktam antibiyotikleri 2. Aminoglikozid antibiyotikleri 3. Tetrasiklinler 4. Makrolid antibiyotikler 5. Polipeptid antibiyotikler 6. Linkomisin grubu antibiyotikler 7. Kloramfenikol grubu antibiyotikler 8. Çeşitli yapıdaki antibiyotikler 1. β-Laktam antibiyotikleri

Bu grup antibiyotikler, 1929 yılında Alexander Fleming tarafından Penicillium notatum’ un antibakteriyel etkisinin gözlenmesi ve 1940’lı yıllarda Florey grubunun kristalize penisilini üretmeleri ile kliniğe girmiştir. Günümüze kadar çeşitli β-laktam türevi antibiyotikler izole edilmiştir.Bunlar; X

S

RCONH

CH3

N O

HOOC

H

S

RCONH

CH3

N O

N

COOH

OH

O N

H

O

COOH Klavulanik asid (1976) X

S

H3C

RCONH SO3H

NH2 RO

N O

NHCOCH3

NHOCH

S

NHR1

N

O

RCONH N

R

O

X=H, OCH3 Monobaktamlar (1981)

S N

O COOH Olivanik asid (1977)

COOH Tiyenamisin (1977)

RCONH N

Nokardisin (1976)

OH

HCO N

O

O

X=H Sefalosporin (1950) X=OCH3 Sefamisin (1971)

Penisilin (1940)

OH

OH

RCONH

R'

O COOH

O

O

Sefabasin (1984)

COOH Formasidin (1985)

Bütün bu bileşikler dikkate alındığında hepsinde ortak yapı β-laktam olup 1azasiklobütan (1-azetidin) temel yapısını taşımaktadır. β-laktam antibiyotiklerinin bazıları sadece 1-azasiklobütanon içermeleri yanında çoğunluğu beşli veya altılı bir halka ile bisiklik kondanse yapılardır. X X N O 1-Azabisiklo[3,2,0]heptan-7-on (Karbapenam)

NH O

N O

1-Azasiklobütan-2-on (Azetidin-2-on)

β-Laktam antibiyotikleri genel olarak üç grupta incelenebilirler: 1.1.Penisilinler (1-azabisiklo[3.2.0]heptanonlar) 1.2.Sefalosporinler (1-azabisiklo[4.2.0]oktanonlar) 1.3.Dejenere penisilinler (1-azasiklobütanonlar) 28

1-Azabisiklo[4,2,0]oktan-8-on (Karbasefam)

1.1. Penisilinler Penisilinler bakteri hücre duvarının sentezini inhibe ederler. Bakteri hücre duvarının esas yapı taşı olan mukopolisakkarit zincirinin peptit yapısındaki yan dallarındaki çapraz bağlanmayı inhibe ederler. Penisilinler, bu yan dal peptitlerinin bağlanmadan sorumlu D-alanil-D-alanin’in yapısal analogu olarak kabul edilirler. β-Laktam halkasındaki C7 atomu 120˚ lik bir açı yapması gerekirken, 90˚ lik bir açı yapmaktadır. Bu gergin yapı β-laktam halkasının, β-laktamaz enzimine veya asid ve bazlara karşı dayanıksız olmasına yol açar. Bu nedenle, bu yapının β-laktamaza (penisilinaz) veya asid ortama karşı korunmasını sağlayacak sübstitüsyonların yapılması gerekir. 6. Konumdaki açilamino grubunun açil kısmının büyük önemi vardır. Bu amid yapısı da, amidazla veya asid ortamda hidrolize uğrar. Bu grubun asid hidrolize karşı korunması için, amid karbonilinin α konumuna elektron çeken sübstitüentlerin bağlanması gerekir. Bu açil grubunun büyük olması ile β-laktam halkasının penisilinaza dayanıklılığı sağlanır. Bazı bakteriler β-laktamazları oluşturabilirler. Bu bakteriler, penisilinle temas ettiklerinde söz konusu enzimler indüklenirler. Bu nedenle, β-laktamazın etkileyemeyeceği penisilin türevleri sentezlemek gerekir. Bazı bakteriler de amidaz enzimini üretebilirler. 6-APA’ya bağlı açil grubunu kopartırlar. Bazı bakteriler ise penisilini parçalamaksızın ona karşı rezistans oluşturabilirler. Bunların hücre duvarları penisilinle etkileşmemektedir. Penisilin türleri -Kısa etki süreli penisilinler: Penisilinaz ve amidaz tarafından veya mide pH’sında parçalanarak aktivite kaybına uğrarlar. Penisilin G vb. -Asid hidrolize dayanıklı penisilinler: Açil grubunu oluşturan karbonil grubuna α konumundan kuvvetli elektron çeken gruplar bağlanırsa asid hidrolize dayanıklı penisilinler elde edilir. Fenetisilin, propisilin vb. -Penisilinaza dayanıklı penisilinler: Penisilinazın β-laktama saldırmasını sterik olarak bir engel ile önlemek için açil grubuna büyük gruplar bağlanır. Nafsilin, metisilin, kloksasilin vb. -Geniş spektrumlu penisilinler: Aside dayanıklıdırlar, fakat penisilinaza dayanıklı değildirler. Ampisilin, amoksisilin vb. -Depo penisilinler: Penisilin G’nin karboksil grubu yoluyla bazı organik bazlarla oluşturdukları organik tuzlar, suda çok az çözünürler. Bu nedenle bu tuzlar I.M. enjeksiyonla verildiklerinde çok yavaş bir şekilde absorbe olurlar. Prokain penisilin, benzatin penisilin vb. Benzatin ve Klemizol’ün iki bazik köşesi olduğu için bunların bir molekülü ile iki Penisilin G molekülü tuz oluşturur. Prokain ile Penisilin G birer molekülleriyle tuz oluştururlar ( Benzatin-Penisilin G: PENADUR, RETARPEN, Prokain-Penisilin G: PRONAPEN, Klemizol-Penisilin G: ANTİPEN, HİSTAPEN). a) Doğal penisilinler Penisilin grubu antibiyotiklerin ilk örneği olan penisilin G, Penicillium notatum kültüründen izole edilmiş ve benzilpenisilin olarak isimlendirilmiştir. S CH3 HN 2

N O

H

CH3

HOOC 6-Amino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid (6-APA) 6-Aminopenisilanik asid

1940-1954 Yılları arasında ilk elde edilen, klinik denemelerde ve tedavide kullanılan penisilinler, biyosentetik olarak elde edilen bileşiklerdir. Bu yıllarda penisilinin fenilasetik asid yan zincirindeki benzil grubu yerine çeşitli alkil ve aralkil grubu taşıyan birçok doğal penisilin hazırlanmıştır; bunlara “biyosentetik penisilinler” denir.

29

Biyosentetik penisilinler

S

RCONH

CH3

N O

H

CH3

HOOC Bileşik Benzil penisilin+ (Penisilin G) 6-Fenilasetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid KRİSTAPEN, BENZAPEN, DEVAPEN, İECİLLİNE, PENADUR, PRONAPEN Fenoksimetil penisilin+ (Penisilin V) 6-Fenoksiasetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo [3.2.0]heptan-2-karboksilik asid CLİACİL, PENOKSİL, PEN-OS 2-Pentenil penisilin+ (Penisilin F) 6-Butenilasetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid Heptil penisilin+ (Penisilin K) 6-Hekzilasetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid 4-Hidroksibenzil penisilin+ (Penisilin X) 6-(4-Hidroksifenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

R

4-Amino-4-karboksibütil penisilin+ (Penisilin N) 6-(3-Amino-3-karboksi-propil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

HOOC

Alliltiyometil penisilin+ (Penisilin O) 6-(2-Propeniltiyo)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid p-Aminobenzil penisilin+ (Penisilin T) 6-(4-Aminofenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

O

H3C

H3 C

HO

NH2 S

H2 C

H2 N

Penisilin kimyası ve nomenklatür

N O Karbapenem

N O

Karbapenam

N

N O

Oksapenem

30

O

Oksapenam

S

S

O

O

N O

Penem

N O

Penam

Penisilin Biyosentezi H2 N

OH

HOOC

+

O

NH2

H N O

O

N H

CH3

H 2N

Peptid sentetaz

CH3

OH

COOH

L-Sistein

L-Valin H N

HOOC

SH

*

* NH2

+

O

L-α-Aminoadipik asid

HOOC

SH

CH3

Sefalosporin

CH3

siklaz

COOH

NH2

S

O

N

COOH

Sefalosporin C

L-Tripeptid

CH2OCOCH3

O

Penisilin siklaz

-

H N

OOC NH3 +

S

O

CH3

N O

H

HOOC

RCOOH veya RCONH2

CH3

H N

R

S

O

Açil transferaz

CH3

N O

HOOC

H

CH3

b)Yarı sentetik penisilinler

6-APA’nın biyosentetik sentez yolu Penisilin G veya Penisilin V

S

H2N

Penisilin amidaz / NH3

CH3

N

+

CH3

O

R-COOH

COOH

6-APA

6-APA’nın sentetik sentez yolu H N O

S

CH3 CH3

N O

COOH

S

N

1) (CH3)2SiCl2 Cl

2) PCl5

N O

CH3 CH3

COO 2

C4H9OH

S

N C4H9O

N O

CH3

H2O

S

H2N N

CH3

O

COOH

31

Si(CH3)2

CH3 CH3 +

COOH

COOH

Altıncı konumdan amin grubunun sübstitüe türevleri S

RCONH

CH3

N O

H

RCOOH

CH3

S

H2N

CH3

N O

HOOC

H

RCH2X

S

RCH2NH

CH3

CH3

N O

HOOC

H

CH3

HOOC

6-Açil-APA

6-Alkil-APA RCHO S

RCH=N

CH3

N O

H

CH3

HOOC 6-Alkil/ariliden-APA

Bu üç türev içinde 6-açilaminopenisilanik asid (6-açil-APA) türevi antibakteriyel etkilidir. Bunun sonucu altı numaralı konumda açilamino temel yapısının bulunması aktivite için gereklidir. Penisilin V’nin oral yoldan daha etkili olduğu bulunduktan sonra molekülündeki benzil yapısındaki metilen grubu bir sübstitüsyonla daha etkili hale getirilerek fenetisilin+ [6-(αfenoksi-α-metil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid] ve propisilin+ [6-(α-fenoksi-α-etil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid] sentezlenmiştir. H O C CO N H R O

S

CH3

N H

R= H R=CH3 R=C2H5

CH3

Penisilin V Fenetisilin Propisilin

HOOC

Fenetisilin+ ve Propisilin+ H O C COOH

S

H2N +

R

N O

H H O C CO N

CH3 CH3

N O

COOH

Penisilinaza dayanıklı ilk penisilinler

S

RCONH

ClCOOCH2CH(CH3)2

COOH

S

R

CH3 CH3

CH3

N O

H

CH3

HOOC 32

R= CH3 R= C2H5

N(C2H5)3 Fenetisilin Propisilin

Bileşik Metisilin+ 6-(2,6-Dimetoksibenzamido)-3,3-dimetil-7-okso4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

R OMe

OMe +

Nafsilin 6-(2-Etoksi-1-naftil)karboksamido-3,3-dimetil-7okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2karboksilik asid NAFCİL

OC2H5

İzoksazol türevi penisilinaza dayanıklı penisilinler R1 N R2

S

CO N H O

CH3

N

CH3 O

H

CH3

HOOC

Bileşik Oksasilin+ 6-(5-Metil-3-fenil-4-izoksazolil)karboksamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid Kloksasilin+ 6-[5-metil-3-(2-klorofenil)-4-izoksazolil]karboksamido-3,3-dimetil-7-okso4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid Dikloksasilin+ 6-[5-metil-3-(2,6-diklorofenil)-4-izoksazolil]karboksamido-3,3-dimetil-7okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid Flukloksasilin+ 6-[5-metil-3-(2-kloro-6-florofenil)-4-izoksazolil]karboksamido-3,3-dimetil7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid FİLİX, FLOKSİN

Metisilin+, Nafsilin+ ve Oksasilin+ OMe COCl OMe

Metisilin

COCl

S

H2N N O

OC2H5

CH3 H

CH3

Nafsilin

HOOC

COCl N

O

Oksasilin

33

R1

R2

-H

-H

-H

-Cl

-Cl

-Cl

-F

-Cl

Oksisilin grubu asidlerin hazırlanması şöyle yapılır:

CH=N-OH

H2N-OH

CHO

Cl

R1

R1

R1

C=N-OH

Cl2

COOC2H5

R1

N

COCl

R1

CH3

CH3

NaOH

O

O

N

SOCl2

R2

NaOCH3

R2

R2

R2

H3CCOCH2COOC2H5

R2

Benzilpenisilinde metilen grubunun sübstitüsyonu için uygun diğer olasılıklar alkilasyon, aminasyon, hidroksilasyon, karboksilasyon ve halojenizasyon olarak sayılabilir. H C CO

Aminasyon

Benzilpenisilin

Karboksilasyon

H C CO

NH2

Ampisilin

R

Hidroksilasyon

Halojenasyon

H C CO

H C CO

OH

X

Karboksil ve sülfonik asid sübstitüe türevler H R C CO N H R1 O

S

R:COOH, Karbenisilin R:SO3H, Sulbenisilin

CH3

N H

CH3

HOOC Bileşik Karbenisilin+ 6-(2-fenil-2-karboksi)asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid GEOPEN Tikarsilin+ 6-[2-(3-tiyenil)-2-karboksi]asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid TİMENTİN Karfesilin+ 6-(2-fenil-2-fenoksikarbonil)asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid Karindasilin+ 6-[2-(2,3-dihidroinden-5-il)-2-karboksi]asetamido-3,3-dimetil7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid Sulbenisilin+ 6-(2-fenil-2-sülfo)asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-aza bisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

34

R

R1

-COOH

S

-COOH -COOC6H5 -COOH -SO3H

Karbenisilin+ ve Tikarsilin+ Ar

H COOH C COOR

NaHCO3

SOCl2

Ar

Ar

H COCl C COOR

H C CO N H COONa O

S

6-APA

Ar

H C CO N H COOR O

CH3

N H

CH3

S

CH3

N H

CH3

NaOOC Ar: Fenil Karbenisilin Ar: 3-Tiyenil Tikarsilin

NaOOC

Sulbenisilin+ CH2COOH

SO3

CHCOOH SO3H

SOCl2

CHCOCl SO3H

6-APA

Sulbenisilin

NaHCO3

Karfesilin+ H COCl C COO

6-APA NaHCO3

Karfesilin

C-6 sübstitüe türevler Temosilin+ 6-[2-karboksi-2-(3-tiyenil)asetamido]-6-metoksi-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid OMe H S CH3 C CO N H COOH CH3 N S O H HOOC Aminopenisilinler H S CH3 R C CO N H NH2 CH3 N O H HOOC Bileşik R Ampisilin+ 6-(2-Amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid ALFASİLİN, AMPİSİNA, MAKROSİLİN, NEGOPEN, NEOSİLİN, PENBİSİN, SİLİNA, AZOSİLİN Amoksisilin+ 6-[2-Amino-2-(4-hidroksifenil)]asetamino-3,3-dimetil-7okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid OH ALFOXİL, AMOKSİLİN, AMOKSİNA, AMOSİN, DEMOKSİL, LARGOPEN, MOKSİLİN, REMOXİL Episilin+ 6-[2-Amino-2-(1,4-siklohekzadien-3-il)]asetamino-3,3dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2karboksilik asid 35

Siklosilin+ 6-(1-Amino-1-siklohekzil)karbamido-3,3-dimetil-7-okso-4tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

S

CO N NH2 H

CH3

N

O

H

CH3

HOOC

Ampisilin+, Amoksisilin+ ve Episilin+ H R C COONa

H3CCOCH2COOCH3

NH2

H R C COONa NH C COOCH3 H

H3C

H R C CO N H NH2 O

ClCOOCH3/N(C2H5)3

6-APA/NaHCO3

S

CH3

N HOOC

H

CH3

Siklosilin+ O COOH NH2

O

COCl2 N H

6-APA

Siklosilin

O

Aminopenisilinlerin ön ilaç türevleri Amin grubu üzerinden hazırlanan türevler (açilüreido penisilinler)

R1

H C CO N H NH O O C-R

S

CH3

N H

CH3

HOOC

Bileşik Apalsilin+ 6-[2-[[(4-hidroksi-1,5-naftiridin-3-il)karbonil]amino]-2-fenil] asetilamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid Azlosilin+ 6-[2-[[(2-okso-1-imidazolidinil)karbonil]amino]-2-fenil] asetilamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid Mezlosilin+ 6-[2-(3-metilsülfonil-2-okso-1-imidazolidinilkarboksamido)2-fenil]asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid BAYPEN Piperasilin+ 6-[2-(4-etil-2,3-diokso-1-piperazinilkarboksamido)-2-fenil] asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid PİPRAKS, TAZOCİN Aspoksisilin+ 6-[2-[2-amino-3-(metilkarbamoil)propiyonamido]-2-(4hidroksifenil)]asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid

36

R

R1

N

-H N OH

O HN

-H

N O

CH3-SO2 N

H5 C2

N

N

O

O

O H3 C

N

N H

-H

-H

NH2

-OH

Apalsilin+ OH COOH

N

ClCOOC2H5/TEA

Apalsilin

Ampisilin /TEA

N Azlosilin ve Mezlosilin+ +

O

O RN

COCl2

NH

RN

N-COCl

Ampisilin/TEA

N

COOH

CO N

R: H R: CH3SO2

CH3 CH3

S

H C CO N H NH

Azlosilin Mezlosilin

O N R

Piperasilin CH3CH2

+

N O

N COCl

H TEA C COOH

+

CH3CH2

NH2

O

ClCOOC2H5 / TEA

N

H N CO N

O

O

HC COOH

Piperasilin

Ampisilin / TEA

Karboksil grubu üzerinden hazırlanan türevler (diester ön ilaçlar) H C CO N H NH2 O

S N

CH3 CH3

COOR

Bileşik Bakampisilin+ 6-(2-amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo [3.2.0]heptan-2-karboksilik asid 1-[(etoksikarbonil)oksi]etil ester BACAMPİL, BAKAMSİLİN, PENBAK Talampisilin+ 6-(2-amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo [3.2.0]heptan-2-karboksilik asid 1,3-dihidro-3-okso-1-izobenzofuranil ester +

Pivampisilin 6-(2-amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo [3.2.0]heptan-2-karboksilik asid (2,2-dimetil-1-oksopropoksi)metil ester Lenampisilin+ 6-(2-amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo [3.2.0]heptan-2-karboksilik asid (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil ester 37

R H C O

OC2H5

CH3

O

O O

CH2OCOC(CH3)3

CH3 O

O O

Bakampisilin+ H H C CO N N3

S N

O

CH3

OCOOC2H5

Cl

CH3

COO

CH3

OCOOC2H5 CH3

COOK

H2/Pd-C Bakampisilin

Diğer modifiye penisilinler Bu konuda yapılan en önemli araştırmalar, penam yapısındaki β-laktam temel fonksiyonu korunarak yapılan modifikasyonlarla ulaşılan türevlerdir. Bu modifikasyonlar şöylece özetlenebilir: 4 6 5 S 3 CH 3

CH

3 N 2 COOH O 7 1 -Karboksil grubunun C-2 yerine C-3’e transfer edilmesi (izopenamlar) -Dört numaralı konumdaki kükürt atomu yerine metilen ve oksijen getirilmesi “-CH2-“ karbapenam ve karbapenem “-O-“ oksapenam=klavam -C-2, C-3 arası çifte bağ içeren türevlerin oluşturulması (penemler)

İzopenam bileşikleri

Bunlar karboksil grubunun C-2 yerine C-3’e transfer edilmesiyle elde edilen bileşiklerdir. Gram(-) bakterilere karşı yüksek etkilidirler. Ayrıca β-laktamaz’a karşı da penam türevlerine göre daha dayanıklıdırlar. Bu gruptan iki örneğin klinik denemeleri devam etmektedir. Karbapenam ve karbapenem penisilinler

Tiyenamisin+ 3-[(2-aminoetil)tiyo]-6-(1-hidroksietil)-7-okso1-azabisiklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksilik asid

OH

NH2

S

H3C N O

+

İmipenem 6-(1-hidroksietil)-3-(2-iminometilaminoetiltiyo)7-okso-1-azabisiklo[3.2.0]hept-2-en-2karboksilik asid İmipenem-silastatin: TİENAM

OH

NH

H

N O

COOH

CH3 H3C

O

H N

S COOH

38

N

S

H3C

+

Silastatin 7-[(2-amino-2-karboksietil)tiyo]-2-[[(2,2-dimetil siklopropil)karbonil]amino]-2-heptenoik asid

COOH

COOH NH2

Meropenem+ 6-(1-hidroksietil)-3-[5-(dimetilaminokarbonil) pirolidin-3-il]tiyo-7-okso-1-azabisiklo[3.2.0] hept-2-en-2-karboksilik asid MERONEM

OH

CON(CH3)2

S

H3C

N H

N O

COOH

Oksapenam türevleri ve β-laktamaz inhibitörleri

1976 yılında Streptomyces clavuligerus kültüründen elde edilen klavulanik asid βlaktamaz inhibitörü olarak kliniğe girmiştir. Penisilini hidroliz eden enzimler, özellikle penisiline direnç kazanan bakteriler tarafından salgılanır. Bunlara “penisilinaz” veya “β-laktamazlar” denir. Laktamazlar, alkali ortamdaki hidrolitik reaksiyonlara benzer şekilde β-laktam grubu antibiyotiklerin laktam yapısını açarak penisilloik asid oluşmasına neden olur. Bakterilerde, β-laktam antibiyotiklerine direnç gelişmesinin en önemli nedeni, β-laktamaz salgısının indüklenmesidir. Bu olay, klinik açıdan çok önemlidir. β-Laktamaz enzimi, kromozomlardaki genetik şifre veya dirençli plazmid oluşumuyla ortaya çıkar. β-Laktamazlar Sykes ve Matthew tarafından aşağıdaki şekilde sınıflandırılmıştır: Kromozomal β-laktamazlar a) Tip-I laktamazlar, sefalosporinlere etkilidir. b) Tip-II laktamazlar, penisilinlere etkilidir. c) Tip-IV laktamazlar, hem penisilin hem de sefalosporinlere etkilidir. Rezistans-plazmid β-laktamazlar a) Tip-III laktamazlar, penisilin, sefalosporin ve monobaktamlara etkilidir. b) Tip-V laktamazlar, penisilin, sefalosporin, monobaktam ve izoksazolil penisilinlere etkilidir. Gram(+) bakteriler, sitoplazmada sentezlenen β-laktamazı salgılarken, Gram(-) bakterilerde β-laktamaz ancak bakteri hücresinin parçalanması halinde salgılanır veya ortama dökülür. Penisilin türevlerinin β-laktamaza karşı dirençleri β-laktam halkasının sterik yönden korunması veya ilacın β-laktamaza spesifik etkili bir bileşik ile kombine edilmesi ile sağlanır. Bu bileşiklerden en önemlileri aşağıdaki tabloda verilmiştir. Bileşik Klavulanik asid+ 3-(2-Hidroksietilen)-7-okso-4-oksa-1azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

Formül

O N O

COOH

+

Sulbaktam 7-Okso-3,3-dimetil-4-tiya-1-azabisiklo [3.2.0]heptan-2-karboksilik asid-4,4dioksit PRİMASEF, SULPERAZON

OH

O

O

S

Ampisilinle kombine edilir.

CH3 CH3

N O

COOH

+

O

Tazobaktam 3-Metil-7-okso-3-[(1H-1,2,3-triazol-1il)metil]-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid-4,4-dioksit

Kullanılış Amoksisilin ve tikarsilinle kombine kullanılır.

O

S N O

N

CH3 COOH

39

N

N

Ampisilin ve piperasilinle kombine edilir

BRL-42715 6-(1,2,3-Triazol-4-il)metilen-7-okso-4tiya-1-azabisiklo[3.2.0]hept-2-en-2karboksilik asid

N

H N

N

S N O

COOH

Amoksisilin-klavulanik asid kombinasyonu = Ko-Amoksilav AMOKLAVİN, AMOKSİLAV, AUGMENTİN, BİOMENT, CROXİLEX, KLAMOKS, KLAVUNAT, KLAVUPEN Tikarsilin-klavulanik asid kombinasyonu TIMENTIN Ampisilin-Sulbaktam kombinasyonu = Sultamisilin ALFASİD, AMPİSİD, COMBİCİD, DUOBAK, DUOBAKTAM, DUOCİD, DUOSİLİN, NOBECİD, SULBAKSİT, SULCİD, SULTASİD, SULTİBAC Piperasilin-Tazobaktam kombinasyonu TAZOCIN Sulbaktam+ S

H2N

CH3

N O

H

+ N N

NaNO2/HCl

O

Br

CH3

N

CH3

H

CH3

O

Br

CH3

Br N

O

H

CH3

HOOC

O

S N

COOH

CH3

N

H2/Pd-C

CH3

O

S

Br

O

O

S

Br2

O

HOOC

HOOC KMnO4

S

CH3 CH3 COOH

Penemler

Bunlar, 2-3 nolu karbon atomları arasında çifte bağ içeren bileşikler olup karbapenemlerden farklı olarak dört numaralı konumda kükürt atomu içerirler. Sultamisilin+ (Sulbaktam-ampisilin çift esteri) H C CO N H NH2 O

S

CH3

O

CH3

N COO

C O H2

O S N

O

O 6-(aminofenilasetilamino)-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid [(3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]hept-2-il)karboniloksi]metil ester S,S-dioksit

40

1.2. Sefalosporinler

β-laktam antibiyotikleri içinde bir diğer önemli grubu sefalosporinler oluşturmaktadır. Sefalosporin C ilk defa 1945 yılında bulunmuş, 1950 yılında G.Rotzu tarafından Cephalosporium acremonium kültüründen elde edilmiştir. Daha sonra 1971 yılında sefamisin ve 1984 yılında sefabazin izole edilmiştir. Bu bileşiklerden hareketle yarı sentetik sefalosporin türevleri hazırlanmıştır. S H CO N H2N C H N COOH CH2OCOCH3 O COOH Sefalosporin C 7-[2-(3-amino-3-karboksipropil)asetamino]-3-asetoksimetil-8okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid Yapı ve Nomenklatür Sefalosporinler, β-laktam ve 1,3-tiyazin halkalarının kondensasyonu ile oluşmuş, 5-tiya-1azabisiklo[4.2.0]oktan temel yapısı taşırlar. Bu yapı 2 ve 3 numaralı konumları arasında çift bağ taşır ve penisilinlerden farklı olarak bir doymamış grup vardır. Bu nedenle 5-tiya-1-azabisiklo [4.2.0]okt-2-en olarak adlandırılır. Genelde sefalosporin halka sistemleri, beşinci konumdaki kükürt atomunun izosterleriyle değiştirilecek olursa; 5 6 X 7 4 8 N 3 O 1 2 X: -CH2Karbasefam (1-azabisiklo[4.2.0]oktan-8-on) X: -SSefam (5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]oktan-8-on) X: -OOksasefam (5-oksa-1-azabisiklo[4.2.0]oktan-8-on) Doğal sefalosporinlerde temel yapı; S H2N N

CH2OCOCH3

O

COOH 7-amino-3-asetoksimetil-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid 7-Amino sefalosporik asid (7-ACA)

3-Asetoksi grubunun hidrojen ile yer değiştirmesiyle 7-ADCA yapısı oluşur. S H2N N

CH3

O

COOH 7-amino-3-deasetoksisefalosporik asid (7-ADCA)

a) Sefem grubu sefalosporinler

Bilindiği gibi 7-ACA’nın yedinci konumda amin, üçüncü konumda asetoksimetil ve ikinci konumda karboksil grupları olmak üzere üç fonksiyonel grubu türevlemeye açıktır. 41

7-Amino grubunun sübstitüsyonu Bu grup üzerinden yürütülebilecek reaksiyonlar üç şekilde yapılır. -Açilasyon, -Alkilasyon, -Aldehid kondensasyonu ile Schiff bazı (azometin) oluşumu 3-Asetoksimetil grubunun sübstitüsyonu Asetoksimetil grubu yerine getirilecek sübstitüentler -3-bromometil -3-karbamoiloksimetil -3-metil -3-hidroksi ve kloro -3-hidroksimetil -3-metilen

-3-aminometil -3-alkil/aril merkaptometil

2-Karboksi grubunun sübstitüsyonu Karboksil grubunun esterleştirilmesi Sefalosporinlerin Sınıflandırılmaları 1. β-Laktamaza karşı dayanıksız parenteral türevler (temel sefalosporinler) 2. β-Laktamaza karşı dayanıklılığı artırılmış parenteral türevler ( geçiş sefalosporinler) 3 β-Laktamaza karşı dayanıklı ve anaerob bakterilere etkili parenteral türevler (anaerob sefalos.) 4. β-Laktamaza karşı dayanıklı geniş spektrumlu parenteral türevler (geniş spektrumlu sefalosp.) 5. β-Laktamaza karşı dayanıksız oral türevler (eski oral sefalosporinler) 6. β-Laktamaza karşı dayanıklı oral türevler (yeni oral sefalosporinler) Klinikte kullanılan sefem grubu sefalosporinler S R CO N H N R1 O COOH Bileşik R R1 Temel sefalosporinler Sefalotin+ 3-Hidroksimetil-7-[2-(2-tiyenil) -CH2OCOCH3 asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabi S siklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid O-asetat KEFLİN Sefaloridin+ + 3-Piridinyummetil-7-[2-(2-tiyenil) N asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabi S siklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid Sefazolin+ N N 3-[(5-Metil-1,3,4-tiyadiazol-2-il)tiyo N N CH2S metil]-7-[2-(1H-tetrazol-1-il)aset N N amino]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo CH3 S [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid CEFAMEZİN, CEFOZİN, CEZOL, SEFAMAX, MAKSİPORİN, SEFAZOL, EQIZOLIN, İESPOR

42

Sefasetil+ NC-CH23-Hidroksimetil-7-(2-siyanoaset -CH2OCOCH3 amido)-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid Oasetat Sefapirin+ 3-Hidroksimetil-7-[2-((4-piridil)tiyo) N SCH2 asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabi siklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilik -CH2OCOCH3 asid O-asetat Geçiş sefalosporinler + H N N Sefamandol C N 3-[(1-Metil-1H-tetrazol-5-il)tiyo] OH CH2S N metil-7-[2-hidroksi-2-fenilaset CH3 amino]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid Sefuroksim+ -CH2OCONH2 3-Karbamoiloksimetil-7-[2-(2-furil)O 2-(metoksiimino)asetilamino]-8N OMe okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2en-2-karboksilik asid AKSEF, CEFAKS, MULTİSEF, ZİNNAT N N Sefotiyam+ CH2S N N 3-[1-(2-Dimetilamino)etil-1HN tetrazol-5-il]tiyometil-7-[2-(2H2N S CH2CH2N(CH3)2 amino-5-tiyazolil)asetamido]-8okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2en-2-karboksilik asid Anaerob sefalosporinler(7-metoksisefalosporinler) + Sefoksitin -CH2OCONH2 3-karbamoiloksimetil-7-metoksi-7[2-(2-tiyenil)asetamido]-8-okso-5S tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-27.konumda –OCH3 karboksilik asid MEFOXİN N N O Sefotetan+ H N S N 2 3-[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tiyo] CH2S N metil-7-metoksi-7-[4-(2-amino-1S CH3 HOOC karboksi-2-oksoetiliden)-1,3-ditietan 7.konumda -OCH3 -2-il]karboksamido-8-okso-5-tiya-1azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2karboksilik asid Geniş spektrumlu sefalosporinler + Sefotaksim 3-asetoksimetil-7-[2-(2-amino-4N tiyazolil)-2-(metoksiimino)asetami N OMe -CH2OCOCH3 do]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo H2 N S [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid BETAKSİM, CLAFORAN, DEFORAN, DOKSETİL, SEFAGEN, SEFOKSİM, SEFOTAK, TAXOCEF

43

Seftizoksim+ 7-[2-(2-amino-4-tiyazolil)-2(metoksiimino)asetamido]-8-okso-5tiya-1-aza bisiklo[4.2.0]okt-2-en-2karboksilik asid CEFIZOX Sefodizim+ 3-(5-karboksimetil-4-metiltiyazol-2il)tiyometil-7-[2-(2-amino-4tiyazolil)-2-(metoksiimino)asetami do]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid MODİVİD Sefiksim+ 3-vinil-7-[2-(2-amino-4-tiyazolil)-2(karboksimetoksi)imino]asetilamino8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt2-en-2-karboksilik asid SUPRAX, ZİMAKS Seftriakson+ 3-[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5okso-1,2,4-triazin-3-il)tiyometil]-7[2-(2-amino-4-tiyazolil)-2-(metoksi imino)asetamido]-8-okso-5-tiya-1azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2karboksilik asid BAKTİSEF, CEFADAY, CEPHAXON, DESEFİN, FORSEF, ROCEPHİN, UNACEFİN, NOVOSEF Seftazidim+ 3-piridinyummetil-7-[2-[2-amino-4tiyazolil)-2-[(1-karboksi-1-metil etoksi)imino]asetilamino]-8-okso-5tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2karboksilik asid FORTUM, İESETUM, ZIDIM Sefepim+ 3-(1-metilpirolidinyum)metil-7-[2(2-amino-4-tiyazolil)-2-(metoksi imino)asetamido]-8-okso-5-tiya-1azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2karboksilik asid MAXIPIME, UNİSEF Sefoperazon+ 3-[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tiyo] metil-7-[2-((4-etil-2,3-diokso-1piperazinil)karboksamido)-2-(4hidroksifenil)asetamido]-8-okso-5tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2karboksilik asid CEFOBID, PRİMASEF, SULPERAZON

N H2 N

-H

N OMe

S

N

N H2 N

N OMe

S

CH2S

CH3 CH2COOH

S

N H2N

-CH=CH2

N

S

OCH2COOH

N H2N

H3 C

N

S

OMe

CH2S

N H2N

N

OH

N

O

+ N

CH3

N

S

N

CH3

O

COOH

N H2N

C2H5

N O

N H3C +

N

S

OMe

N N

H N CO N C H

CH2S

O OH

44

N

N

CH3

Eski oral sefalosporinler

Sefaleksin+ H C -CH3 3-metil-7-(2-amino-2-fenilasetamino)-8NH2 okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en2-karboksilik asid MAKSİPOR, SEF, SEFPORİN Sefaklor+ 3-kloro-7-(2-amino-2-fenilasetamino)-8H C okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-Cl NH2 2-karboksilik asid CECLOR, KEFSİD, LOSEFAR Sefradin+ 3-metil-7-(2-amino-2-(1,4-siklohekza -CH3 H C dien-3-il)asetamino)-8-okso-5-tiya-1NH2 azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid SEFRİL + Sefadroksil 3-metil-7-(2-amino-2-(4-hidroksi H HO C -CH3 fenil)asetamino)-8-okso-5-tiya-1-azabi NH2 siklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid CEFRADUR, DURİCEF Sefaloglisin+ 3-asetoksimetil-7-(2-amino-2-fenil H C -CH2OCOCH3 asetamino)-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo NH2 [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid Yeni oral sefalosporinler Sefuroksim aksetil+ 3-karbamoiloksimetil-7-[2-(2-furil)S CO N 2-(metoksiimino)asetilamino]-8H O okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2N CH2OCONH2 N OMe en-2-karboksilik asid 1-asetiloksi etil O esteri COO H OCOCH3 C AKSEF, CEFAKS, CEFATİN, CH3 ORACEFTİN, SEFAKTİL, SEFUROKS, ZİNNAT Sefprozil+ S HO 3-(1-propenil)-7-[2-amino-2-(4CO N H hidroksifenil)asetamino]-8-okso-5NH2 N CH3 tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2O karboksilik asid COOH SEROZİL O Sefditoren pivoksil+ N H 2,2-Dimetilpropiyoniloksimetil 7-[2H3C N S H N 2 (2-aminotiyazol-4-il)-2N S metoksiiminoasetamido]-3-[2-(4N N metiltiyazol-5-il)etenil]-8-okso-5S O OMe tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2karboksilat SPECTRACEF COOCH2OCOC(CH3)3

45

Sefalosporinler ısı ve pH değişikliklerine oldukça dayanıklıdırlar. Bu nedenle, türevlendirme daha kolay yapılabilir. Pek çok türev için başlangıç maddesi olan 7-ACA, Sefalosporin C’den hareketle elde edilir. 7-ADCA’nın eldesi ise penisilin türevlerinden hareketle yapılır. 7-ACA sentezi Amidaz/NH3 Sefalosporin C 7-ACA Temel sefalosporinlerin sentezi

RCOCl

7-ACA

NaHCO3 Bu3N

R CO N H

S

Nü

N

R CO N H

CH2OCOCH3

O

S

N

CH2Nü

O

COOH N N N Cl N

R

S

COOH

O

N

Cl

-CH2CN N

N N Nü: N

HS

S

CH3

SCH2

b) Oksasefem grubu sefalosporinler

Latamoksef+=Moksalaktam+ 3-[(1-Metiltetrazol-5-il)tiyometil]-7-metoksi-7-[2-karboksi-2-(4-hidroksifenil)asetamino]-8okso-5-oksa-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid O OMe O N N N H N COOH N S HO N O COOH CH3 Flomoksef+ 3-[(1-Etiltetrazol-5-il)tiyometil]-7-metoksi-7-[2-(diflorometilmerkaptoksi)asetamino]-8-okso-5oksa-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid O OMe O F2CHS N N N H N N S N O COOH

C2H5

c) Karbasefem grubu sefalosporinler

Lorakarbef+ LORABİD 3-kloro-7-(2-amino-2-fenil)asetamido-8-okso-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid H C CO N H NH2 N Cl O COOH

46

1.3.Dejenere penisilinler Bu sınıfı 2 gruba ayırmak mümkündür.

a) Nokardisinler Monosiklik β-laktam antibiyotiklerinden olan ve Nocardio uniformis kültüründen izole edilen ve yapısı aydınlatılan ilk dejenere penisilinlerden biri Nokardisin-A ‘dır. Klinikte kullanılmamaktadır. b) Monobaktamlar (1-azasiklobutanonlar) Aztreonam+ AZACTAM 2-[[[1-(2-amino-4-tiyazolil)-2-[(2-metil-4-okso-1-sülfo-3-azetidinil)amino]-2-oksoetiliden] amino]oksi]-2-metilpropanoik asid

H2N

CH3

CONH

N N

S

N

O

O

SO3H

CH3

H3C

COOH

2. Aminoglikozid antibiyotikleri

İnfeksiyon hastalıkların tedavisinde aminoglikozid antibiyotiklerin önemli yeri vardır. Bu grubun ilk üyesi 1943 yılında izole edilip yapısı açıklanan streptomisindir. Hem Gram(-) hem Gram(+) bakterilere karşı gösterdikleri etkileri ile geniş spektrumlu antibiyotiklerdir. Bakteri ribozomlarının 30-S alt birimini etkileyerek protein biyosentezini inhibe ederler. Bakterisid etkili antibiyotiklerdir. Aminoglikozid antibiyotiklerde temel yapı aminosiklitol (aminosiklohekzanol) dur. Aminosiklitol ile aminoozlar ozit bağı denilen glikozidik bağlarla bağlıdırlar. Onun için bu grup antibiyotikler “aminosiklitolglikozidleri antibiyotikler” olarak da tanımlanırlar. Bu durumda bir siklitol ve bir sakkaritten oluşmuş moleküller anlaşılmaktadır. Bu grup antibiyotikler, fonksiyonel grup olarak amin ve hidroksil grupları içeren bileşiklerdir. Bu grup antibiyotiklerde bulunan sakkaritler çok değişken olmakla beraber aminosiklitoller dört değişik yapıdadırlar: Streptamin, streptidin, 2-deoksistreptamin ve fortamin. NH-CH3 OH

HO RHN

1

OH

R= H R=

OH 3

NHR

Streptamin NH2

OH

HO H2N

OH 3

1

NH2

H2N 1

OH

HO HO

2-Deoksistreptamin

4 OMe

Fortamin

Streptidin

NH

Streptomyces türlerinden elde edilen antibiyotiklerin adları (streptomycin, neomycin gibi) “ycin” son eki ile biterken, Micromonospora gibi diğer mikroorganizma türlerinden elde edilen antibiyotiklerin adları (gentamicin, amikacin, netilmicin gibi) “icin” son eki ile verilir. a) Streptidin grubu antibiyotikler Streptomisin+ STREP DEVA, STREPTOMYCİNE SULFATE

47

Streptomyces griseus’tan izole edilen Penisilin G’den sonra tedaviye sokulan ikinci antibiyotiktir. Streptidin ve ona 4 numaralı konumdan glikozidik bağ ile bağlı disakkaritden oluşmuştur. CHO HN NH2 O HN HC OH 3

HO O HN CH O 3 HO

N H

HO

NH2 NH

OH O

OH CH2OH b) Deoksistreptamin grubu antibiyotikler Neomisin+ CEBEMYXİNE, CORMİSİN, MİNADERM, NEOSPORİN, THİOCİLLİNE Paromomisin+

Neomisin Streptomyces fradiae’dan elde edilir. Aminosiklitol olarak 2-deoksistreptamin taşır. Bu aglukon dört ve beş numaralı konumundan aminosakkaritler ile glikozitleşmiştir. NH2CH2

HOCH2 O OH

HO O

NH2

O

X= OH Neomisin E (Paromomisin) X= NH2 Neomisin C

O OH

HO NH2

O H2N

NH2 O OH

CH2X OH

c) 4,6-Disübstitüe-2-deoksistreptamin aminoglikozid grubu

Bu grupta pseudotrisakkarit yapısında başlıca önemli antibiyotikler olarak kanamisin, dibekasin, gentamisin, tobramisin ve amikasin yer alır. CH2OR5 R3 O R4 R1 HO O C R2 H2 OH H2N HO O O NH2 H2N

Bileşik R1 Kanamisin+ -OH + Dibekasin -NH2 + Gentamisin -NH2 Tobramisin+ -NH2 Kanamisin: KANAMYCİN-İE

R2 -NH2 -NH2 -NH-CH3 -NH2

R3 -OH -H -H -H

48

R4 -OH -H -H -OH

R5 -H -H -H -H

Gentamisin: GARAMYCİN, GENMİSİN, GENTA, GENTAGUT, GENTAMİN, GENTHAVER, GENTREKS, GETAMİSİN, GETASİN, OTOMYGEN, SEPTOPAL Tobramisin: THİLOMAXİNE, TOBRASED, TOBREX, NEBCİN, TOBEL, TOBSİN Amikasin+ AMİKLİN, AMİKETEM, AMİKOZİT, MİKASİN OH HO OH OH HO

O

OH

O H2N

H2N

O O

NH2 OH

NH H2N

O HO + Sisomisin ve Netilmisin NETROMYCİN OH O H3C +

HN CH3

OH

H2N O

HO

O

O

R1 NH2

R3HN

Bileşik Sisomisin Netilmisin

H C R2

R1 -NH2 -NH2

R2 -H -H

R3 -H C2H5

3. Tetrasiklinler

Penisilin ve streptomisin’den sonra 1947 yılında tedaviye sokulan klortetrasiklin ile tanınan bir antibiyotik grubudur. Streptomyces aurefaciens kültürünün sekonder metaboliti olarak elde edilmiştir. OH O OH O OH CONH2 9 10 1 11 2 12 4 8 3 OH 7 6 5 N(CH3)2 Bileşik Tetrasiklin+ Oksitetrasiklin+ Klortetrasiklin+ Doksisiklin+ Minosiklin+

7 -H -H -Cl -H -N(CH3)2

6β -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -H

6α -OH -OH -OH -H -H

5β -H -OH -H -OH -H

5α -H -H -H -H -H

Tetrasiklin DEVASİKLİN, TETRA, TETRALET, TETRAMİN, İMEX, VİTASİLLİN 4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,6,10,12,12a-pentahidroksi-6-metil-1,11-diokso2-naftasen karboksamid 49

Oksitetrasiklin GEOTRİL, HEKSA, POLİMİSİN, TERRAMYCİN, NEOCOL, SEKAMİSİN Doksisiklin DOKSİN, MONODOKS, TETRADOKS Yapı-Etki İlişkileri: 1. Tetrasiklinlerde 4 nolu konumdaki dimetilamino grubu düzlemin altındadır. Tetrasiklinler pH=4-8 gibi asidik ortamda epimerizasyonla epitetrasiklinlere dönüşürler. Epimerizasyonla aktivite %5’e kadar düşer. 2. Kuvvetli asid ve bazlar 6 nolu konumda hidroksil grubu içeren tetrasiklinlere etki ederek halka değişimine dolayısıyla aktivite kaybına yol açarlar. 3. A halkasının (karboksamidi taşıyan halka) aromatize olması halinde aktivite azalır. 4. 12 nolu konumdaki –OH grubunun ayrılması durumunda inaktif bileşikler oluşur. 5. 2 nolu konumdaki karboksamid grubu aktivite için şarttır. 6. 6 nolu konumdaki –CH3 grubu yerine daha uzun zincirli alkil kökünün getirilmesi aktiviteyi azaltır. 7. Aktivite için ana yapı olan oktahidronaftasen halkası mutlaka gereklidir. Halkalardan herhangi birinin yarılması veya parçalanması aktiviteyi ortadan kaldırır. 8. Tetrasiklinler Mg, Ca, Fe gibi metallerle stabl kelat kompleksleri oluştururlar. Bu komplekslerde absorbsiyon azaldığı için etkide de azalma görülür. 4. Makrolid antibiyotikler

İlk defa 1952 yılında bazı Streptomyces türlerinin sekonder metabolitleri olarak 12-16 üyeli halkalı lakton antibiyotikler izole edilmiştir. Bu grubun ilk ve en önemli üyesi eritromisin’dir. Streptomyces eritreus kültüründen izole edilmiştir. Makrolid antibiyotikleri 12, 14, 16 üyeli halkalı laktonlar olmak üzere üç grupta incelemek mümkündür. a) Onikili üyeli lakton içeren makrolidler Metimisin ve neometimisin bu gruptadır. Bu bileşiklerin antibakteriyel etkisinin zayıf olması nedeniyle klinik önemleri yoktur. b) Ondört üyeli lakton içeren makrolidler Bu grubun ilk örneği olan eritromisin, aynı zamanda en önemli üyedir. O

H3C R1 H3C

10 OH H3C O 4

H3C-H2C

CH3 OH CH3 6

O O

O

OR

CH3

CH3 CH3

O Bileşik Eritromisin A Eritromisin B Eritromisin C Eritromisin D

N(CH3)2

O

CH3

R -CH3 -CH3 -H -H

OH R1 -OH -H -OH -H

50

Eritromisin+ AKNİLOX JEL, BENZAMYCİN GEL, ERYACNE JEL, ERYTHROCİN, ERİMİCİN, ERİTRO, ERİTROSİF Roksitromisin+ (Eritromisin’in 10. konumu) REMORA, RİTOSİN, ROKSİMİN, ROKSOLİT, RULİD N OCH2OCH2CH2OCH3

Klaritromisin+ (Eritromisin’in 7. konumundaki –OH yerine –OCH3) CLARİCİDE, DEKLARİT, HELİPAK, KLACİD, KLAROLİD, KLAROMİN, KLAX, LARİCİD, MACROL, UNİKLAR Azitromisin+ (11-aza-11-metil-10-deoksi-homoeritromisin) AZACİD, AZELTİN, AZİTRO, AZİTROTEK, AZOMAX,AZRO, TREMAC, ZİTROMAX, ZİTROTEK CH3

H3C HO H3C

N CH3 OH CH3

OH

c) Onaltı üyeli lakton içeren makrolidler Lökomisin Streptomyces kitasatoeusis’ten, spiramisin Streptomyces ambofacieus’tan izole edilmiştir. Spiramisin+ ROVAMYCİNE d) Polien makrolidler Amfoterisin B, nistatin ve natamisin bu gruptandır. Bu bileşikler, antibakteriyel etkilerinden çok antifungal etkileri nedeniyle klinikte kullanılmaktadır. Antifungal ilaçlar konusunda ele alınmıştır. e) Ansamisin grubu Rifamisin RİFOCİN, RİF Rifampisin RİFADİN, RİFCAP, RİFEX Ketolidler Telitromisin+

KETEK N

O

N

N

N

O

CH3 C2H5

O

CH3 H3C

O

O

OH N H3C

51

CH3 CH3

MeO

H3C

O

CH3

O

5. Polipeptid antibiyotikler

Bu grup bileşikler, peptid ve glikopeptid yapısına sahip polipeptid antibiyotiklerdir. Polimiksin+ CEBEMYXİNE, GEOTRİL, HEKSA, NEOSPORİN, OFTALMİX, OFTALMOTRİM, POLİMİSİN, POLYCİLLİNE , POLYTRİM, TERRAMYCİN Viomisin+ Kapreomisin+ Basitrasin+ THIOCİLLİNE Tirosidin+ Gramisidin+ NEOSPORİN Vankomisin+ VANCOCİN, VANCOMYCİN, VANCORİN, VANKOMİSİN Taykoplanin+ TARGOCİD Ristosetin+ 6. Linkozamid grubu antibiyotikler

Linkomisin+ Metil 6,8-dideoksi-6-[[(1-metil-4-propil-2-pirolidinil)karbonil]amino]-1tiyo-D-eritro-α-D-galakto-oktapiranozid İNCOSİLİN, LİNCOCİN, LİNKOLES, LİNKOMİSİN, LİNKOSOL, LİNOSİN Streptomyces lincolnensis’ten izole edilmiştir. CH3 CH3 H3C N HO CH O

N H HO

O OH SCH3

OH Klindamisin Metil 6,7,8-trideoksi-7-kloro-6-[[(1-metil-4-propil-2-pirolidinil)karbonil] amino]-1-tiyo-D-eritro-α-D-galakto-oktapiranozid CLAMİNE-T, CLEOCİN, CLİN, KLİNDAN, KLİNDAVER, KLİNOKSİN, KLİTOPSİN, MENEKLİN CH3 CH3 H3C N HC Cl +

O

N H HO

O OH SCH3 OH

7. Kloramfenikol grubu antibiyotikler

Kloramfenikol 1947 yılında Streptomyces venezuelae kültüründen izole edilmiştir. Günümüzde sentetik olarak hazırlanmaktadır. Oldukça geniş spektrumlu bir antibiyotiktir. Bu gruptaki diğer antibiyotikler tiyamfenikol ve azidamfenikol’dür. Kloramfenikol 2 yöntemle elde edilmektedir. -Parke-Davis yöntemi -Boehringen-Mannheim yöntemi 52

Bileşik Formülü Kloramfenikol+ D-threo-2,2-dikloro-N-[2-hidroksi-1-(hidroksi metil)-2-(4-nitrofenil)etil]asetamid O2N ARMİSETİN, KEMİCETİNE, KLOROSÜKSİNAT, VİKLORİN, MİNADERM, KORTİGUT, CEBENİCOL

Tiyamfenikol+ D-threo-2,2-dikloro-N-[2-hidroksi-1-(hidroksi metil)-2-(4-metilsülfonilfenil)etil]asetamid TİAMYCİN, TİOFEN, URFAMYCİN

OH

OH

Cl HN

Cl O OH OH

H3CO2S

Cl HN

Cl O

+

Azidamfenikol D-threo-2-azido-N-[2-hidroksi-1-(hidroksi metil)-2-(4-nitrofenil)etil]asetamid

OH

OH

O2N HN

N3

O

Yapı-Etki İlişkileri: 1. Bileşiğin 4 nolu konumundaki nitro grubu antimikrobiyal aktivite için gereklidir. Nitro grubu yerine CN, CONH2, SO2NHR, NH2, OH, NHR, NR2, Br, Cl, I, F ve SO2R gibi grupların gelmesi aktivite kaybına neden olur. Ancak –CH2SH ve CH3SO2– gruplarının gelmesi ile oluşan bileşiklerdeki antimikrobiyal aktivite ana bileşik kadar yüksektir. 2. NO2 grubunun yerinin değiştirilmesi de aktivite kaybına neden olur. 3. Aktivite için fenil halkası önemlidir. Bu halka yerine getirilen diğer aromatik, alisiklik halkalar antimikrobiyal etkinliğin kaybına neden olmaktadır. Nitrotiyenil halkası varlığında kloramfenikolden daha az bir aktivite saptanmıştır. 4. Bileşiğin 4 stereoizomerinden sadece D(-)threo izomeri aktiftir. 5. Primer alkol grubuda aktivitede söz sahibi olup yerine alkil grubu getirilmesi sonucu aktivitenin düştüğü tespit edilmiştir. 6. Dikloroasetil grubunun diğer açil grupları ile değişmesi halinde aktivitenin azaldığı gözlenmiştir. Kloramfenikol+ Parke-Davis yöntemi NO2

NO2

HCHO

HCl

Br2

NO2

NO2

(CH2)6N4 (CH3CO)2O

COCH2Br

COCH3

COCH2NHCOCH3

NO2

H CO C CH2OH NHCOCH3

NO2

HCl

Al[OCH(CH3)2]3

Cl2CHCOOCH3

Kloramfenikol

D-Kamforsülfonik asid H HC C CH2OH

H HC C CH2OH

OH NHCOCH3

OH NH2

Bakteri ribozomlarının 50S alt birimlerine etki göstererek protein biyosentezini inhibe ederler. 53

8. Çeşitli yapıdaki antibiyotikler

Gerek üretim kaynakları gerekse kimyasal yapıları ile çok farklı antibakteriyel özellik gösteren çok sayıda bileşik tedaviye sokulmuştur. Novobiyozin+ Fusidik asid+ FUCİDİN, FUCİTHALMİC Fosfomisin+ (1,2-Epoksipropil)fosforik asid MONUROL O

P OH

H3C

OH O Mupirosin BACTROBAN D-Sikloserin+ D-4-Amino-3-izoksazolidinon +

HN O Streptogramine

O

SEROMYCİN, SİKLOCAP

NH2

+

2. ANTİFUNGAL İLAÇLAR

Funguslar, fotosentetik olmayan tek hücreli koloniler (maya) veya filamentel çok hücreli agregatlar (küf) halinde üreyen ökaryotlardır. Fungusların çoğu toprak veya bitkilerde yaşayan saprofitlerdir. Ancak az sayıda fungus, insan ve hayvanlarda hastalığa yol açar. Cilt ve saç enfeksiyonlarına yola açan funguslar, saprofit olmalarına karşın sistemik enfeksiyonlara yol açan maya ve küflerdir. İnsanların büyük bir kısmı funguslarla enfekte olmalarına karşın, hücresel immün cevabı hamilelik ya da AIDS gibi hastalıklar nedeniyle zayıflamış kişilerde, hastalık veya ölüm nedeni olabilir. Mikotik enfeksiyonlar antifungal ilaçlarla tedavi edilirler. Bu ajanlar, fungusid veya fungustatik olabilir. Tablo. Sistemik mikozlar ve bunların tedavisinde kullanılan ilaçlar Hastalık Etken Önerilen ilaç Aspergillozis Amfoterisin B Aspergillus fumigatus Blastomikozis Amfoterisin B Blastomyces dermatitis Kandidiyazis Candida albicans, C.krusei, Amfoterisin BC.parakrusei, C.parapsilozis Flusitozin Koksidiyoidomikozis Amfoterisin B Coccidioides immitis Kriptokokozis FlusitozinCryptococcus neoformans Amfoterisin B Histoplazmozis Amfoterisin B Histoplasma capsulatum Parakoksidiyoidomikozis Paracoccidioides Ketokonazol brasilliensis Fikomikozis Amfoterisin B Phycomycetes

Kimyasal sınıflandırma: 1) Asidler ve türevleri 2) Akridinler 3) Aldehidler 4) Polien antibiyotikler 5) Diamidin türevleri 54

Alternatif ilaç

Ketokonazol Ketokonazol Amfoterisin B, Ketokonazol Ketokonazol Amfoterisin BSülfonamidler

6) Halojenli bileşikler 7) Azol türevleri 8) Nitrofuranlar ve izosterleri 9) Organometalik bileşikler 10) Fenoller 11) Piridotriazin türevleri 12) Pirimidin türevleri 13) Kuaterner amonyum bileşikleri 14) Sülfonamidler 15) Tiyokarbamatlar 16) Tiyonokarbamatlar 17) Tiyoksotiyadiazonlar ve izosterleri 18) Değişik yapıdaki bileşikler 1)Asidler ve türevleri Bileşik Propiyonik asid+

Formül CH3CH2COOH

Undesilenik asid+ (10-Undekenoik asit) DERMO-REST, DERMO-TROSYD, FUNGECYL, UNDO-PATE, UTALK, UNDO-TALK, TUBA Kaprilik asid+ Oktanoik asid Benzoik asid+ NESGARİN

CH2=CH(CH2)8COOH CH3(CH2)6COOH COOH

Salisilik asid+ (2-Hidroksi benzoik asid) CAPSALGİNE, DUODERM, KADOLİN, KERASAL, PİRDOLİN, LOCASALENE, PSORAKS, SALSİL, PYRALVEX, ULTRALAN CRİNALE, VERRUTOL

OH COOH

Krezil asetat+ ( o veya m) 2 veya 3-metilfenil asetat

CH3 OCOCH3

Triasetin+ Gliseril triasetat

OCOCH3 CH3OCO-CH2CHCH2-OCOCH3

Protiyofat+ Dipropil 3,4-dihidroksi-2,5-tiyofen dikarboksilat

HO

OH

H7C3OOC

Bifenamin+ 2-dietilaminoetil 3-fenilsalisilat

S

COOC3H7

OH COOCH2CH2N(C2H5)2

Salisilanilid+ N-fenilsalisilamid 2-hidroksi-N-fenilbenzamid

OH CONH

Buklozolamit+ N-Bütil-4-klorosalisilamid

CONH(CH2)3CH3 Cl

55

OH

Triasetin+ OH HO-CH2CHCH2-OH

(CH3CO)2O

OCOCH3 CH3OCO-CH2CHCH2-OCOCH3

Salisilanilid+ ve Buklozolamit+ OH CH OH

OH

3

COOH

H

+

OH

NH2-R

H

OMe

N R

O

O

2) Akridinler Bu gruptaki bileşiklerin en önemlileri akrizorsin ve aminakrin’dir. 3) Aldehidler Glutaraldehid bu grup ilaçlara örnektir. 4) Polien antibiyotikler Bu antibiyotikler makrolid halkasının büyüklüğüne göre iki grup altında incelenebilir. Bunlardan ilki natamisin (pimarisin) gibi 26 üyeli halka polienleri, ikinci grup ise nistatin, amfoterisin B ve kandisidin gibi 38 üyeli halka polienleridir. Amfoterisin B+ FUNGİZONE, AMPHOCİL, ABELCET, AMBİSOME Nistatin+ FUNGOSTATİN, MİKOSTATİN, DİSTATİN Kandisidin+ Natamisin+ PİMAFUCİN Griseofulvin+ 7-Kloro-2’,4,6-trimetoksi-6’-metilspiro[benzofuran-2(3H),1’-[2’]siklohekzen]3,4’-dion GEFULVİN, GRİFULVİN, GRİSOVİN OMe O OMe

O MeO

O

CH3 Cl 5) Diamidin türevleri Bu grupta propamidin, bibromopropamidin, hekzamidin, pentamidin ve hidroksistilbamidin vardır. 6) Halojenli bileşikler Çoğunlukla klor içeren bileşiklerdir. Bileşik Haloprogin+ (3-İyodo-2-propinil) 2,4,5-triklorofenil eter

Cl

Formül OCH2C

Cl

Cl

+

O

Kloranil 2,3,5,6-Tetrakloro-p-benzokinon

Cl

Cl

Cl

Cl O

56

C-I

Klordantoin+ 5-(3-heptil)-3-(triklorometiltiyo)hidantoin

O

HN

N-SCCl3

CH3(CH2)3CH C2H5 +

O

OH

Proklonol α-Siklopropil-α-(4-klorofenil) benzil alkol

Cl

Klorfenezin+ 3-(4-Klorofenoksi)-1,2-propandiol

OH OCH2CHCH2OH

Cl

Klorfenezin+ OH

OH OH

Cl

+

OCH2CHCH2OH

Cl

ClCH2CHCH2OH

7) Azol türevleri Bu gruptaki bütün bileşikler, fungus hücre membranının ana bileşeni olan ergosterol’ün biyosentezini inhibe ederler. Antifungal etkili imidazol türevleri N N R

Bileşik Bifonazol+ 1-(1,1’-Bifenil-4-il)benzil-1H-imidazol MYCOSPOR

R CH

Butokonazol nitrat+ 1-[4-(4-Klorofenil)-2-[(2,6-diklorofeniltiyo)bütil] -1H-imidazol

CH2 Cl C H S

Cl

Cl +

Ekonazol nitrat 1-[2-(4-klorobenziloksi)-2-(2,4-diklorofenil)etil] imidazol

CH2CH-O-CH2

Cl

Cl Cl

+

Enilkonazol 1-[β-Alliloksi-β-(2,4-diklorofenil)etil]imidazol

CH2 CH-OCH2CH=CH2

Cl Cl

57

İzokonazol+ 1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-(2,6-diklorobenziloksi) etil]imidazol GYNO-TRAVOGEN, TRAVAZOL, TRAVOCORT, TRAVOGEN

Cl CH2CH-O-CH2 Cl

Cl

Cl +

Ketokonazol 1-Asetil-4-[4-[[2-(2,4-diklorofenil)-2-(1Himidazol-1-il-metil]-1,3-dioksolan-4-il]metoksi] fenil]piperazin FUNGORAL, KETORAL, KONAZOL, NİZORAL, KETODERM

O H2C

CH2O

N COCH3

N

O Cl

Cl +

Klotrimazol 1-(o-Kloro-α,α-difenilbenzil)imidazol CANESTEN, CLOZOL, FUNGOSTEN, İMAZOL, GYNO CANESTEN Mikonazol nitrat+ 1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-(2,4-diklorobenziloksi) etil] imidazol FUNGUCİT, MİKO-PENOTRAN, NEOPENETRAN, NİDAZOL-M

Cl

Cl Cl

CH2CH-O-CH2 Cl Cl

+

Cl

Oksikonazol 2’,4’-Dikloro-2-(imidazol-1-il)asetofenon-O-(2,4diklorobenzil)oksim OCERAL

CH2C=N-O-CH2

Cl

Cl Cl

+

Tiyokonazol 1-[2-[(2-Kloro-3-tiyenil)metoksi]-2-(2,4diklorofenil)etil]-1H-imidazol DERMO-REST, DERMO-TROSYD, TROSYD, TİOCAN, TİOCELL

CH2CH-O-CH2

GYNO-

Cl

S Cl

Cl +

Fentikonazol 1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-[p-(feniltiyo)benziloksi] etil]imidazol GYNO-LOMEXİN

S

H 2C CH2O

58

Cl

HC Cl

Omokonazol+ 1-[2,4-Dikloro-β-[2-(p-klorofenoksi)etoksi-αmetilstiril]imidazol

OCH2CH2OC=CCH3

Cl

Cl Cl +

Sertakonazol 1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-[(7-klorobenzotiyofen-3il) metoksi]etil]imidazol ZALAIN

CH2OCHCH2 Cl

S Cl Cl

+

Sulkonazol 1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-[(p-klorobenzil)tiyo]etil] imidazol EXELDERM

CH2SCHCH2 Cl

Cl Cl

+

Lanokonazol α-[4-(2-Klorofenil)-1,3-ditiyolan-2-iliden]-1H-] imidazol-1-asetonitril

S NCC S

Klokonazol+ 1-[1-[2-[(3-Klorofenil)metoksi]fenil]etenil]-1Himidazol

C=CH2

Cl CH2O

Flutrimazol+ 1-[(2-Florofenil)(4-florofenil)benzil]-1H-imidazol

F F

Antifungal etkili benzimidazol ve triazol türevleri Bileşik Klormidazol+ 1-(4-Klorobenzil)-2-metilbenzimidazol MYCO-MİNALAR

Cl

Formül N CH3

N C H2

Karbendazim+ 2-(Metoksikarbonilamino)benzimidazol Metil 2-benzimidazol karbamat

Cl

N N H

59

NHCOOCH3

Flukonazol+ 1-(2,4-Diflorofenil)-1,3-di-(1H-1,2,4-triazol-1-il)2-propanol BİOCANOL, TRİZOL, FLUCAN, FLURİT, FLUZOLE, CANDİDİN, KANDİZOL, FUNGAN, ZOLAX Vorikonazol+ 2-(2,4-Diflorofenil)-3-(5-floropirimidin-4-il)-1(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol VFEND

N N

N

N N

OH

N N

F

N N

F

F

OH

N

CH3

F

N

F

Terkonazol+ 1-[4-[[2-(2,4-Diklorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioksolan-4-il)metoksi]fenil]-4izopropilpiperazin N Cl

N

N

Cl

O

O

N

O

N CH(CH3)2

Itrakonazol+ FUNİT, ITARAZOL, ITRASPOR, SPOREX 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Diklorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioksolan-4-il)metoksi] fenil]-1-piperazinil)fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-on N Cl

N

N

Cl O

CH3

O

O O

N

N

N

N CHCH2CH3 N

Ekonazol+, Mikonazol+ ve İzokonazol+ N

N

H2C N COCH3

COCH2Cl Cl2

Cl

Cl

Cl

CO

N HN

Cl N

H

H C-OH Cl

NaBH4

Cl

Cl

H2C N NaH ClCH2Ar

H2C N

Cl Cl

Cl

COCH2Ar Cl

Cl

Ar : Ekonazol

Cl

60

Cl Mikonazol

Cl İzokonazol

8) Nitrofuranlar ve izosterleri Bu grupta yer alan nifuroksim, nifurmeron, nifuratel ve tenonitrazol gibi bileşiklere antiseptik ilaçlar bölümünde yer verilmiştir. 9) Organometalik bileşikler Piritiyon çinko+ PİRDOLİN, ZETİON, SEBOREKS 10) Fenoller Fenol yapısına sahip antifungal özellik gösteren bileşiklere antiseptik ilaçlar bölümünde yer verilmiştir. 11) Piridotriazin türevleri Bu gruba örnek olan iki bileşik triafungin ve oksifungin’dir. 12) Pirimidin türevleri Flusitozin+ 5-Florositozin, 4-Amino-5-floro-2(1H)-pirimidinon O N H N NH2 F

13) Kuaterner amonyum bileşikleri Bu grubun en önemli üyesi amantanyum bromür’dür. 14) Sülfonamidler Sülfadiazin, sülfadimetoksin, sülfadoksin ve sülfametoksipiridazin antifungal etkili sülfonamidlerdir. 15) Tiyokarbamatlar Sülfiram ve tiram bu gruptandır. 16) Tiyonokarbamatlar

S H 3C

N

OR

CH3 Bileşik Tolsiklat+ O-(1,4-Metano-1,2,3,4-tetrahidro-6-naftil)N-metil-N-(m-tolil)tiyokarbamat

R

Tolindat+ O-(5-İndanil)-3,N-dimetiltiyokarbanilat Tolnaftat+ O-2-Naftil-3,N-dimetiltiyokarbanilat MİKODERM, TİNACTİN

61

Tolnaftat+ CH3

CH3

CH3 OH

N

O

Cl

O

tiyofosgen -HCl

NHCH3

S

S

17) Tiyoksotiyadiazonlar ve izosterleri Bu grupta bensuldazik asid, sulbentin ve fezatiyon yer alır. 18) Değişik yapıdaki bileşikler Naftifin+

EXODERİL

(E)-N-Metil-N-(3-fenil-2-propenil)-1-naftalenmetanamin Na2CO3

+

CH=CHCH2Cl

CH2NHCH3

C N CH2CH=CH H2 CH3

Siklopiroks olamin+ CANOLEN, NİBULEN 6-Siklohekzil-1-hidroksi-4-metil-2-(1H)-piridinon etanolamin tuzu OH N

O

. H2N

OH

CH3

LAMİNOX, LAMİSİL, MİKONAFİN, MYCOCUR, TEKFİN, TERAFİN, Terbinafin+ TERBİN, TERBİSİL, TERBONİLE, TİGAL N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-1-naftalen metanamin

N CH3

Kaspofungin asetat+

CANCIDAS

3. ANTİVİRAL İLAÇLAR

Virüsler, akut solunum yolu hastalıklarına yol açan en önemli etkenlerdir. İnfluenzanın A ve B tipleri, soğuk algınlığından fatal pnömoniye kadar değişen semptomlarla seyreden akut solunum yolu hastalıklarına yol açmaktadır. DNA virüsleri ise, akut solunum yolu hastalıklarının yanı sıra hepatit ve zona gibi tedavisi oldukça güç ve hasta ve toplum sağlığı açısından problem olan hastalıkların etkenidirler. Ayrıca AIDS etkeni HIV-1 insanlık için büyük bir sorun oluşturmaktadır. 62

Tablo. Önemli DNA ve RNA virüsleri Familya DNA Virüsleri Pox Çiçek Herpesvirus Herpes simpleks, varisella-zoster, sitomegalovirus, Epstein-Barr virusu Adenovirus Tip 1’den Tip 8’e kadar Papovavirus İnsan papilloma Hepatitis B Hepatit B Parvovirus Norwalk ajanı RNA Virüsleri Orthomyxovirus İnfluenza A, B, C Paramyxovirus Parainfluenza, kabakulak, kızamık, solunsal sinsisyel virus (RSV) Togavirus Ensefalit, sarı humma, ateşli humma, kızamıkcık Bunyavirus Kaliforniya ensefaliti Coronavirus Koronavirüs Reovirus Tip 1’den Tip 3’e kadar, rotavirüs Picornavirus Enterovirüs (Çocuk felci, Coxsackie A ve B, Ekovirüs, Enterovirüs 68-71, 72), Rinovirüs (Calicivirüs, Norwalk virüs) Arenavirus Limfositik koriyomenenjit Rhabdovirus Kuduz Retrovirus İnsan T hücre lösemisi (HTLVIII), HIV-1, HIV-2

Virüsler, yapı ve özellikleri bakımından diğer mikroorganizmalardan farklıdırlar. Diğer mikroorganizmalar gibi hücresel bir organizasyon göstermezler ve yalnız başlarına enerji üretebilecek veya makromolekül sentez edebilecek yapıları yoktur. Bu nedenle virüsler tamamiyle enfekte ettikleri hücre sisteminden yararlanırlar. Canlı hücre dışında inert olup herhangi bir aktivite göstermezler. Bakteri, mikroplazma, riketsiya ve klamidya gibi mikroorganizmalar ikiye bölünerek çoğalırken, virüsler hücre içerisinde kopya çıkma (replikasyon) ile çoğalırlar. Virüslerin en önemli özelliklerinden biri de tek tip nükleik asid (RNA veya DNA) içermeleridir. Antiviral ilaçların sınıflandırılması 1) Tutunma ve adsorbsiyonu bloke edenler -Çözünebilen CD4 türevleri -Küçük anyonik moleküller -Polimerik anyonik moleküller 2) Penetrasyonu bloke edenler 3) Kapsidin soyulmasını bloke edenler 4) Biyosentezi bloke edenler -SAH (S-Adenozilhomosistein) hidrolaz inhibitörleri -OMP dekarboksilaz/CTP sentetaz inhibitörleri -IMP dehidrogenaz inhibitörleri -Guanozin ve türevleri -Timidin ve türevleri -Asiklik nükleozid fosfonatlar -Revers transkriptaz inhibitörleri -Proteaz inhibitörleri -Glükozidaz inhibitörleri -İnterferonlar 1) Tutunma ve adsorbsiyonu bloke edenler Virüslerin oluşturduğu enfeksiyonların ilk aşaması virüsün konakçı hücre yüzeyinde bulunan reseptöre tutunmasıdır. Bu bileşikler virüsün hücreye adsorbsiyonu için gerekli olan 63

ve virüs zarfını oluşturan glükoprotein gp120 ile hücresel CD4 reseptörü arasındaki etkileşmeyi, kendileri virüs yüzeyindeki glikoproteine bağlanarak engellerler ve retrovirüsler, herpes virüsler, poxvirüsler, togavirüsler, arenavirüsler, paramyxovirüsler ile rhabdovirüslere karşı etkilidirler. -Çözünebilen CD4 türevleri Bu konudaki klinik çalışmalar henüz başarılı olmamıştır. -Küçük anyonik moleküller Süramin sodyum bu gruptadır. -Polimerik anyonik moleküller Dekstran sülfat, pentosan polisülfat, mannan sülfat, sülfatlı siklodekstrinler ve sülfatlı gangliositler gibi birçok bileşiğin antiviral etkileri olduğu gösterilmiştir. 2) Penetrasyonu bloke edenler R

Bileşik Amantadin+ 1-Aminoadamantan Somantadin+ 1-(3-Aminopropil)adamantan Tromantadin+ 1-(2-Dimetilaminoetoksi)asetilaminoadamantan

R -NH2

-CHCH2CH2NH2 -NHCOCH2OCH2CH2N(CH3)2

3) Kapsidin soyulmasını bloke edenler Bir virüs basit olarak genetik şifreyi taşıyan bir nükleik asid ve onu çevreleyen bir protein kılıfından oluşur. Nükleik asidi içerisine paket eden protein kılıfına “kapsid” denir. Virüslerin replikasyonu süreci konakçı hücreye tutunma ve adsorbsiyonla başlar. Bu aşamada viral protein konakçı yüzeyindeki reseptöre tutunur. Bu hücresel proteinler genellikle glikoproteinlerdir. Daha sonra penetrasyon ve kapsidin soyulması gerçekleşir. 1-(1-aminoetil)adamantan Rimantadin+ H H3C C NH2

4) Biyosentezi bloke edenler -S-Adenozilhomosistein (SAH) hidrolaz inhibitörleri S-Adenozilhomosistein’i parçalayan SAH hidrolaz enzimini inhibe eden bileşikler ortamdaki SAH konsantrasyonunu artırarak metilasyonu ve buna bağlı olarak viral RNA’yı inhibe ederler.

64

NH2

N

N N

N R

Adenin (6-amino-9H-pürin) Bileşik DHPA+ 9-(2,3-dihidroksipropil)adenin

R H HO C C C H2 H OH 2 H HOOC C C H OH 2

AHPA+ 3-(adenin-9-il)-2-hidroksipropanoik asid

- Orotidilik asid (OMP) dekarboksilaz inhibitörleri Formül

Bileşik Pirazofurin+ 4-Hidroksi-3-β-D-ribofuranozilpirazol-5karboksamid

H2NCO

H N N

HO

O OH

HO +

O

Azaüridin 2-β-D-Ribofuranozil-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion

HN O

N

N O OH

HO

OH

-IMP dehidrogenaz inhibitörleri Ribavirin+ (Virazol+) REBETOL, VİRON, COPEGUS 1-β-D-ribofuranozil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid H2NCO

N N N

O OH

HO

OH

-Guanozin ve türevleri O

N

HN H2N

N

N R

Bileşik R + Asiklovir 9-(2-Hidroksietoksimetil)guanin 2-Amino-1,9-dihidro-9-(2-hidroksietoksimetil)-6HHO pürin-6-on ACYL, AKLOVİR, ASİVİRAL, HERNOVİR, KLOVİREKS-L, PROVİR, SİLOVİR, VİROSİL, VIRUPOS, ZOVİRAX

65

OH

O

Gansiklovir+ 9-[(2-hidroksi-1-hidroksimetil)etoksimetil]guanin 9-(1,3-Dihidroksi-2-propoksimetil)guanin CYMEVENE Pensiklovir+ 9-(4-hidroksi-3-hidroksimetilbütil)guanin VECTAVIR

OH HO OH

+

CH3 H C O C C O CO C C H CH3 H2 H2 H2 NH2

Valasiklovir 9-[(2-hidroksietoksi)metil]guanin L-valin esteri VALTREX Famsiklovir+ 9-[4-asetoksi-3-(asetoksimetil)bütil]-2-aminopürin 2-[2-(2-amino-9H-pürin-9-il)etil]trimetilen diasetat FAMVİR Formülde 6-okso yok, 1-6 arası çifte bağ var Vidarabin+

H3C COO C H2

CH2 C C O CO CH3 H H2

N N

N

O

OH

HO

OH

+

OH

OH

COOCH2CH2OCH2Cl

N

N H2N

H2 C

9-β-D-Arabinofuranozil-9H-pürin-6-amin NH2 N

Asiklovir

O

HO

N

N

N

N

((CH3)2Si)2N2 / (C2H5)N

H2N

N

H

-Timidin ve türevleri O R

HN O

N

O

Bileşik Trifluridin+ TFT-THİLO 5-(Triflorometil)-2’-deoksiüridin İdoksüridin+ HERPİDU 5-İyodo-2’-deoksiüridin Floksüridin+ 5-Floro-2’-deoksiüridin 5-Bromo-2’-deoksiüridin+ 5-(2-bromovinil)-2’-deoksiüridin+ (BVDU)

OH OH R CF3

I F Br -CH=CH-Br 66

NH3

N CH2OCH2CH2OCO

Asiklovir

Sitarabin+ ALEXAN, CYTARABİNE DBL, CYTONAL

1-β’-Arabinofuranozilsitozin

NH2 N O

N

O

HO

OH OH

-Asiklik nükleozid fosfonatlar Fosfonoasetik asid (PAA) ve fosfonoformik asid (PFA) gibi fosfonatların herpes virüs inhibitörü oldukları 1983 yılında ortaya konulmuştur. Bileşikler doğrudan viral DNA polimerazlar üzerine etkilidirler. -Revers transkriptaz inhibitörleri HIV virüsünün AIDS hastalığına yol açtığının ortaya konmasından bu yana antiviral kemoterapötik ilaç geliştirme çabaları bu yöne kaymıştır. Bu grup 2’ye ayrılır. 1. Nükleozid türevi revers transkriptaz inhibitörleri 2. Nükleozid yapısında olmayan revers transkriptaz inhibitörleri 1. Nükleozid türevi revers transkriptaz inhibitörleri Zidovüdin (AZT, Azidotimidin, Retrovir) Abakavir+ ZİAGEN RETROVİR, APO-ZİDOVUDİN, ZİDOVİR 4-[2-Amino-6-(siklopropilamino)-9H-pürin3’-Azido-2’,3’-dideoksitimidin 9-il]-2-siklopenten-1-metanol O +

CH3

HN O

N

NH

N

N

O

OH

H2N

N

N

N3 CH2OH

Didanozin

+

VİDEX 2’,3’-Dideoksiinozin

Zalsitabin

N N

N

HİVİD

2’,3’-Dideoksisitidin

NH2

OH N

+

N O

O

N

O

OH

OH

Lamivudin+ EPİVİR, ZEFFİX Stavudin+ ZERİT 1-(2-Hidroksimetil-1,3-oksatiyolan-5-il)sitozin 2’,3’-Didehidro-3’-deoksitimidin O 3’-Tiya-2’,3’-Dideoksisitidin NH2

H3C

NH

N O

N

O

N OH

O

O OH

S

67

Brivudin+ ZOSTEX 2. Nükleozid yapısında olmayan revers transkriptaz inhibitörleri VIRAMUNE Nevirapin+ 11-siklopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][1,4]diazepin-6-on H O H3C N

N

N

N

-Proteaz inhibitörleri Viral proteazlar, virüsün hayat siklusunun ilk devrelerinde poliprotein gp160’ı proteinlerine parçalayarak virüsün olgunlaşmasında önemli rol oynadıkları için bunların inhibisyonu, virüsün yaşamsal faaliyetlerinin sona ermesine yol açmaktadır. Peptid veya peptid benzeri yapıdaki bileşikler bu gruptandır. Amprenavir+ AGENERASE Tetrahidro-3-furil N-[3-(4-amino-N-izobütilbenzensülfonamido)-1-benzil-2-hidroksipropil]karbamat

O

O

O O

N H

N

O S

OH

NH2

İndinavir+ CRİXİVAN Ritonavir+ NORVİR 10-Hidroksi-2-metil-5-izopropil-1-[2-izopropil-4-tiyazolil]-3,6-diokso-8,11-bis(fenilmetil)2,4,7,12-tetraazatridekan-13-oik asid 5-tiyazolilmetil esteri

N S

O

H

O N

N

CH3

H

N

N OH

O

O

H

Adefovir+ HEPSERA -Glükozidaz inhibitörleri Kastanospermin ve N-bütildeoksinojirimisin bu gruptandır. -İnterferonlar

ROFERON-A, INTRON-A, WELLFERON 68

S N

İnterferonlar 165-187 aminoasidden oluşmuş endojen maddelerdir. Hücreleri virüslere karşı korurlar. DNA ve RNA virüsleri tarafından enfekte olmuş hücreler tarafından yapılırlar. Virüs enfeksiyonu koruyucu interferon yapımını uyarır. İnterferonlar, viral RNA’yı parçalayan enzimleri indüklemek için infekte olmamış hücre üzerine etki gösterirler ve immün sistemi uyarırlar. Bu grup immünomodülatörler konusunda ayrıntılı olarak ele alınacaktır. Nöraminidaz inhibitörleri Oseltamivir fosfat+ TAMİFLU Etil 4-asetamido-5-amino-3-(1-etilpropoksi)-1-siklohekzen-1-karboksilat O

O

H3C

Zanamivir

+

CH3

O

O N H

NH2

RELENZA

4. ANTİPROTOZOAL İLAÇLAR

Protozoalar, sitoplazma ve bir veya daha fazla sayıda çekirdekten oluşan, büyüklükleri ve şekilleri farklılık gösteren tek hücreli canlılardır. Patojen protozoalar gelişme dönemlerini çeşitli konakçılarda geçirirler. Üreme sırasında genellikle bir konakçı değişimi görülür. Bu değişim özellikle insan ve insekt arasında olduğundan, insektler hastalığı insanlara bulaştıran taşıyıcılardır. Tablo. İnsanda enfeksiyon yapan protozoalar ve neden oldukları hastalıklar Protozoa Hastalık Plasmodium vivax, P.ovale, P.malariae, Malarya (Sıtma hastalığı) P.falciparum Amibiyazis (Dizanteri) Entamoeba histolytica Visseral leishmaniasis (Kala-azar hast) Leishmania donovani Kütanoz leishmaniasis (Doğu çıbanı, Halep çıbanı) Leishmania tropica Trikomoniyazis Trichomonas vaginalis Chagas hast. (Güney Amerika tripanozomiyazisi) Trypanosoma cruzi Trypanosoma gambiense ve T.rhodesiense Uyku hast. (Afrika tripanozomiyazisi) Giardiyazis (lambliyazis) Giardia lamblia Toksoplazmozis Toxoplasma gondii Pnömositozis Pneumocystis carini

Sınıflandırılması: 1. Antimalaryal ilaçlar 2. Antiamibik ilaçlar 3. Leishmania tedavisinde kullanılan ilaçlar 4. Antitrikomonal ilaçlar 5. Tripanozoma tedavisinde kullanılan ilaçlar 6. Diğer antiprotozoal ilaçlar 1. Antimalaryal ilaçlar 69

Malarya (sıtma) Plasmodium türü protozoaların neden olduğu, yaygın görülen, önemli bir enfeksiyon hastalığıdır. Hastalık anofel türü sivrisineklerin ısırmasıyla taşınır. Bu grubun sınıflandırılması; -Kına kına alkaloitleri ve analogları (Kinolinometanol türevleri) -4-Aminokinolin türevleri -8-Aminokinolin türevleri -9-Aminoakridin türevleri -Biguanidin türevleri -Diaminopirimidin türevleri -Seskiterpen laktonlar -Sülfonamidler ve sülfonlar -Tetrasiklinler ve klindamisin -Diğer bileşikler -Kına kına alkaloitleri ve analogları (Kinolinometanol türevleri) Bu grubun prototipi kına kına kabuklarından elde edilen kinin ve kinidin’dir. R2 HO

R1= OCH3 , R2= -CH=CH2

(-) 8S, 9R izomer

Kinidin R1= OCH3 , R2= -CH=CH2

(+) 8R, 9S izomer

Çinkonin

R1= H , R2= -CH=CH2

(+) 8R, 9S izomer

Çinkonidin R1= H , R2= -CH=CH2

(-) 8S, 9R izomer

Kinin

N

R1

N

Kinin+ 6’-metoksiçinkonan-9-ol = 6-metoksi-α-(5-vinil-2-kinüklidinil)-4-kinolinmetanol Meflokin+

α-[2,8-bis(triflorometil)-4-kinolil]-α-(2-piperidil)metanol hidroklorür α-2-piperidil-2,8-bis(triflorometil)-4-kinolinmetanol monohidroklorür

HO N H CF3

N

CF3

-4-Aminokinolin türevleri 5 6 Cl

7

8

HN R 4 3 2

N 1

Bileşik Klorokin+ 7-Kloro-4-[(4-dietilamino-1-metilbütil)amino]kinolin

R H C CH3

70

(CH2)3

N

C2H5 C2H5

Hidroksiklorokin+ 7-Kloro-4-{4-[etil(2-hidroksietil)amino]-1-metilbütilamino}kinolin 2-[N-(4-(7-kloro-4-kinolilamino)-4-metilbütil)-N-etilamino]etanol

H C

(CH2)3

N

CH2CH2OH

CH3

Amodiakin+ 4-[(7-Kloro-4-kinolil)amino]-α-(dietilamino)-o-krezol

C2H5

OH CH2N(C2H5 )2

Genel sentez O

OC2H5

+

Cl

O

NH2

OC2H5

HO OC2H5

COOC2H5

C2H5ONa

CH2

Cl

N

OC2H5

H

OC2H5 Skraup sentezi As2O5 C6H5-NO2

OC2H5

COOC2H5

COOH

+

H

N

Cl

N

Cl

NH-R

Cl POCl3 -CO2

CH2

RNH2 N

Cl

N

Cl

Yapı-Etki İlişkileri: 1. Amin grubuna bağlı yan zincirde bütil grubunun bulunması aktivite için şarttır. Yan zincirdeki iki azot atomu arasındaki optimum uzaklık dört karbon atomudur. 2. Tersiyer amin yapısı aktivite için önemlidir. 3. Tersiyer amin üzerindeki etil gruplarından biri üzerine hidroksil grubunun getirilmesi toksisiteyi azaltır. 4. Yan zincire bir aromatik halkanın girmesi ile daha az aktif ve daha az toksik bileşikler oluşur. 5. Aktivite için 7-kloro sübstitüenti uygundur. 6. 3-Numaralı konuma metil grubunun getirilmesi aktiviteyi azaltır. Buna ek olarak, 8-numaralı konuma da bir metil grubunun getirilmesi aktiviteyi tamamen yok eder. -8-Aminokinolin türevleri 5

CH3O 6 7

8

NHR

4 3 N 1

Bileşik Primakin+ 8-[(4-Amino-1-metilbütil)amino]-6-metoksikinolin

71

2

R H C CH3

(CH2)3

NH2

Pamakin+ 8-{[4-(Dietilamino)-1-metilbütil]amino}-6-metoksikinolin

H C

(CH2)3

N

C2H5

CH3

Kinosit+ 8-{[4-(Dietilamino)-4-metilbütil]amino}-6-metoksikinolin

-(CH2)3

C2H5 H C N

CH3

Pentakin+ 8-{[5-(İzopropilamino)pentil]amino}-6-metoksikinolin

-(CH2)5

İzopentakin+ 8-{[4-(İzopropilamino)-1-metilbütil]amino}-6-metoksikinolin

H C

C2H5

C2H5

CH N C CH3 3 H H

(CH2)3

CH3

CH N C CH3 3 H H

Genel sentez CH3O

O

+

H2C

H

NH2 HNO3

CH3O

C6H5NO2

CH3O

Skraup sentezi

N

CH3O

H2

N

N NH2

NO2 R R'

C=O

CH3O

R

CH3O

H2 N

N

R NH

N

R'

R'

Yapı-Etki İlşkileri: 1. Optimum antimalaryal aktivite 6-metoksi grubu taşıyan bileşiklerde gözlenmiştir. 2. Amin grubuna bağlı yan zincir dört veya altı karbonlu olmalıdır. Yan zincirdeki azot üzerinde sübstitüentin bulunması aktiviteyi etkilemez. 3. Kinolin halkasının redüksiyonu (1,2,3,4-tetrahidrokinolin) antimalaryal aktiviteyi azaltır. -9-Aminoakridin türevleri Mepakrin hidroklorür+ (Kinakrin) 6-kloro-9-[(4-dietilamino-1-metilbütil)amino]-2-metoksiakridin CH3 H

N

C N H

OMe Cl

N

72

C2H5 C2H5

Cl

Cl

Cl

N

H2N

C2H5 C2H5

Mepakrin

N

-Biguanidin türevleri R1 R2

NH

NH

N

N

H CH3 C CH3 N

H

H

H

Bileşik Proguanil+(Klorguanid) 1-(4-klorofenil)-5-izopropilbiguanidin Klorproguanil+ 1-(3,4-diklorofenil)-5-izopropilbiguanidin Bromoguanil+ 1-(4-bromofenil)-5-izopropilbiguanidin Sikloguanil pamoat+ 4,6-diamino-1-(4-klorofenil)-1,2dihidro-2,2-dimetil-1,3,5-triazinCl 4,4’-metilen-bis[3-hidroksi-2naftoat]

POCl3

N H

CH3

OMe

OMe

Cu / K2CO3

+ H2N

Cl

Cl

COOH

OMe

COOH

R1 -Cl

R2 -H

-Cl

-Cl

-Br

-H HOOC

H2N N N

C H2

NH2

N H3C CH3

2

-Diaminopirimidin türevleri Pirimetamin+ DARAPRİM 2,4-Diamino-5-(4-klorofenil)-6-etilpirimidin C2H5 N H2N N NH2

Cl

Trimetoprim+ OFTALMOTRİM, POLYCİLLİNE, POLYTRİM 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimetoksibenzil)pirimidin OMe N H2N C OMe H2 N NH2 OMe -Seskiterpen laktonlar Bu grupta artemeter, artemisinin, arteter ve sodyum artesunat bulunur. 73

OH HO

COOH

-Sülfonamidler ve sülfonlar Sülfonamidlerden sülfadiazin, sülfadoksin, sülfametoksipiridazin, sülfizoksazol, sülfonlardan dapson ve diformildapson antimalaryal etki gösterir.

sülfalen

ve

-Tetrasiklinler ve klindamisin Tetrasiklinler Plasmodium’un primer doku dönemindeki şekilleri üzerine etkilidir. Bu etkilerinin geç ortaya çıkması nedeniyle, çabuk etki gösteren kinin ile kombine edilir. Tetrasiklinlerin kullanıldığı durumlarda, diğer bir antibiyotik olan klindamisin de kullanılabilir. -Diğer bileşikler Halofantrin+ 1,3-Dikloro-α-[2-(dibütilamino)etil]-6-(triflorometil)-9-fenantrenmetanol 1-(1,3-dikloro-6-triflorometil-9-fenantril)-3-di-(n-bütil)aminopropanol γ-(dibütilamino)-1,3-dikloro-6-(triflorometil)-9-fenantrenpropanol CF3 OH CH3

N

CH3 Cl

Cl HO

OHC Cl

O + BrCH2

CF3

C4 H9 N C4H9

CH2CON(C4H9)2

Reformatsky

Cl BH3 / THF

reaksiyonu Zn

Cl

CF3

Halofantrin

Cl

2. Antiamibik ilaçlar Amoeba sınıfından Endolimax nana, Entamoeba coli, E. gingivalis, E. hartmanni, E. histolytica ve Iadomoeba bütschlii türleri insanların doğal parazitleridir. E. gingivalis ağıza, diğerleri ise kolona yerleşir. Amibiyazis terimi E. histolytica’nın neden olduğu kalın bağırsak (kolon) iltihabını ifade eder. Sınıflandırılması: -4-Aminokinolin türevleri -Antibiyotikler -Haloasetamidler -8-Hidroksikinolin türevleri -İpeka alkaloitleri -5-Nitroimidazoller -Organoarsenik bileşikleri -Diğer bileşikler -4-Aminokinolin türevleri Bu grupta sıtma tedavisinde kullanılan klorokin sülfat yer alır. -Antibiyotikler Antibiyotikler diğer ilaçlarla kombine halde amibin neden olduğu bağırsak enfeksiyonunun tedavisinde kullanılırlar. Bu amaçla tetrasiklinler (tetrasiklin ve oksitetrasiklin) ve paromomisin kullanılır.

74

-Haloasetamidler COCHCl2 C N CH2CH2OR3 H2 R1

R2

Bileşik Klorbetamid+ 2,2-Dikloro-N-[(2,4-diklorofenil)metil]-N-(2hidroksietil)asetamid Klefamit+ (Klorfenoksamid) 2,2-Dikloro-N-[[4-(4-nitrofenoksi)fenil]metil]-N-(2hidroksietil) asetamid

Etofamid+ 2,2-Dikloro-N-[[4-(4-nitrofenoksi)fenil] etoksi etil)asetamid

R1 -Cl

metil]-N-(2-

Kinfamid+ 2-Furankarboksilik asid 1-(dikloroasetil)1,2,3,4-tetrahidro-6-kinolinil esteri Teklozan+ N,N’-(p-fenilendimetilen)-bis[2,2-dikloro-N(2-etoksietil)asetamid] Diloksanit furoat+ 4-(N-metil-2,2-dikloroasetamido)fenil 2-furoat

O2N

O

O2N

O

R2 -Cl

R3 -H

-H

-H

-H

-C2H5

O

O O

N COCHCl2

C2H5OCH2CH2

N C H2 Cl2CHOC O

O

C N CH2CH2OC2H5 H2 COCHCl2

CH3 N COCHCl2

O

-8-Hidroksikinolin türevleri R

I

N OH

Bileşik Kiniofon+ 7-İyodo-8-hidroksikinolin-5-sülfonik asid Diiyodohidroksikin+ (İyodokinol) FLORAQUİN 5,7-Diiyodo-8-hidroksikinolin İyodoklorhidroksikin+ (Kiniodoklor, kliokinol) 5-Kloro-7-iyodo-8-hidroksikinolin BETNOVATE-C, LOCACORTENE, PREDNOL-A, KORTİSETİN

75

R -SO3H

-I -Cl

Kiniofon+, Diiyodohidroksikin+ ve İyodoklorhidroksikin+ H + HO C C CHO H2 OH NH2

N

N

OH 8-Hidroksikinolin (oksin)

OH Cl

SO3H

H2SO4 / SO3

OH

NaOCl, NaI

SO3Na

Cl2 KI, KIO3

OH Cl

I

OH

N Kloksikin

I

N OH

I

KI, I2

H3O+

SO3H I

N İyodoklorhidroksikin

N OH

I

Diiyodohidroksikin

OH

N Kiniofon

-İpeka alkaloitleri İpeka, Güney Amerika’da yetişen Cephalis ipecacuanhae bitkisinin kurutulmuş kök veya rizomlarından elde edilen bir drogdur. Toz, ekstre, şurup ve sıvı ekstre halinde kusturucu ve ekspektoran olarak kullanılır. İpeka içinde bulunan alkaloitler emetin ve sefalin’dir. Total alkaloit miktarının yarısından fazlası, daha az toksik olan emetin’dir. Emetin ipekadan izole edilebildiği gibi, fenolik alkaloit olan sefalin’in metillenmesi ile sentetik olarak da elde edilebilir. CH3O

N

CH3O

CH3 H N

OMe

R= CH3 Emetin R= H Sefalin

OR

-5-Nitroimidazoller Nitro heterosiklikler konusu içinde işlendi. -Organoarsenik bileşikleri Karbarson ve glikobiarsol antiamibik organoarsenik bileşiklerine örnektir.Günümüzde daha etkili ve daha az toksik bileşiklerin bulunması nedeniyle, bu bileşikler çok nadir olarak kullanılırlar. -Diğer bileşikler Bialamikol, niridazol, kinakrin hidroklorür gibi farklı yapılara sahip bazı bileşikler amibisid etkiye sahiptir. Bialamikol+ 3,3’-Bis[(dietilamino)metil]-5,5’-di-2-propenil-[1,1’-bifenil]-4,4’-diol CH2CH=CH2

CH2=CHCH2 HO

OH CH2N(C2H5)2

(C2H5)2NCH2

76

3. Leishmania tedavisinde kullanılan ilaçlar Antileishmanial ilaçlar, yaygın görülen ve bir parazit hastalığı olan leishmaniasis’in tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Kinetoplastida sınıfından üç farklı Leishmania türü insanlar için patojendir. Leishmania donovani visseral leishmaniasis’e (kala-azar hastalığı) neden olur ve özellikle karaciğer ve dalağa yerleşir. Kütanoz leishmaniasis’e (Doğu çıbanı, Halep çıbanı) neden olan L. tropica cilde yerleşir. L. braziliensis mukokütanoz leishmaniasis olarak da isimlendirilen Amerikan leishmaniasis’inin etkenidir. Hastalık sadece insanlarda değil, hayvanlarda da görülür. Bulaşma, bu organizmayı taşıyan kemirici hayvanlardan veya diğer küçük hayvanlardan Phlebotamus veya Lutzomyia cinsi sineklerin sokmasıyla olur. Sınıflandırma: -Organik antimon bileşikleri -Diamidin türevleri -Antibiyotikler -Organik antimon bileşikleri Beş ve üç değerli antimon bileşikleri kullanılır. Sodyum stiboglükonat (PENTOSTAM) ve meglümin antimonat bu grupta yer alır. -Diamidin türevleri Hidroksistilbamidin izetiyonat ve pentamidin izetiyonat bu gruptadır. -Antibiyotikler Amfoterisin B (AMBİSOME, AMPHOCİL, FUNGİZONE) ve paromomisin bu amaçla kullanılır. 4. Antitrikomonal ilaçlar Trichomonadida sınıfı protozoaların intestinal veya ürogenital kanalda neden oldukları trikomoniyazis adı verilen parazit enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Dientamoeba fragilis, Pentatrichomonas hominis, Trichomonas tenax ve T. vaginalis insanda enfeksiyon oluşturan türlerdir. D.fragilis etkin bir tedavi ile iyileşen, kronik bağırsak semptomları oluşturur. Trikomoniyazis’in en önemli etkeni Trichomonas vaginalis’tir. Bu parazit genellikle vajinal mukozada yaşar. Sınıflandırılması: -Sistemik trikomonasidler (metronidazol, tinidazol, ornidazol, nimorazol, seknidazol) -Topik trikomonasidler (diiyodohidroksikin FLORAQUİN, povidon-iyot=antiseptikdezenfektan BİOKADİN) -Yardımcı ilaçlar (vajina pH’sını düzelten borik asid, laktik asid, nemlendirici sodyum lauril sülfat) 5. Tripanozoma tedavisinde kullanılan ilaçlar Trypanosoma grubu parazitlerin neden olduğu tripanozomiyazis’in tedavisinde kullanılan ilaçlardır. İnsanda enfeksiyon yapan Trypanosoma türleri Trypanosoma cruzi, T.gambiense ve T.rhodesiense’dir. Sınıflandırılması: -5-Nitrofuran türevleri -Üre türevleri -Organoarsenik bileşikleri -Diamidin türevleri -2-Nitroimidazoller -Aminoasid türevleri 77

-5-Nitrofuran türevleri Chagas hastalığının tedavisinde Nifurtimoks tercih edilir. -Üre türevleri Suramin sodyum bu gruptadır. -Organoarsenik bileşikleri Melarsoprol+ 2-[4-[(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-il)amino]fenil]-1,3,2-ditiyarsolan-4-metanol H N

As

N H2N

S

S

N

CH2OH

N NH2

Triparsamid

+

N-(karbamoilmetil)arsanilik asid monosodyum tuzu OH O As

NHCH2CONH2

ONa -Diamidin türevleri Pentamidin izetiyonat bu gruptandır.

-2-Nitroimidazoller Benznidazol+ N-Benzil-2-(2-nitroimidazolil)asetamid N NO2

N

CH2CONHCH2 N N

ClCH2COOCH3 NO2

NaOCH3

H

CH2NH2

N N

N N

NO2

CH2COOCH3

NO2

CH2CONHCH2

-Aminoasid türevleri Eflornitin bu gruptadır. 6. Diğer antiprotozoal ilaçlar Yukarıda belirtilen hastalıklara ek olarak şu protozoa hastalıkları da görülebilir. Balantidiyazis (balantidiasis) Balantidium coli’nin neden olduğu enfeksiyondur. Doğal konakçı domuzdur, nadiren atları ve sığırları da enfekte eder. Ciddi enfeksiyonlarda dizanteriye benzer sendromlar gelişir. Sınıflandırılması: -Nitroheterosiklik bileşikler (furazolidon, metronidazol, nimorazol, niridazol) -Tetrasiklinler (oksitetrasiklin, tetrasiklin) -Diğer bileşikler (klorbetamid, emetin, diiyodohidroksikin) 78

Tercih edilen ilaç tetrasiklindir. Giardiyazis (giardiasis) Giardiyazis veya lambliyazis, Giardia lamblia’nın neden olduğu bağırsak enfeksiyonudur. İnsan bağırsağında sık görülen parazitlerden biridir. Yağ ve yağda çözünen vitaminlerin absorbsiyonunu bozarak, çocuklarda anoreksi ve diyareye, erişkinlerde ise diyare, bağırsaklarda gaz oluşması, bulantı ve epigastrik rahatsızlıklara neden olur. Sınıflandırılması: -4-Aminokinolinler (amodiakin hidroklorür, hidroksiklorokin sülfat) -Nitroheterosiklik bileşikler (benzoilmetronidazol, metronidazol, furazolidon, nifuratel, nimorazol, ornidazol, tinidazol) -Diğer bileşikler (broksikinolin, kinakrin hidroklorür) Tercih edilen ilaç metronidazol veya kinakrin hidroklorür’dür. İzosporozis (isosporosis) Isospora belli veya Isaspora hominis’in neden olduğu, anoreksi, baş ağrısı ve çeşitli gastrointestinal belirtilerle karakterize bir hastalıktır. Semptomatik tedavisinde bizmut salisilat kullanılmıştır. Paraziti tamamen yok etmek için kullanılan ilaçlar klorokin, metronidazol ve pirimetamin-sülfadiazin’dir. Pnömositozis (pneumocystosis) Pneumocystis carinii’nin neden olduğu bir enfeksiyondur. İmmün cevabı zayıflamış kişilerde görülür. Hastalıkta akciğerler infiltre olur ve akciğer dokusu bal peteği görünümünü alır. Tedavi edilmeyen hastaların %50’den fazlasında bu durum öldürücü olabilir. Tedavide tercih edilen ilaç sülfametoksazol-trimetoprim’dir. Alternatif ilaç ise pentamidin izetiyonat’tır. Toksoplazmozis (toxoplasmosis) Toxoplasma gondii’nin neden olduğu bir hastalıktır. Genellikle kedilerle yakın temasta olan kişilerde görülür. Hastalık doğuştan (kongenital) veya sonradan kazanılmış olabilir. Genellikle öldürücü olan kongenital toksoplazmozis’tir. Tedavide kullanılan ilaçlar: -Sülfonamidler (sülfadiazin, sülfapirazin) -Tetrasiklinler (klortetrasiklin, demeklosiklin, oksitetrasiklin, tetrasiklin) -Diğer bileşikler (dapson, pirimetamin, spiramisin) Tedavide tercih edilen ilaç pirimetamin-sülfonamid kombinasyonudur. 5. ANTİHELMİNTİK İLAÇLAR

Antihelmintik ilaçlar, insan vücudunda gastrointestinal kanal lümeninde, kan ve lenf damarları içinde veya bazı dokularda yerleşen ve helmint olarak isimlendirilen parazitlere karşı kullanılan ilaçlardır. Etkilerini helminti parçalayarak veya enfekte olmuş hastanın vücudundan dışarıya atılmasını sağlayarak gösterirler. Helmintler, zoolojik sınıflandırmada nematotlar, sestotlar, trematotlar ve filaryalar olmak üzere alt gruplara ayrılırlar. Gastrointestinal kanala yerleşen helmintlerin neden olduğu enfestasyonlar bağırsak helmintiyazisi olarak isimlendirilir. 79

Tablo. Sık görülen bağırsak helmintiyazisi türleri ve klinik belirtileri Helmint Klinik belirtiler Nematotlar Güçsüzlük, karın ağrısı, geçmeyen öksürük, akciğer Ascaris lumbricoides reaksiyonları, iştah ve kilo kaybı, malnutrisyon, nadiren bağırsak ve safra kanalı tıkanması Ciltteki giriş yerinde kaşınma, bağırsaktan kan kaybı ve Ancylostoma duodenale anemi, güçsüzlük, iştah ve kilo kaybı, akciğer Necator americanus reaksiyonları, malnutrisyon Enterobius (Oxyuris) vermicularis İştah kaybı, irritabilite, anüs ve çevresinde kaşıntı Karın ağrısı, iştah kaybı, diyare, dizanteri ve rektal prolaps Trichuris trichiura Sestotlar Güçsüzlük, kilo kaybı, kusma, anemi, bağırsak tıkanması Taenia saginata Güçsüzlük, kilo kaybı, karın ağrısı Hymenolepis nana

Nematotlar, helmintiyazisli insanların feçesleri ile atılan yumurtaların çevre sağlığının yetersiz olduğu ortamlarda su ve besinler içinde ağız yoluyla veya dışarıda larvaya dönüştükten sonra alınması sonucu vücuda girer. Bazı bağırsak helmintlerinin larvaları cildi delerek dolaşıma girer ve bağırsağa yerleşir. Bağırsak helmintiyazisinde kullanılan ilaçlar, etkilerini helminti öldürerek (helmintisid) veya felç ederek bağırsak çeperinden ayırıp, dışarı atılmasını sağlayarak (helmintifüj) gösterirler. Tablo. İnsanda helmintiyazise neden olan önemli parazitler ve bunların tedavisinde kullanılan ilaçlar Helmint Helmintiyazis Tercih edilen ilaç Alternatif ilaç Nematotlar Ascariasis Mebendazol, pirantel Piperazin sitrat, Ascaris lumbricoides pamoat tetramizol Mebendazol, albendazol, Piperazin sitrat, Enterobius (Oxyuris) Enterobiasis pirantel pamoat pirivinyum pamoat vermicularis Mebendazol, albendazol, Befenyum hidroksiAncylostoma duodenale Ancylostomiasis pirantel pamoat naftoat, tetrakloroetilen Necatoriasis Mebendazol, albendazol, Befenyum hidroksiNecator americanus pirantel pamoat naftoat, tetrakloroetilen Trichuriasis Mebendazol, albendazol, Trichuris trichiura tiyabendazol Strongyloidiasis Tiyabendazol Kambendazol Strongyloides stercoralis Trichinosis Tiyabendazol+ Mebendazol, pirantel Trichinella spiralis kortikosteroid pamoat Toxocariasis Mebendazol, Dietilkarbamazin sitrat Toxocara canis, T.cati tiyabendazol+kortikoster. Sestotlar Niklozamid, prazikuantel Paromomisin sülfat Taenia saginata, Taeniazis T.solium Hymenolepiasis Prazikuantel Niklozamid, Hymenolepis nana paromomisin sülfat Diphyllobothrium latum Diphyllobothriasis Niklozamid, prazikuantel Paromomisin sülfat Echinococcosis Cerrahi Albendazol, Echinococcus flubendazol veya granulosus mebendazol cerrahiye ek olarak verilir

80

Trematotlar Schistosoma haematobium S.mansoni S.japonicum

Schistosomiasis

Prazikuantel

Metrifonat

Schistosomiasis Schistosomiasis

Prazikuantel Prazikuantel

Fasciola hepatica Filaryalar Oncocerca volvulus

Fascioliasis

Prazikuantel

Oksamnikin Niridazol, antimon potasyum tartarat Bitionol

Onchocerciasis

Dietilkarbamazin sitrat veya Flubendazol, ivermektini takiben suramin mebendazol sodyum

Wuchereria bancrofti

Wuchereriasis

Dietilkarbamazin sitrat, ivermektin Niridazol Dietilkarbamazin sitrat Dietilkarbamazin sitrat

Dracunculus medinensis Dracunculiasis Brugiasis Brugia malayi Loaiasis Loa loa Antihelmintik ilaçların sınıflandırılması: 1. Klorlu hidrokarbonlar 2. Fenoller ve türevleri 3. Siyanin boyalar 4. Piperazin ve türevleri 5. Antimalaryal bileşikler 6. Çeşitli heterosiklik bileşikler -Benzimidazol türevleri -İmidazotiyazol türevleri -Vinilpirimidinler -Halojenli salisilanilid türevleri -Kuaterner amonyum bileşikleri -Kinolin türevleri -Nitro grubu taşıyan heterosiklik bileşikler -Organofosfat bileşikleri 7. Antimon bileşikleri 8. Doğal kaynaklı bileşikler

1. Klorlu hidrokarbonlar Tetrakloroetilen+ 1,1,2,2-Tetrakloroetilen

Metronidazol -

Cl2C=CCl2

2. Fenoller ve türevleri Diklorofen+ TENİASİN 2,2’-Metilenbis(4-klorofenol) OH OH

Bitionol+ 2,2’-Tiyobis(4,6-diklorofenol) OH OH Cl

S

Hekzilrezorsinol+ 4-Hekzil-1,3-dihidroksibenzen OH

Cl

OH Cl

Cl

Cl

Cl

81

CH2CH2CH2CH2CH2CH3

3. Siyanin boyalar 6-(Dimetilamino)-2-[2-(2,5-dimetil-1-fenilpirol-3-il)vinil]-1Pirivinyum pamoat+ PİROK metilkinolinyum 4,4’-metilenbis[3-hidroksi-2-naftoat] COOH

(CH3)2N

+ N CH3

H3C

OH

CH3

N

OH COOH

4. Piperazin ve türevleri Piperazin sitrat+ OH

O HN

O

HO

NH

O

Dietilkarbamazin sitrat H3C N

+

OH OH N,N-Dietil-4-metil-1-piperazinkarboksamid sitrat OH O

N CON(C2H5)2

O

HO O

H3C N

NH

+

ClCON(C2H5)2

OH

H3C N

OH

N CON(C2H5)2

Sitrik asid

Dietilkarbamazin sitrat

5. Antimalaryal bileşikler Mepakrin (kinakrin) hidroklorür+ 6-Kloro-9-[4-(dietilamino)-1-metilbütil]amino-2-metoksiakridin dihidroklorür CH3

CH3O

+ HN C CH2CH2CH2NH(C2H5)2 H + N

2 Cl Cl

H

6. Çeşitli heterosiklik bileşikler -Benzimidazol türevleri Tiyabendazol+ TOTALPAR 2-(4-Tiyazolil)-1H-benzimidazol + Cl2CHCHCl2 NC N NH2 Cl + AlCl3 S N N NH2 H S N Na2CO3 N Cl N N N N H S H S 82

NaOCl

Tiyabendazol analoglarında yapı-etki ilişkileri: 1. Benzimidazol halkasının 5 numaralı konumuna çeşitli sübstitüentlerin getirilmesi aktiviteyi artırmaz. 2. Halkanın 5 numaralı konumuna bağlı grup metabolik inaktivasyonu (örneğin hidroksilasyonu) önleyen bir grup ise yüksek antihelmintik aktivite gözlenir. 3. Benzimidazol halkasının 2 numaralı konumunda metil karbamat yapısı veya aromatik, heteroaromatik halka bulunabilir. Aromatik veya heteroaromatik halkalı türevler metil karbamat türevlerine göre daha toksiktir. 4. Benzimidazol halkasının azaindol ve imidazopiridin gibi diğer heterosiklik halka sistemleri ile değiştirildiği bileşikler genellikle ana bileşikten daha az aktiftir. Mebendazol+ VERMAZOL, VERSİD 5-Benzoil-2-benzimidazolkarbamik asid metil esteri Metil 5-benzoil-1H-benzimidazol-2-ilkarbamat O Cl +

O

Cl

Cl

HNO3

O

+

Cl

NH3

O

Cl

Cl

NO2 O

NO2 O

H2

NH2

NH2 NH2

NO2

O

N COOCH3

NH2

N N

H3C S

NHCOOCH3

H

Albendazol+ ANDAZOL 5-propiltiyo-2-benzimidazolkarbamik asid metil esteri Metil 5-propiltiyo-1H-benzimidazol-2-ilkarbamat HS

NH2 NO2

C3H7X

C3H7S

NH2

OHC3H7S

NO2

N N

NHCOOCH3

H

83

H2 NHCOOCH3

H3C S NH

-İmidazotiyazol türevleri Levamizol+ KETRAX, PARAKS, SİTRAKS 2,3,5,6-Tetrahidro-6-fenilimidazo[2,1-b]tiyazol O

OH

NH2CH2CH2OH

H C C N OH H H2 C CH2 H2 S

OH

H C C N Cl H H2 C CH2 H2

H2O / HCl

N N

H2N

C C N H H2

S

SOCl2 OH-

N

Levamizol

-Vinilpirimidinler KONTİL, PİRANTEL Pirantel pamoat+ pirimidin 4,4’-metilenbis[3-hidroksi-2-naftoat]

N

S

1,4,5,6-Tetrahidro-1-metil-2-[2-(2-tiyenil)vinil]

CH3

CH3

N

Pamoik asid

CH3 N

NH

H

Tetramizol

N

H C C N Cl H H2 C CH2 H2 OH

NH2

Optik ayırım

S

Cl

SOCl2

+ OHC

CH3

N

S HOOC

S COOH

OH HO

N N

S

-Halojenli salisilanilid türevleri 2’,5-Dikloro-4’-nitrosalisilanilid Niklozamid+ YOMESAN 5-Kloro-N-(2-kloro-4-nitrofenil)-2-hidroksibenzamid OH COOH SOCl2 Cl

OH

NO2

OH NO2

COCl

CONH

+ Cl

H2N Cl

Cl

Cl

-Kuaterner amonyum bileşikleri Befenyum hidroksinaftoat+ -Kinolin türevleri Prazikuantel+ 2-Siklohekzilkarbonil-1,2,3,6,7,11b-hekzahidro-4H-pirazino[2,1-a]izokinolin-4-on O

N N O

84

Yapı-Etki İlişkileri: 1. 2 Numaralı konumda siklohekzilkarbonil grubu bulunduğunda maksimum aktivite gözlenir. pAminobenzoil ve benzoil türevlerinde de aktivite vardır. 2. 4 Numaralı konumda okso grubunun bulunması aktivite için şarttır. Bu konumda başka sübstitüentler taşıyan bileşikler inaktiftir. 3. C-11b konumunda şiral merkez taşır. Optik izomerlerden sadece (-) biyolojik aktivite gösterir. Oksamnikin+ 1,2,3,4-Tetrahidro-2-[[(1-metiletil)amino]metil]-7-nitro-6-kinolinmetanol H O2N

N

CH2NHCH(CH3)2

HOCH2

-Nitro grubu taşıyan heterosiklik bileşikler 1-(5-Nitro-2-tiyazolil)-2-imidazolidinon Niridazol+ O S

O 2N

N

NH

N

-Organofosfat bileşikleri Metrifonat+ (2,2,2-Trikloro-1-hidroksietil)fosfonik asid dimetil esteri O MeO P MeO

HC

CCl3

OH 7. Antimon bileşikleri Potasyum antimonil tartarat+ Stibofen+ 8. Doğal kaynaklı bileşikler İvermektin+ Paromomisin+ 6. ANTİKANSER İLAÇLAR

Gelişmiş ülkelerde ölümlerin %20-25’i malign tümörlerden kaynaklanmaktadır. Günümüzde kanser yaygın ölümcül hastalık nedeni olarak görülmektedir ve kanser vakaları günden güne artmaktadır. Tümör malignitesi klinik olarak üç safhada incelenebilir: -İnfiltre safha (sadece dokuda değil bütün organ ve damarlara yayılır) -Destabilize safha (bu yayılma dokuyu bozmaktadır) -Metastaz safhası (tümörün vücudun diğer bölgelerine de sıçramasıdır) Günümüzde kanserin herhangi bir şeklini tedavi edecek kimyasal bir bileşik bilinmemektedir. Tedavide hala cerrahi ve ışın tedavi yöntemleri yaygın olarak yer almakta ve öncelikli klinik tedavi işlemi olarak uygulanmaktadır. Buna ek olarak ağrıyı azaltma, yaşam süresini bir miktar uzatma, daha kaliteli bir yaşam için cerrahi müdahale arkasından metastazları önlemeye yönelik kemoterapi uygulanmaktadır. Geçici de olsa belli bir süre tümörü ortadan kaldıran antikanserojen ilaçlar kullanılmaktadır. Gerek antimikrobik gerekse antineoplastik 85

kemoterapinin temel ilkesi, hastanın normal hücre ve dokusuna zarar vermeden mikroorganizma ve tümör hücresinin öncelikle üreme ve gelişmesini durdurmak, daha sonra da tamamen yok etmektir. Fizyolojik ve anatomik yapısı ile mikrobik (prokaryot) hücrelerin normal insan hücresinden (ökaryot) farklı olmaları nedeniyle kemoterapötik ilaç tarafından seçimli olarak inhibisyonu veya yok edilmesi mümkünken; antikanser ilaçların sağlıklı insan hücresini etkilemeden kanser hücrelerini seçimli olarak durdurması veya yok etmesi mümkün olamamaktadır ve seçicilikleri çok sınırlıdır. Çünkü malign kanser hücresi ile insan hücresi arasında nicelik olarak çok fark yoktur. Antineoplastik ilaçlar, doz aşımı gibi durumlarda insan doku ve hücrelerinde sitostatik toksisite gösterirler. İlacın kullanılışında önemli bir başarı sağlanamıyorsa kullanılmaması daha iyidir. İlaçların bir diğer özellikleri ise kanser hücresinin gelişim siklusuna özgü olup olmadığının çok kesin bilinmemesidir. Tümör etiyolojisi ve patojenezi bu bakımdan çok önemlidir. Tümör etiyolojisi Kanser etiyolojisini açıklamakta kesin tanım ve sınırlar verilememektedir. Hem endojen hem de ekzojen nedenler sıralamak suretiyle bir yaklaşım getirmek mümkündür. Endojen nedenlerin en önemlisi, kalıtsal dispozisyon ve bozuk immün fonksiyonlardır. Ekzojen nedenler 3 grup altında sıralanabilir: 1. İyonize ve ultraviyole ışınlar (α, β, γ-ışınlar ve radyoaktivite) 2. Kimyasal karsinojenler -Aşırı mangal kömürü ile pişmiş et ve besin yenmesi -Sigara kullanımı -Ekzoz dumanı ve kurumu ile aşırı temas -Asbest, silisyum gibi lokal uyarıcılar -Boyar maddeler ile aşırı temas -Bozulmuş besin tüketimi 3. Onkojenik virüsler Tümör patojenezi Kanser en az iki fazdan oluşmaktadır. Birinci faz, başlangıç fazı denilen tümör oluşum fazıdır. Bu fazda hücre geri dönüşsüz olarak kanser hücresine dönüşmüştür. Bu olgu, genetik bilginin değişimi olarak da tanımlanabilir. İkinci faz ise promosyon veya realizasyon (oluşum) fazıdır. Uzun latent periyodu takiben tümör hücre proliferasyonu ile meydana gelir. Bu iki faz arasında kurala uymayan doku oluşumu (displazi gibi), ikinci fazın habercisidir. Kimyasal karsinojenler İnsan ve hayvanlarda kansere neden olan bileşiklere “kimyasal karsinojenler” denir. Bunlar katran, is, sigara dumanı, asfalt, mineral yağlardır. Bu çevre kirletici atıklar içinde en belli başlı karsinojen maddeler 3,4-benzpiren, 3-metilkolantren gibi polisiklikaromatikler (cilt ve testis kanseri), 2-naftilamin (mesane kanseri), 4-dimetilaminoazobenzen gibi aromatik aminler (mesane kanseri), N-metil-N-nitrozoüre gibi N-nitraminler (kolon ve karaciğer kanseri), forbol diester, aflotoksin-B (karaciğer kanseri) gibi biyolojik maddeler olarak sayılabilir. Tümörlerin klinik tanımı Tümörleri mesenkimal ve epiteliyal tümörler olarak ayırmak mümkündür. Daha kötü klinik tablo ile görülen mesenkimal tümörlere “sarkomlar”, epiteliyal tümörlere ise “karsinomlar” denir. Malign tümörlerde tedavi Kanser oluşumunu zamanla ortadan kaldırma veya onun gelişimini durdurmak mümkündür. Ancak bir kanser hücresinin tekrar oluşumu (nüks) yani yeni bir normal hücreye geçişinin

86

kontrolü mümkün olamamaktadır. Günümüzde tedavi için alınan en önemli önlemler aşağıdaki şekilde gruplanabilir: -Operasyonlar -Işın uygulama -Sitostatik kemoterapi Operasyon ve takiben ışın tedavisi genelde birlikte arka arkaya uygulanır. Çoğunlukla kitlesel (solit) tümörler için iyi bir önlemdir. Bu kitle dokudan operasyonla uzaklaştırılır. Alan ışın tedavisine tabi tutulur. Ancak sağlıklı hücrelerin zarar görmesi önlenemez. Sadece yaşamı uzatma veya kalitesini artırma açısından öneme sahip yöntemlerdir. Günümüzde kanser tedavisinde kullanılan önemli bir yöntem ise sitostatikler ile yapılan kanser tedavisi olup sadece tümör hücresinin yok edilmesine yönelik bir sitostatik bileşiğin ilaç olarak kullanılmasıdır. Ancak bu bileşiklerin sitostatik (gelişme inhibitörü) etkisi yanında sitotoksik etkisi de vardır. Çoğunlukla bu bileşiklerin oldukça az kanser spesifik etkilerinin olduğu görülür. Bilindiği gibi özellikle kemik iliği, eşeysel bezler, bağırsak mukozası, saçlar gibi bir çok doku hücresinde sitotoksik etki gösterirler (saç dökülmesi, kısırlık, kemik iliği depresyonu gibi). Bir istisna olarak hipotalamus, böbrek üstü bezleri ve seksüel hormonlarda toksisite hemen hemen görülmez, daha geç ortaya çıkar. Sitostatik kemoterapi, metastazı önlemek ve yavaşlatmak üzere uygulanan önemli bir kanser tedavi aşamasıdır. Sarkom ve hemoblastomlarda sitostatik kemoterapi karsinomlara göre daha uygun ve başarılı olmaktadır. Uzun süreli tedavilerde sitostatiklere karşı mutlaka direnç gelişimi olmaktadır. Ayrıca bu ilaçlar sadece kanser hücresini öldürmemekte, alkilleyici sitostatiklerde olduğu gibi hücre mutasyonu ile kanserojen etki de ortaya çıkmaktadır. Direnç gelişimi Tümörlerin bir ilaçtan etkilenmemesi direnç gelişimini düşündürür. Direnç gelişimi, sadece hücresel esasa dayalı değildir. Çeşitli nedenleri olabilmektedir: -Uygun olmayan ilaç uygulamasını sürdürmek (özellikle kısa yarılanma ömürlü ve kanser fazlarına spesifik etkili ilaçlarda çok görülür) -Etki noktasında yetersiz konsantrasyonda ilacın olması (solit tümörlerde kanlanmanın çok yetersiz oluşu verilen ilacın sistemik etki ile tümöre ulaşamamasıdır) -Uygun olmayan sitostatik kombinasyonu (örneğin, metotreksatın asparajinaz ile kombinasyonu etki azalmasına neden olur) -İnaktive edici antikor oluşumu (asparajinaza karşı oluşum, antimetabolitlere karşı enzim akümülasyonu gibi)

Hücresel bazda gelişen dirençte; -Primer kanser hücresinin seleksiyonu ve -Tedavide kanser hücresinin mutasyonu söz konusudur. Tümör kemoterapi türleri Kanser kemoterapisi, klinik uygulamalara göre iki grupta toplanır; -Küratif tedavi: Hastalığı iyileştirmek üzere yapılan uygulamalardır. -Palyatif tedavi: Sadece hastalığın kötüleşmesini önlemeye yönelik olup, daha kaliteli bir yaşamın devamını hedefler. Kanserde iyileşme, değişim gösteren bütün hücrelerin organizmadan yok edilmesi olarak tanımlanabilir. Bu durum çok az kanser türünde mümkündür. Çünkü tümör hücrelerinde direnç gelişmesi çok basit olarak gerçekleşir. Yüksek doz ilaçla tedavi yapılırsa ilaca bağlı sitotoksik yan etkiler ortaya çıkar. Operasyon ve ışın tedavisine ek olarak kemoterapi de yapılabilir. Bu da iki şekilde uygulanabilir: -Adjuvant kemoterapi -Neoadjuvant kemoterapi

87

Adjuvant tedavi, operasyon veya ışın tedavisinden sonra oluşabilecek mikro metastazı önlemek üzere uygulanır. Neoadjuvant ise tümörün operasyon öncesi agresifliğini ve aşırı metastaz eğilimini kontrol etmek üzere uygulanan kemoterapi şeklidir. Sitostatiklerin hücre siklusuna etkileri Bir hücrenin gelişimi ve hücre bölünme fazlarını dikkate alacak olursak bir sitotoksik bileşiğin etki noktasının belirlenmesi tedavinin daha anlaşılır şekilde açıklanmasını sağlar. Bir hücre bölünme ve gelişme fazı iki ana faza ayrılır; -Mitoz fazı -İnter fazı -Mitoz fazdaki G1-fazı -Sentez fazı S-fazı -Gelişme fazı G2-fazı

G1-fazda ribonükleik asid sentezi gerçekleşir. Buna RNA fazı da denir. Hücre değişir ve sitoplazma yapısı belirgin farklılaşır. S-fazında deoksiribonükleik asid oluşur. Bu faza DNA fazı da denir. Burada kromozom çifti oluşur. Böylece hücre bölünmeye hazırdır. Sonra G2-fazı ile kromatitler oluşur. Aslında hücrelerden ancak bir kısmı bu siklustadır. Büyük bölümü G0-fazı dediğimiz istirahat fazında bulunur. Solit tümörlerin %90 hücreleri, bazı sistem tümörlerinin %10’u G0-fazındadırlar. Sistem tümörler belirli gelişim gösterirler. Metastaz riskleri fazladır. Solit tümörlerde kitle hep büyür. Buna G0-havuzu denir. Hücre burada oksijen eksikliği taşır. Tedavi ile tümör kitlesi azaldığında hücre gelişimi hızlanır. Bu siklus 15-120 saat arasında bir zaman değişimi gösterir. Hücre siklusuna etkili bileşikler iki farklı özellik gösterir: -Faz spesifik siklus (faza bağlı): Özel bir hücre siklus fazına etkilidir. -Faz nonspesifik siklus (faza bağlı olmayan): Siklusun bütün fazlarına etkilidir. Polikemoterapi Sitostatikler ile tümör tedavisinde bir çok etken madde ile birlikte bir kombinasyon tedavisi yapılır. Bu kombinasyon sıralı olarak veya aynı anda olmak üzere iki değişik sistemle yapılır. Kombinasyon tedavisinin iki avantajı vardır. Direnç gelişiminin önlenmesi ve toksisite riskine ulaşmadan terapötik indeksin yükseltilmesidir. Bu tip kombinasyonlara klinikte “kemoterapi şeması” denir. Bu sistemle lenfositer löseminin iyileştirilmesi ve bir çok kanser türünün uzun süreli remisyonu sağlanmıştır. Bu sisteme “polikemoterapi” denir. Sınıflandırılmaları Günümüzde kliniğe girmiş ilaç sınıflandırılabilirler: 1. Mitoz inhibitörleri 2. Alkilleyici bileşikler 3. Antimetabolitler 4. Sitostatik antibiyotikler 5. Hormon ve hormon antagonistleri 6. Diğer sitostatikler 7. Radyoaktif izotoplar 8. İnterferon

ve

ilaç

grupları

etkilerine

göre

sekiz

grupta

1. Mitoz inhibitörleri -Kolşisin ve vinka alkaloitleri hücrenin metafazında hücre çekirdeğinin bölünme fazına etki gösterir.

88

Kolşisin+ COLCHİCUM-DİSPERT, KOLSİN MeO NHCOCH3 MeO OMe O OMe

Genelde antikanserojen etkiden çok pürin yıkılması sonucu oluşan ürik asid inhibitörü olarak akut gut hastalığında kullanılır. Yüksek oranda proteine bağlandığı için vücuttan atılımı yavaş olup birikim tehlikesi vardır. Bu etkisi mitoz inhibitör etkisine benzer. Karaciğer kanserlerinde hekim kontrolünde nadiren kullanılır. -Vinka alkaloitleri OH OMe N

N H CH3O

N C2H5

O CH3O

N R1

OR3 O

R2

Bileşik R1 R2 R3 Vinblastin+ VELBE, VINBLASTIN RICHTER -CH3 -OCH3 -OCH3 Vinkristin+ ONCOVİN, VINCRISTIN RICHTER, -CHO -OCH3 -OCH3 VINCRISTINE SULFATE Vindesin+ -CH3 -NH2 -H Metafazdaki hücre bölünmesine etki göstererek mitozu inhibe ederler. Hücre çekirdeği liflerindeki tübuline bağlanarak bu etkisini gösterirler. Böylece DNA ve RNA sentezini inhibe ederler.

-Podofilotoksin ve türevleri Teniposit+ ve Mitopodozit+ bu gruptandır. -Taksanlar Bu grup bileşiklerden özellikle solit tümörlerde mitoz inhibitörü olarak tek kullanılan bileşik Paklitaksel+ (taksol) ANZATAX, TAXOL dür. 2. Alkilleyici ajanlar Bifonksiyonel sitostatikler olarak tanımlanan bu bileşikler, nükleik asidleri alkilleyerek etkilerini göstermelerine rağmen; faza özel etkiden sorumlu değillerdir. Bu bileşiklere iyonize ışınların etkisini artırdıkları için “radyomimetikler” de denir. Tıpkı iyonize ışınlarda olduğu gibi alkilleyici ajanlar bir taraftan tümör inhibisyonu yaparken diğer taraftan normal hücrede kanserojen özellik gösterirler. Kimyasal yapılarına göre bu grup bileşikler 7 gruba ayrılarak incelenebilir: -Azotlu di-(2-kloroetil) türevleri -Etilenimin türevleri -Alkil sülfonatlar -N-Nitrozoüre türevleri -Karbazin grubu bileşikler -Platin kompleksleri -Diğer organometal bileşikler 89

-Azotlu di-(2-kloroetil) türevleri Di-(2-kloroetil)sülfit (Lost), 1.Dünya savaşında harp gazı olarak kullanılan bileşiktir. Azotlu di-(2-kloroetil) bileşikleri de “nitrojen mustard” olarak tanımlanırlar. 1.Dünya savaşında Lost ile temas eden hastaların otopsilerinde ciltte ve solunum yolunda prolifere olmuş doku gözlenmiştir. Özellikle kemik iliğinde aşırı proliferasyon saptanmıştır. Bu bulgu, Lost’un sitotoksik olduğunu ve tedavide kemoterapötik olabileceği sonucuna varılmasına neden olmuştur. Kükürt atomu yerine azot atomu getirilerek, Lost’un aşırı yakıcı ve toksik etkisi giderilmeye ve antikanserojen özelliği artırılmaya çalışılmış ve böylece yeni bileşikler ortaya konulmuştur. Bunlara “azotlu lostlar” denir. ClCH2CH2SCH2CH2Cl Hardal gazı Azotlu di-(2-kloroetil) türevi alkilleyiciler Bileşik Formül Siklofosfamid+ O O 2-[Bis-(2-kloroetil)amino]-tetrahidro-2HP ClCH2CH2 [1,3,2]oksazofosforin-2-oksit N N ALKYLOXAN, SYKLOFOSFAMID, ClCH CH 2 2 ENDOXAN H + Trofosfamid O O 2-[Bis-(2-kloroetil)amino]-3-(2-kloroetil)P ClCH2CH2 tetrahidro-2H-[1,3,2]oksazofosforin-2-oksit N N ClCH2CH2 CH2CH2Cl İfosfamid+ 2-[(2-kloroetil)amino]-3-(2-kloroetil)tetrahidro-2H-[1,3,2]oksazofosforin-2-oksit HOLOXAN

O ClCH2CH2

O P

N

H

Melfalan+ 3-[4-Bis-(2-kloroetil)amino]fenil-2aminopropiyonik asid 4-Bis(2-kloroetil)amino-L-fenilalanin ALKERAN Klorambusil+ 4-[4-Bis-(2-kloroetil)amino]fenilbütirik asid LEUKERAN

ClCH2CH2

CH2CH2Cl

N

ClCH2CH2 ClCH2CH2

N

N

ClCH2CH2

H C C COOH H2 NH2

(CH2)3 COOH

Tabloda belirtilen bileşikler lösemi, morbus-hodgkins, non-hodgkins lenfoma, plazmasitosin, bronşiyal, meme ve ovariyal karsinoma gibi kanser vakalarında kullanılmaktadır. Antikanser etkileri yanında bu grup bileşikler (özellikle oksazofosforinler) aşırı immünsupresif etkileri nedeniyle organ nakillerinde doku uyuşmazlığı ve reddine karşı ve bazı otoimmün hastalıklarda kullanılmaktadır. -Etilenimin türevleri Trietilentiyofosforamid=Tris(aziridin-1-il)fosfin sülfid Tiyotepa+ S N P N

N

90

-Alkil sülfonatlar Busulfan+ MYLERAN, BUSULFEX 1,4-Bis-metansülfoniloksibütan=Tetrametilen di(metansülfonat) O O H3C S O CH2CH2CH2CH2 O S CH3

Treosulfan

+

O O 1,4-Bis-metansülfoniloksi-2,3-dihidroksibütan OH OH O O H3C S O CH2CH2CH2CH2 O S CH3

O O -N-Nitrozoüre türevleri (mustinler) 2-Kloroetil grubu taşıyan üre türevleri, aktif alkilleyici fonksiyona ek olarak taşıdıkları bir nitrozo grubu ile daha etkili bulunmuştur. Bileşik Formül + N O Karmustin O N,N’-bis-(2-kloroetil)-N-nitrozoüre N 1,3-Bis-(2-kloroetil)-1-nitrozoüre N Cl NİTRÜMON H Cl + N O Lomustin O N-(2-kloroetil)-N-nitrozo-N’-siklohekzilüre N 1-(2-kloroetil)-3-siklohekzil-1-nitrozoüre N Cl BELUSTİNE H

Nimustin+ N-(2-kloroetil)-N-nitrozo-N’-(2-metil-4-amino pirimidin-5-il)metilüre

NH2 N

O

N

H3C

N H

N

-Karbazin grubu bileşikler Bileşik Prokarbazin+ N-Metil-N’-(p-izopropilaminokarbonil) benzilhidrazin NATULAN

N

O

Cl

Formül CONHCH(CH3)2

CH3NHNHCH2 +

Dakarbazin 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)imidazol-4-karboksamid DETİCENE

H2NOC H3C H3C

N N N

N N H

-Platin kompleksleri Her ne kadar yapıları alkilleyici bileşikler grubunda verilen bileşiklere benzemese de platin türevleri de bu yapılara benzer davranarak sitostatik etki gösterirler.

91

CIS-PLATINUM AMPHAR, CISPLATIN-TEVA, CİSPLATİN-EBEWE, Sisplatin+ CİSPLATİN DBL, CİSPLATİNUM-ONKO, CİSPLATYL, PLACİS, PLATOSİN-S, SİSPLATİN M.N. Cis-dikloroplatin diamonyak kompleksi H3N Cl Pt H3N

Cl

+

Karboplatin CARBOPLATIN DBL, CARBOPLATIN-TEVA, CARBOPLATİN EBEWE, CARBOPLATİN, CARBOSIN, PARAPLATİN RTU, PLATİNWAS Cis-Siklobütan dikarboksilat platin-diamonyak kompleksi = Cis-diamin-(1,1-siklobütandikarboksilato) platinyum-II O H3N

O Pt O H3N O

Over, serviks, endometriyum, prostat, testis, mesane ve bronşiyal gibi epitel karsinomlarında sıklıkla ve bazen baş ve boyun karsinomlarında kullanılır. Testis tümörlerinde kullanıldığında, hastada çok iyi remisyon görülmektedir. Kısa süreli infüzyon şeklinde tatbik edilir. Sisplatin, oldukça ağır böbrek bozukluğu ve nefrotoksisite yapar. Bazen bu toksisite geri dönüşlüdür. Karboplatin de ise bu yan etki daha az görülür. Eğer serum fizyolojik, glukozla karıştırılarak infüzyon yapılırsa nefrotoksisite oldukça az görülmektedir. Bazen hastada ototoksisite de görülür. Bulantı ve kusma yapar. Karboplatin de bu yan etkiler çok daha hafif seyreder. Onun için daha uzun süreli tedavilerde tercih edilir. -Diğer organometal bileşikler Spirogermanyum+ C2H5

Ge

N

N

CH3 CH3

C2H5

Bir hormon ve bir alkilleyicinin kovalan bağlanması (ön ilaçlar) Bir alkilleyicinin neoplastik dokuya yönlendirilmesi için prednisolon ve estradiol gibi bazı steroidlerle, di(2-kloroetil)amin ve klorambusilin kombinasyonları yapılmıştır. Bunlar ön ilaç alkilleyiciler olarak görev yaparlar, fizyolojik ortamda hidroliz olarak çift etkili molekül yapısı oluştururlar. Bunlara “hedeflendirilmiş alkilleyiciler” denir. Böylece alkilleme gücü ve alkilleyicinin biyoyararlanımı oldukça artırılmış olur. Prednimustin ve estramustin (ESTRACYT) bu grubun iki önemli bileşiğidir.

3. Antimetabolitler Antikanserojen antimetabolitler, genellikle nükleik asidlere veya bunların temel yapılarına katılan koenzimlere yapısal benzerlik gösteren bileşiklerdir. Bu benzerlikleri ile polimer olan nükleik asidlerin polimerizasyonunu veya polimeraz enzimlerin aktivitesini durdurarak tümör inhibisyonu gösterirler. Ancak bu grup maddeler, organizmaya verildiğinde kanser hücresinin DNA yapımı ile normal sağlıklı hücrenin DNA yapımını ayıramamaktadır. Bu nedenle bileşiklerin sitostatik özellikleri, seçimli olmayıp çok toksiktir ve klinik kullanımları sınırlıdır. Bu grup bileşikleri başlıca üç grup altında incelemek mümkündür: a) Substrat analogları b) Nükleozid analogları c) Folik asid analogları 92

a) Substrat analogları Pürin ve pirimidin nükleobazlarına benzer heterosiklik maddeler substrat-analog antimetabolit bileşik grubunu oluştururlar. -Pirimidin substrat analogları 5-FLUOROURACIL EBEWE, Florourasil+ VERRUTOL 5-Floropirimidin-2,4-dion O

5-FLUOROURACİL

BİOSYN,

5-FU,

F

HN O

N H Florourasil, timidin nükleobaz biyosentezine etki eder. Urasilin timidine değişiminde ön basamak deoksiüridin monofosfattır (dUMP). Bunun beş numaralı konumundan reaksiyona girerek timidilat sentetazı bloke eder.

-Pürin substrat analogları Nükleik asid ve enzimlerin yapısında bulunan nükleotidlerin doğal nükleobazların yerini alacak antimetabolit pürin analogları merkaptopürin ve tiyoguanindir. SH SH N

N N

N H

N

N H2N

N

N H

Merkaptopürin Tiyoguanin Bu bileşikler, nükleobazlar olarak riboz-5-fosfatla birleşir ve nükleotidleri oluşturur. Bu bileşiklerde antikanserojen etki yanında ürik asid inhibitör etki de bulunmaktadır.

b) Nükleozid analogları Bileşik Sitarabin+ (sitosinarabinosit, Ara-C) 1-(β-D-arabinofuranosil)sitosin ALEXAN, ARA-CELL, CYTARABINE CYTARABINE, CYTONAL

Formül NH2 N

DBL, O

O OH

N

CH2OH OH

+

Pentostatin (2’-Deoksikoformisin) (R)-3-(2-Deoksi-β-eritro-pentafuranozil)-3,6,7,8tetrahidroimidazo[4,5-d][1,3]-diazepin-8-ol

OH HN

N N

93

N

O

CH2OH

Tegafur+ 5-Floro-1-(tetrahidro-2-furil)urasil 5-Floro-1-(tetrahidro-2-furil)pirimidin-2,4-dion UFT Kapsül

O F

HN O

N

O

c) Folik asid analogları Gerek pteroik asid sentezine gerek folik asidin koenzim fonksiyonuna inhibitör etkili bir çok kemoterapötik madde kliniğe girmiştir. Tümör inhibitör bileşikler gerek folik asid sentezini gerekse biyolojik fonksiyonunu önlemek suretiyle antikanserojen etkilerini gösterirler.

N

N H2N

COOH

H2 R2 C N

R1

CONH CH CH2CH2COOH

N

N

Bileşik R1 + Folik asid -OH N-[4-(2-amino-4-hidroksipteridin-6-ilmetilamino)benzoil]-L-glutamik asid FOLBİOL Metotreksat+ -NH2 N-[4-((2,4-diaminopteridin-6-ilmetil)N’-metilamino)benzoil]-L-glutamik asid EMTHEXATE, METHOTREXATE, TREXAN Aminopterin+ -NH2

R2 -H

-CH3 -H

Folik asid antagonistleri arasında antikanserojen olarak klinikte yaygın kullanılan tek madde Metotreksat’tır. Metotreksat+ NH2 NH2

N H2N

NH2

+ N

Br CH2Br HC CHO

NH2

H2N

COOH O2N

N

N

A N

N COOH

NaOH

O2N

COCl + H2N CH

H2N

CH2CH2COOH

HCOOH/CH2O

CONH CH CH2CH2COOH

A

+

B

Redüksiyon

CONH CH

CH2CH2COOH COOH

CH2Br

pH=3-3.5

94

CH3 N H

COOH CONH CH

B

CH2CH2COOH

Metotreksat

Raltitrekset+ TOMUDEX N-[5-[N-(1,4-Dihidro-2-metil-4-okso-6-kinazolinilmetil)-N-metilamino]-2-tiyenilkarbonil]-Lglutamik asid H3C

N

HN

CH3 N

COOH

S

CONH CH CH2CH2COOH

O

Hidroksiüre+ Hidroksikarbamid HYDREA O HO N H

NH2

DNA-sentez inhibitörüdür. Kronik granülositer lösemide başarı ile kullanılır. Özellikle alkilleyici ajan busulfan sonuç alınmayan durumlarda tercihen kullanılır. Antimetabolitlerde etki mekanizması: Bir hücre oluşumu gerek pirimidin gerekse pürin nükleozid ve nükleotid sentezi ve bunların polimerizasyonu sonucu DNA ve RNA oluşumu ile mümkündür. Genelde sitostatikler ve antimetabolit analogları bu mekanizma ve DNA sentez yolağında belli noktalara yarışmalı olarak etkilidirler. İnosin-5’-fosfat biyosentezinde merkaptopürin; riboz-trifosfattan 1-ribozamin oluşumunu engelleyerek (glutamin sentetaz enzimini bloke ederek), metotreksat; tetrahidrofolik asid sentetaz enzimini bloke ederek inhibe edici etki gösterirler. Pürin nükleotidi inosin-5’-fosfattan çeşitli enzimler etkisi ile DNA ve RNA yapımı için önemli olan deoksiguanosin-5-fosfat, adenosin-5’-fosfat ve deoksiadenosin-5’-fosfat nükleotidleri oluşmaktadır. Bu biyosentezde merkaptopürin ve hidroksiüre antimetabolit olarak çeşitli kademelerde inhibitör etkilidirler. RNA ve DNA oluşumunda ikinci yolak ise pirimidin türevi orotik asid ve riboztrifosfattan pirimidin nükleotidlerinin oluşumudur. Dekarboksilaz ile altı numaralı konumdaki karboksil grubu koparak üridin-5’-fosfat oluşur. Bundan hareketle DNA yapımında gerekli sitidin-5’-fosfat, deoksisitidin-5-fosfat ile timidin-5’-fosfata ulaşılır. Hidroksikarbamid, metotreksat ve florourasil gibi antimetabolit bileşikler bu yolağın belli noktalarında etkilidirler.

4. Sitostatik antibiyotikler Sitostatik etki gösteren bazı antibiyotikler, toksik özellikleri nedeniyle bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kullanılmamaktadırlar. Sitostatik özelliklerinin saptanmasından sonra bu bileşiklerin antikanser olarak kullanılabilecekleri düşünülmüş ve aşağıdaki gruplar içindeki maddeler tedaviye sunulmuştur: -Polipeptid antibiyotikler (aktinomisin ve bleomisin) -Antrasiklin grubu antibiyotikler -Antrakinon ve akridin grubu antibiyotikler -Mitomisin

95

-Polipeptid antibiyotikler Aktinomisin-D+ (Daktinomisin) COSMEGEN Actinomyces antibioticus’tan izole edilmiştir. L-Pro

Sar L-MeVal

D-Val

O L-Thr

O

O

L-Pro

Sar L-MeVal

D-Val

O L-Thr

N

CH3

O

NH2

CH3

O

Bleomisin+ BLEOCİN, BLEOLEM Streptomyces verticullus’tan elde edilen dört amino asid ve iki monosakkaritten oluşan glikopeptid yapısında bir antibiyotiktir. Yapısındaki heterosiklik amino asid dışı gruplar, βlaktam, pirimidin, imidazol ve iki tiyazol halkalarıdır. -Antrasiklin grubu antibiyotikler Bu grup antibiyotikler, Streptomyces türlerinden elde edilen daunorubisin (CERUBİDİNE, DAUNOMİCİNA), doksorubisin (ADRİBLASTİNA, CAELYX), zorubisin, epirubisin (FARMORUBİCİN, EPİRUBİCİN), idarubisin (ZAVEDOS) ve aklorubisin’dir. Temel yapı, tetrasiklin antibiyotiklerinde olduğu gibi naftasenden oluşmuş bir halka sistemidir. Bu dörtlü halka sisteminden A halkası doymuş olup, buradan amino şekerlerle glikozidik bağlanma vardır. B, C, D halkalarının 1,8-antrakinon yapısını oluşturdukları görülmektedir. Bu bileşikler DNA’da nükleik asid sentezini ve topoizomeraz-D’yi inhibe ederler. -Antrakinon ve akridin grubu antibiyotikler Mitoksantron+ MİTOXANTRON ASTA MEDİCA, NEOTALEM, NOVANTRONE 1,4-Bis[2-(2-hidroksietil)aminoetil]amino-5,8-dihidroksiantrakinon OH O NHCH2CH2NHCH2CH2OH

OH

O

NHCH2CH2NHCH2CH2OH

DNA sentezini bloke ederek etki gösterir. Genellikle tek başına veya kombinasyon tedavi içinde meme kanserlerinde kullanılır. Saç dökülmesi, bulantı, kusma, stomatit gibi yan etkiler görülmez. İrreseverbl etkili olduğu için normal dokudaki sitotoksik etkileri ilaç kesilince ortadan kalkar.

Amsakrin+ 9-(4-Metilsülfonamino-2-metoksifenil)aminoakridin N-[4-(9-akridinilamino)-3-metoksifenil]metansülfonamid CH3O

CH3SO2Cl

NH2

NH2

NO2

NO2 CH3O

Cl

CH3O

Fe / HCl

NHSO2CH3

N

NHSO2CH3

N

N H CH3O

96

NHSO2CH3

-Mitomisin C+ MİTOMYCİN C KYOWA 6-Amino-1,1a,2,8,8a,8b-hekzahidro-8-hidroksimetil-8a-metoksi-5-metil-azirino[2’,3’,3,4]pirolo [1,2-a]indol-4,7-dion-karbamat OCONH2 O H2N H3C

OMe N

N H

O Streptomyces caespitosus kültüründen sekonder metabolit olarak elde edilen bir antibiyotiktir. Antibakteriyel ve tümör inhibitör özelliği vardır.

5. Hormon ve hormon antagonistleri Hormonlara bağlı gelişen bazı tümörlerin tedavisi hormon ve hormon antagonistleri ile yapılabilmektedir. Aslında hormon ve hormon antagonistlerinin sitostatik etkileri yoktur. Bu tedavi daha çok prostat, meme ve uterusun korpus karsinomlarında yapılmaktadır. Tümör hücreleri normal hücreler gibi hormon reseptörlerine sahip oldukları için bu iki hücreyi birbirinden ayırmak mümkün değildir. Hormonlara bağlı olduğu varsayılan bazı kanserler; meme, prostat, serviks, over, endometrium, böbrek hücre, tiroit kanserleri, melanomlar, lenfomi ve lösemi. Genelde hormonlara bağlı kanserlerin önemli bölümü seksüel hormonlara bağlı tümörler olup bunların tedavisi şu gruplara ayrılabilir: -Ablatif tedavi: Bu tedavi şeklinde ya bez çıkarılır ya da hormon salgılanması ilaçla durdurulur. -Addidif tedavi: Bu tedavi şeklinde de farklı seksüel hormon verilir. -Kompetitif tedavi: Hormon antagonistleri verilerek yapılan tedavi şeklidir. Burada antihormon veya hormon reseptörüne affinite gösteren sitostatikler kullanılır. a)Hipotalamus peptid hormonları Buserelin asetat (SUPREFACT, SUPRECUR) prostat kanserlerinde kullanılır. b)Östrojenler ve antiöstrojenler -Östrojenler -Antiöstrojenler -Gestajen ve antigestajenler -Androjenler ve antiandrojenler -Glükokortikoitler -Östrojenler Prostat tedavisinde östrojen kullanıldığında kanser gelişimi ve metastaz oldukça yavaşlatılmıştır. Bileşik Fosfestrol+ Dietilstilbestrol difosfat

Formül O O P OH OH

O HO P O OH

97

Klorotrianisen+ Kloro-tris-(p-metoksifenil)etilen

OMe

MeO

Cl

MeO +

O

Estramustin fosfat Estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol-3-[bis(2kloroetil)karbamat]-17-dihidrojen fosfat ESTRACYT

O P OH OH

ClCH2CH2 ClCH2CH2

N

O O

-Antiöstrojenler Prostat ve meme kanserlerinde kullanılırlar. İki grupta incelenirler: -Östrojen reseptör antagonistleri Bileşik Formül + Tamoksifen (CH3)2NCH2CH2O (Z)-2-[p-(1,2-difenil-1-bütenil)fenoksi]etilN,N-dimetilamin NOLVADEX, TADEX, TAMOPLEX, TAMOXIFEN-TEVA, TAMOXİFEN-CELL, TAMOXİFENO GADOR Tamoksifen aziridin+ N CH2CH2O (Z)-2-[p-(1,2-difenil-1-bütenil)fenoksi]etil aziridin

C2H5

C2H5

Klomifen+ (E)-2-[p-(2-kloro-1,2-difenilvinil)fenoksi] trietilamin FERTİLİN, GONAPHENE, KLOMEN, SEROPHENE

(C2H5)2NCH2CH2O

Cl

-Aromataz inhibitörleri Bileşik Formül Letrozol+ 4,4’-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetilen)dibenzonitril FEMARA

CN

98

N N

N

CN

Anastrozol+ α, α, α’, α’-Tetrametil-5-(1H-1,2,4-triazol-1ilmetil)-1,3-benzendiasetonitril ARİMİDEX

CH3 N N

CH3

N C H2

CH3 H3C

Aminoglutetimid+ 2-(4-Aminofenil)-2-etilglutarimid

O

H N

CN

CN

O CH2CH3

NH2

Testolakton+ D-Homo-17α-oksaandrosta-1,4-dien-3,17-dion

O

O

O

Formestan+ 4-Hidroksiandrostat-4-en-3,17-dion LENTARON

O

O OH

-Gestajen ve antigestajenler Bazı gestajenik bileşikler hormon orjinli tümör tedavilerinde kullanılırlar. Mifepriston+ (11β-17β)-11-[4-(Dimetilamino)fenil]-17-hidroksi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-on OH CH3

(CH3)2N

O -Androjenler ve antiandrojenler Meme kanserlerinde bazen androjen hormonlarda kullanılmaktadır. Projesterondan elde edilen ve aromataz inhibitörü olan testolakton bu gruba örnek sayılabilir. Antiandrojenler ise prostat kanserlerinde kullanılırlar.

Siproteron asetat+ CLİMEN, DİANE 35, ANDROCUR 6-Kloro-17-hidroksi-1α,2α-metilenpregna-4,6-dien-3,20-dion asetat H3 C

O O COCH3

O

Cl

99

Flutamid+ EULEXIN, FLUTAMİDA GADOR 2-Metil-N-[4-nitro-3-triflorometilfenil]propanamid NH2

NHCOCH3

HNO3 / H2SO4 CF3

NaOH

NHCOCH(CH3)2

(CH3)2CHCOCl

CF3

Piridin

CF3

O2N

O2N

-Glükokortikoitler Antiproliferatif etkileri nedeniyle lösemi, lenfoma, beyin tümörleri, meme kanserleri gibi çeşitli kanser türlerinde kullanılırlar. 6. Diğer sitostatikler Asparajinaz (KİDROLASE, LEUNASE) Normal hücre ile kanser hücresinin biyokimyasal özellikleri bakımından farklılıkları çok küçüktür. Lösemi gibi tümör hücreleri asparajin sentez edemezler. Asparajinaz ile tümör gelişmeleri inhibe edilir. Bu enzim asparajini asparajinik aside dönüştürür. Kan asparajince fakirleşir ve böylece tümör hücresinin metabolizması bozulur. Ancak hastada asparajinaz tedavisine çok süratli direnç geliştiği göz önüne alınmalıdır. Miltefosin Meme kanserlerinde deri deformasyonunda kullanılan sentetik bir fosfolipittir. Hücre membranında birikir. Hücre transport ve metabolizma olayını etkiler. Özellikle proteinkinaz-C’yi inhibe eder. Bu enzim hücre hiperproliferasyonuna neden olur. Retinoitler ve mopidamol Retinol (AVİCAP, AVİGEN, CAROVİGEN) ve türevleri antitümör bileşikler olarak klinikte kullanılmaktadır. H3C

H3C

CH3

CH3 COOH

CH2OH CH3

CH3

CH3

Retinol (Vitamin A)

CH3

İsotretinoin

+

Mopidamol 2,6-Bis(dietanolamino)-4-piperidino-pirimido[5,4-d]pirimidin (HOCH2CH2)2N

N N

N N

N(CH2CH2OH)2

N

7. Radyoaktif izotoplar Radyoaktif izotoplarla tümör tedavisi ışın tedavisinin yardımcı bir şeklidir. Doku bu yolla dışarıdan ışınlanmakta ve ışın kaynağı organizma içine taşınmaktadır. Kullanılan bazı izotoplar; radyoaktif fosfor (32 P), radyoaktif iyot (131 I) tur. 8. İnterferon Tümör hücre gelişimini antiproliferatif olarak inhibe eder. Bu etki sistemi ile antiviral etki mekanizması yanında sitoplazma membran özelliğini de değiştirir. İnterferon, immünomodülatörler konusunda ele alınacaktır. 100

7. ANTİSEPTİK VE DEZENFEKTANLAR

Tıbbi bir ortamda mikroorganizmaların tümünün yok edilmesi işlemine “sterilizasyon”, sterilizasyonda patojen mikroorganizmanın yok edilmesine “dezenfeksiyon” işlemi denir. Bu işlem için kullanılan bileşiklerin etkene göre bir seçimliliği söz konusu değildir. İki gruba ayrılarak incelenebilir. -Genel dezenfeksiyon amacıyla kullanılanlar; Bunlar oda, tuvalet, şehir suyu, kanalizasyon, hastane ve genel kullanım alanlarının dezenfeksiyon işlemine uygun olan maddelerdir. - Özel dezenfeksiyon amacıyla kullanılanlar; Çamaşır, tıbbi aletler, el, cilt, mukoza, yara gibi vücutla temas ettirilerek kullanılan maddelerdir. Bunlara “özel amaçlı dezenfektanlar” denir. İnsana doğrudan doğruya haricen veya dahilen uygulanarak sağlanan dezenfeksiyon şekline “antisepsis”, kullanılan bileşiklere “antiseptik bileşikler” denir. Antiseptik bileşiklerin sınıflandırılmaları: 1. Harici (topik) antiseptikler 2. Dahili (sistemik) antiseptikler 1. Harici (topik) antiseptikler Harici antiseptikler çok farklı moleküler yapı gösterirler. Aşağıdaki kimyasal yapılarına göre verilen sınıflama, hem ticari hem de bilimsel açıdan en çok kullanılan şeklidir. a) Fenoller b) Aminoakridinler c) 8-Hidroksikinolinler d) Azotlu değişik bileşikler e) Organik ağır metal bileşikleri f) Kuaterner amonyum bileşikleri g) Oksidan bileşikler -Halojenler -Depo halojenler -Halojen veren organik bileşikler -Hidrojen peroksit ve aktif oksijen vericiler -Ozon -Alkol ve aldehidler h) Kimyasal sterilizasyon ajanları a) Fenoller Dezenfektan olarak kullanılan bazı fenol türevleri Bileşik Formül OH Fenol+ Hidroksibenzen DİŞİNOL

Öjenol+ 2-Metoksi-4-allilfenol

OH OMe

Bileşik Formül CH3 Timol+ 2-İzopropil-5-metilfenol GAROL, KATALJİN, MENTİMOL, OH MENTOLİN, OTACI CH(CH3)2 PASTİL, VİCKS VAPORUB OH Klorkrezol+ 3-Metil-4-klorofenol CH3

CH2CH=CH2

Cl

101

Kloroksilenol+ 3,5-Dimetil-4klorofenol

2-Benzil-4-klorofenol+

OH

OH CH2

H3C

CH3 Cl

Cl

+

OH Diklorofen Bis(2-hidroksi-5klorofenil)metan 2,2’-metilenbis(4klorofenol) Cl TENİASİN Salisilik asid+ 2-Hidroksibenzoik asid TUBA NASIR, ULTRALAN CRİNALE, PİRALDYNE, PYRALVEX, UNDO TALK

Bitional+ Bis(2-hidroksi-3,5diklorofenil) sülfid

Dibromosalisil Bis(5-bromo-2hidroksifenil)etandion

Hekzaklorofen Bis(2-hidroksi3,5,6triklorofenil)metan

OH

CH2

OH Cl

Parabenler+ (PHB-esterleri) p-Hidroksibenzoik asid esterleri

COOH

Cl

Bromnaftol+ 1-Bromo-2-naftol

OH

S

Cl

Cl

Cl Cl Cl

Cl

OH

OH

OH

CH2

Cl

Cl +

+

HO

COOR

R: -CH3 Metil paraben -C2H5 Etil paraben -C3H7 Propil paraben Br OH

Cl

N-Bütil-5klorosalisilamid+

OH

OH CO CO

CONHC4H9 Cl

OH

Br

Br

Fenoller, antimikrobiyal etkilerini hücre proteininin denatürasyonunu sağlayarak yaparlar. Monosiklik fenoller klasik sentez yöntemleriyle hazırlanır. SO3H

OH

Ca(OH)2

H2SO4 HNO3

∆t NH2

NO2

N N

HNO2

Red.

Diklorofen+

Hekzaklorofen+ OH

OH

Cl

CH2O

CH2O Hekzaklorofen

Diklorofen Cl Cl

Cl

102

Bitional+

Parabenler+ OH

OH

Cl

SCl2

p-toluen sülfonik asid

+

Bitional

ROH

Parabenler

COOH

Cl

Dibromsalisil

+

O O

O OH CHO

C H

KCN

OMe

Br2

Cu+2

Dibromsalisil

OH HO

OH HO

b) Aminoakridinler Trisiklik heteroaromatik yapıda olan akridin, monoazoantrasen olarak tanımlanır. Çeşitli türevleri antibakteriyel aktiviteye sahiptirler. Bakterinin DNA sentezini inhibe ederler. DERVANOL, ETHACRİDİNLACTAT, GAROL, RİVANOL Etakridin laktat+ (rivanol) 2-Etoksi-6,9-diaminoakridin laktat NH2 COOH

COOH

OC2H5

+ O2N

OC2H5

Cl

OC2H5 O2N

N H

O2N

Cl

NH2 OC2H5

NH3 O2N

N NH2

N

OH

Red.

NH2 OH

O

OC2H5 H C C COOH 3 H H2N

POCl3

HO NH2

N

N

O

Akriflavin klorür+(parflavin) 3,6-Diaminoakridin hidroklorür ve 3,6-diaminoakridin metil klorür karışımı CH3

O2N

O2N COOH

O2N

CH3

Cl2

N H

H2N

O2N

Cl

NO2

H2N

NO2

Cl

POCl3

HCl veya CH3Cl

Cl

COOH

Oks.

H2 O2N

+ N

N

NO2 Cl NH2

H

H2N

H2N

+ N CH3

103

N

NH2

Cl NH2

c) 8-Hidroksikinolin türevleri Kinolin halkası, başta kinin olmak üzere bir çok kemoterapötik bileşikte bulunmaktadır. Bunlara örnek olarak 8-aminokinolin, 4-aminokinolin (antimalaryal) ve kinolon karboksilik asid türevleri (giraz inhibitörleri) sayılabilir. 8-Hidroksikinolin (kinolinol) içerdiği fenol grubu nedeniyle iyi bir antiseptiktir. Bileşik Formül Bileşik Formül Cl Kinolinol+ Kloksikin+ 8-Hidroksikinolin 5-Kloro-8-hidroksi N kinolin N

OH

OH

Kliokinol+ 5-Kloro-7-iyodo-8hidroksikinolin BETNOVATE-C, PREDNOL-A, LOCACORTENEVİOFORME Nitroksolin+ 5-Nitro-8hidroksikinolin

Cl

I

N OH

NO2

N OH

Klorkinaldol+ 2-Metil-5,7-dikloro8-hidroksi kinolin COLPOSEPTİNE, IMPETEX, NERİSONA C Klamoksikin+ 5-Kloro-7-[N-(3dimetilaminopropil) aminometil]-8hidroksikinolin

d) Azotlu değişik bileşikler Bileşik Hekzetidin+ 1,3-Di-(2-etilhekzil)-5-metil-5-aminohekzahidropirimidin HEKSORAL, HEKZOTON Klorhekzidin+ 1,1’-Hekzametilen-bis[5-(p-klorofenil) biguanid] SAVONOL, HİBİSCRUB, KLORHEKSOL SCRUB, KLORHEX

Cl

Cl

N

CH3

OH

Cl

(CH3)2N(CH2)3NHCH2

N OH

Formül CH3 NH2 N N HN N H

Cl Cl H N N H

NH

H N NH NH

NH N H

e) Organik ağır metal bileşikleri 1882 yılında Robert Koch’un merküri klorür’ün şarbon sporlarını öldürmesini saptamasından sonra organik ağır metal bileşikleri antiseptik amaçla kullanılmıştır. Sınıflandırılması: -Gümüş tuz ve kompleksleri (Gümüş nitrat) -Civa bileşikleri (Fenil merküri borat, merbromin, hidrargafen) -Arsenik bileşikleri -Antimon bileşikleri -Bizmut bileşikleri 104

f) Kuaterner amonyum bileşikleri Bileşik Formül + Benzalkonyum klorür Alkildimetilbenzilamonyum klorür ZEFAN, ZEFİRAN, ZEFOL, ZEFORT, ZENFEKTOL Setilpiridinyum klorür+ 1-Hekzadesilpiridinyum klorür ASEPTOL, PENİPASTİL, CALGEL JEL, NESGARİN

+ N

+

Dekualinyum klorür 1,1’-Dekametilenbis(4-amino-2-metil kinolinyum klorür) DEQUADİN, DERİKOL, DERİVİD

CH3

Cl (CH2)n-CH3

+

N

n=1-10 karbon

CH3

Cl (CH2)15-CH3

H3C

CH3 H2N

+

N

+

(CH2)10 N

NH2

2 Cl

g) Oksidan bileşikler Dezenfeksiyon amaçlı ilk kullanılan bileşik grubunu oluşturur. Bu bileşik grubunda, oksijenin oksidan özelliğinden yararlanılır. Anaerob bakterilerin oksijenli ortamda üreyemedikleri bilinmektedir. Ozon gibi aktif oksijen verici bileşikler kullanılabildiği gibi aktif halojen ve aktif halojen verici bileşikler de oksidan olarak kulanılırlar. - Halojenler (Klor, iyot İODOSORB, POVİSEPTİN) - Depo halojenler Vinilpirolidon iyot BATTİCON, BETAKON, BİOKADİN, Povidon iyot+ (İyot-PVP) İSOSOL, POLYOD, POVİOD O

N

I

I

- Halojen veren organik bileşikler (Kloramin-T, dikloramin-T, halazon) - Hidrojen peroksit ve aktif oksijen vericiler (Hidrojen peroksit AOSEPT, OKSİJENLİ SU, TİTMUS, potasyum permanganat PERMASOL, monoperoksisülfürik asid, monoperpksisüksinik asid, benzoil peroksit ACNE MASK, AKNEFUG, AKSİL, BENZAC AC JEL, BENZAMYCIN GEL) - Ozon -Alkol ve aldehidler Formaldehid HCHO Metenamin=Hekzametilentetramin=Ürotropin NETURONE, PURİNOL, HELPA, URON, HELMOBLEU N N

N

N

Taurolidin Glutaraldehid

OHCCH2CH2CH2CHO 105

h) Kimyasal sterilizasyon ajanları Isıya dayanıklı materyal, 120 ˚C de kuru kuruya belli basınç altında otoklavda ısıtılarak sterilize edilmektedir. Kuru kuruya ısıtmada; 180˚C de en az 30 dakika, 170˚C de en az 1 saat, 160 ˚C de en az 2 saat tutulması öngörülmektedir. Isıya dayanıklı olmayan materyalin sterilizasyonuna ise “soğuk sterilizasyon” denir. Bu, kimyasal ve elektromanyetik iyonize ışın sterilizasyonu olmak üzere iki yolla yapılır. Elektromanyetik iyonize ışın sterilizasyonu özel ekipmana ihtiyaç gösterdiği için sıklıkla kullanılan soğuk sterilizasyon yöntemi, kimyasal sterilizasyondur. Bunun için en uygun bileşikler, etilen oksit ve β-propiyolakton’dur. Etilen oksit (oksiran) O2 CH2=CH2 HOCH2CH2OH O β-propiyolakton O SOCl2 HOCH2CH2COOH O 2. Dahili (sistemik) antiseptikler (üriner ve sindirim kanalı antiseptikleri) Gerek üriner ve gerekse sindirim kanalı dışa açık vücut kanallarıdır. Buralarda bakteri, virüs, protozoa, fungus ve helmint enfeksiyonları sıklıkla görülür ve enfeksiyon riski her zaman vardır. Sistemik etkili ilaçların doğrudan bu iki kanalda etkili olması oldukça zordur. Sistemik alındıktan sonra metabolizmaya uğrayarak aktivitesi azalmış ve toksisitesi artmış ilacın bu iki kanalda kemoterapötik etkisi oldukça düşük olmakta ve bu kanallardaki enfeksiyonların tedavisinde sorun bulunmaktadır. Bu grup maddelerin çoğu çeşitli yan etkileri nedeni ile tedaviden çekilmiştir. Bununla beraber aşağıda sayılan bazı bileşikler klinikte halen kullanılmaktadır. a) Organik arsenik türevleri b) Organik antimon türevleri c) Organik bizmut türevleri d) Nitrofuran türevleri a) Organik arsenik türevleri Bileşik Atoksil+ 4-Aminofenil arsenik asid sodyum tuzu Karbarson+ 4-Karbamoilaminofenil sodyum tuzu

arsenik

Formül H2N

asid

Melarsoprol+ 2-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-ilamino) fenil]-1,3,2-ditiarsolan-4-ilmetanol

AsO3HNa

H2NCONH

H2N

AsO3HNa

N

N N

N H

S As S

CH2OH

H2N

b)Organik antimon türevleri (Sodyum stiboglikonat PENTOSTAM) c)Organik bizmut türevleri (Sodyum potasyum bizmut tartarat, bizmut gallat=dermatol DERMATOL-AROMA, DERVANOL, DERMİKOLİN, HEMORALGİNE, KORTOS) d) Nitrofuran türevleri (Nitro heterosiklikler başlığı altında anlatıldı)

106

EKTOPARAZİTLERE KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR

Ektoparazitler, genellikle kişisel temizliğini ihmal eden kişilerde cilt üzerine veya cildin stratum korneum tabakasına yerleşen böceklerdir. Yerleştikleri bölgede kaşıntı ile seyreden sekonder dermatite neden olurlar. İnsanda enfeksiyon yapan iki önemli ektoparazit, uyuz etkeni (Sarcoptes scabeiei var. hominis) ve bit (Pediculus) ‘tir. Dişi Sarcoptes, yumurtalarını cildin stratum korneum tabakasında açtığı tünellere bırakır. Birkaç gün içinde açılan yumurtalardan çıkan larvalar, kıl foliküllerinin etrafında toplanır. Sarcoptes elde parmak araları, bileğin fleksör yüzü, dirsekler, koltuk altı, gluteal bölgenin alt kısmı, erkeklerde genital bölge, kadınlarda meme areolası gibi vücudun belli bölgelerine yerleşir. Larvalar 10-12 günde erişkin hale gelir. Dişi Sarcoptes, yaşamı boyunca birkaç yüz yumurta çıkarır; insanda bunların sadece %1’i gelişir. Uyuz hastalığı bir çok ülkede olduğu gibi Türkiye’de de endemik olarak görülen bir hastalıktır. Batı ülkelerinde savaş zamanında ve göçler sırasında epidemilere neden olmuştur. İnsan vücudunda yerleşen bitler üç grupta toplanır: -Pediculus humanus capitis (baş biti): En sık görülen bit tipidir. Okul çağı çocuklarında daha sık görülür. Saçlar arasında bitin ve saç diplerine yapışmış yumurtaların (sirkelerin) varlığı ile teşhis edilir. Baştan başa direk temasla veya bitli hastanın tarak, şapka gibi eşyalarının kullanılmasıyla geçer. -Pediculus humanus corporis (vücut biti): Kişisel temizliğine, vücut ve çamaşır temizliğine dikkat etmeyen kişilerde görülür. -Phthirus pubis (pubis biti): Pubis ve anogenital bölgenin kıllı bölgelerine yerleşir. Nadir görülür. Cinsel temas sırasında bulaşır. Uyuz ve bitlenme tedavisinde kullanılan ilaçlar harici insektisitler (böcek öldürücüler)’ dir. Uyuz etkenini öldüren ilaçlara “skabisit”, bitleri öldüren ilaçlara ise “pedikülisit” denir. Uyuz tedavisinde kullanılan ilaçlara direnç gelişmezken, bit tedavisinde kullanılan ilaçlara direnç gelişebilir. Ektoparazitlere karşı kullanılan ilaçların sınıflandırılmaları: 1. Klorlu hidrokarbonlar 2. Piretrinler ve piretroitler 3. Kükürtlü bileşikler 4. Diğer bileşikler 1. KLORLU HİDROKARBONLAR 1,2,3,4,5,6-Hekzaklorosiklohekzan Lindan+ Cl

+

Klorofenotan (DDT)

Cl3C-CHO + Kloral

Cl

Cl

Cl

Cl Cl 1,1,1-Trikloro-2,2-bis(p-klorofenil)etan

Cl

H2SO4

Cl Cl3C C H Cl

Klorobenzen

107

Klordan+ 1,2,4,5,6,7,8,8-Oktakloro-2,3,3a,4,7,7a-hekzahidro-4,7-metano-1H-inden Cl Cl

Cl

Cl

Cl

Cl2

Cl

+ Cl Cl 1,1,2,3,4,5-Hekzakloro2,4-siklopentadien

2,4-siklo pentadien

Diels-Alder reaksiyonu

Cl Cl

Cl Cl

Cl

Cl

2. PİRETRİNLER ve PİRETROİTLER Piretrinler, Chrysanthemum cinerariaefolium bitkisinin kurutulmuş çiçeklerinden hazırlanan ekstrenin etken maddeleridir. Kimyasal olarak krizantemik asidin (piretrin I ve II) veya piretrik asidin (sinerin I ve II) esterleridir. Bileşik Formül O Piretrin I+ 2,2-Dimetil-3-(2-metil-1propenil)siklopropankarboksilik H3C CH3 O H C 3 asid 2-metil-4-okso-3-(2,4CH2 pentadienil)-2-siklopenten-1-il H3C O CH3 esteri KWELL-P O Sinerin I+ 2,2-Dimetil-3-(2-metil-1propenil)siklopropankarboksilik CH3 O CH3 H3C H3C asid 2-metil-4-okso-3-(2bütenil)-2-siklopenten-1-il H3C O CH3 esteri + O Piretrin II 2,2-Dimetil-3-(3-metoksi-2metil-3-okso-1-propenil) CH3 O H3C H3C siklopropan karboksilik asid 2CH2 metil-4-okso-3-(2,4-pentadi H3COOC O CH3 enil)-2-siklopenten-1-il esteri FREEDERM O Sinerin II+ 2,2-Dimetil-3-(3-metoksi-2metil-3-okso-1-propenil)siklo CH3 O CH3 H3C H3C propankarboksilik asid 2-metil4-okso-3-(2-bütenil)-2H3COOC O CH3 siklopenten-1-il esteri + Permetrin 2,2-Dimetil-3-(2,2-dikloro H3C CH3 O Cl etenil)siklopropan karboksilik asid (3-fenoksi fenil)metil esteri Cl O O KWELLADA, NİKSEN, ZALVOR CH3 O Sumitrin+ (fenotrin) H3C H3C 2,2-Dimetil-3-(2-metil-1propenil) siklopropankarboksi H C O 3 O lik asid (3-fenoksifenil)metil esteri ANTİ-BİT, ITAX, SİFAKS 108

3. KÜKÜRTLÜ BİLEŞİKLER Kükürt CAPİLA SAVON, EUCARBON Kükürtün skabisit etkisi diğer ilaçlara göre zayıftır, fakat onlardan daha az toksiktir. Çöktürülmüş kükürtün, vazelin içindeki erişkinlerde %10’luk, çocuklarda %5’lik merhemi skabisit olarak kullanılır. İzobornil tiyosiyanoasetat Tiyosiyanatoasetik asid ekzo-1,7,7-trimetilbisiklo[2.2.1]hept-2-il ester H3C

CH3 CH3

NCSCH2COO

4. DİĞER BİLEŞİKLER Benzil benzoat+ SCABİN FORT, BENGAL, BENZOGALE Benzoik asid benzil esteri O COONa

CH2Cl

N(C2H5)3

+

Trietilamin

Benzil klorür

O C H2

Sodyum benzoat

Malatiyon+ SAÇ-Bİ-TOKS [(Dimetoksifosfinotiyoil)tiyo]bütandioik asid dietil esteri Dietil 2-(dimetoksifosfinotiyoiltiyo)süksinat O

S CH3O CH3O Krotamiton+

2-metilanilin

S

CH3

O

CH3

O

N-Etil-N-(2-metilfenil)-2-bütenamid CH3

CH3 NH2

P

O

+

C2H5Br Etilbromür

NHC2H5

CH3

+ CH3CH

N-etil-2-metil anilin

C COCl H

2-bütenoil klorür

109

O

N C2H5

C C CH3 H H