02_artemisinin-based_combination_therapy_indian_perspective_neena_valecha.pdf

Artemisinin­based Combination  Therapy: Indian Perspective Third Joint WHO/MMV Artemisinin Conference                      28 ­30 September 2009, Mumbai, India

Neena Valecha M.D.

Scientist F National Institute of Malaria Research New Delhi  

 

i

j h

d

{

;

q

d

k

f j

' k

y

k

.

k

H

f g

h

k

o

f U

r

Talk Overview • • • • • • • • • •

 

Global Malaria Scenario Malaria in India National Drug Policy / Antimalarials registered in India Chloroquine resistance leading to introduction of  ACTs Efficacy of existing ACTs in India Efficacy of new ACTs  ACT supply/availability in public & private sector Use of Artemisinin monotherapy & its implications:  India & global  Regulation in India to ban monotherapy SWOT Analysis

 

• • • • • • • • • •

 

Global Malaria Scenario Malaria in India National Drug Policy / Antimalarials registered in India Chloroquine resistance leading to introduction of  ACTs Efficacy of existing ACTs in India Efficacy of new ACTs  ACT supply/availability in public & private sector Use of Artemisinin monotherapy & its implications:  India & global  Regulation in India to ban monotherapy SWOT Analysis

 

Global Distribution of Malaria (2007)

 

Malaria free,  No transmission for a decade Prevention of reintroduction Elimination Pre­elimination Control

GLOBAL ESTIMATES  

Cases 189 ­ 327 million/ year   Deaths 0.6­1.2 million/ year 

37% of 6.6 billion population at risk World Malaria Report 2008

Countries that account for 90%  cases 10 outside the African Region

19 in the African Region Estimated number of malaria cases (millions) ­

20

40

60

80

Estimated number of malaria cases (millions) ­

100

Nigeria

India

Democratic Republic of the Congo

Sudan

Uganda

5

10

15

Myanmar

Ethiopia United Republic of Tanzania

Bangladesh

Niger

Indonesia

Kenya

Papua New Guinea

Burkina Faso Ghana

Pakistan

Mali

Brazil

Cameroon

Somalia

Angola

Afghanistan

Côte d'Ivoire Mozambique Chad Guinea Zambia

 :Top six malaria burden countries in the African Region Nigeria, DRC, Uganda, Ethiopia, Niger and Tanzania

Malawi Benin

 

 

World Malaria Report 2008

Countries that account for 90% deaths 18 in the African Region

7 outside the African Region

Estimated number of malaria deaths (thousands) Estimated number of  ­ 50 100 150 200 250 300 350 400 deaths (thousands)

Nigeria

Democratic Republic of the Congo

Estimated number of malaria deaths (thousands) ­

10

20

30

40

50

Sudan India

Uganda Ethiopia

Myanmar

United Republic of Tanzania

Bangladesh

Niger Kenya

Somalia

Burkina Faso

Indonesia

Ghana Mali

Papua New Guinea

Cameroon Angola Côte d'Ivoire Mozambique Chad Guinea Zambia Malawi

 

 

World Malaria Report 2008

• • • • • • • • • •

 

Global Malaria Scenario Malaria in India National Drug Policy / Antimalarials registered in India Chloroquine resistance leading to introduction of  ACTs Efficacy of existing ACTs in India Efficacy of new ACTs  ACT supply/availability in public & private sector Use of Artemisinin monotherapy & its implications:  India & global  Regulation in India to ban monotherapy SWOT Analysis

 

India’s contribution to malaria in SEA (2007)

Myanmar 9% Sri Lanka 0.1% Indonesia 15%

Thailand Timor Leste 1% Nepal 2% 0.2%

2%

Bhutan 0.1%

DPR Korea 0.3%

India 71%

 

India contributes to 71% of total malaria cases in the SEA region  

Malaria in India N

W

N E

W

Ja m m u &  K a s h m ir

Ja m m u &  K a s hm ir

S

E S

Hi m a c h a l  P r ad e sh

Hi m a c ha l  P rad e sh P u nj a b Ch an di g a r h

P un j a b Ch an d i ga r h

Utta r a nc ha l

De lh i

Ha rya n a

S ik ki m Utta r Pr a d e s h

M eg h a la y a Jh ark ha n d

M ad hy a  P r a de sh

M eg h a la y a

Na ga l an d M an ip u r

Jh ar k ha n d

M ad h y a  P r a d e sh

T rip u ra W e st Be ng a l

Ass a m

Na g a l an d

Bi ha r

Ass a m

G u j a ra t

Utta r  P r a d e s h

Ra ja s tha n

Bi ha r

M an ip u r

Tr ip u r a W e st Be n g a l

G u j a ra t

M izo ra m

Ch h a ttis g ar h

M izo ra m Da m a n  &   Di u

Ch h a ttis g ar h

O r is s a

Da dr a  &  N a g a r  H a v el i M ah a ra s h tr a

Da m a n &   Di u

API  ­  2007 > 10 .00 5.01 ­ 10. 00 2.01 ­ 5.0 0 1.01 ­ 2.0 0 < 1.0 0

O ris s a

Da dr a  &  N a ga r H a v el i

M ah a ra s h tr a

API  ­  1995 > 10 .00 5.01 ­ 10. 00 2.01 ­ 5.0 0 1.01 ­ 2.0 0 <= 1.00

A n d hra P ra d es h Goa

A nd h r a P ra d es h Goa Ka r n a ta ka

P o nd ic he r r y

Ka r na ta ka

Ta mil Ke r a la

P on d ic he r ry Ke ra la L a ks h ad w e e p

L a ks h ad w e e p

N a du An d am a n   &  N ic o b ar  I sl a n ds

Tamil N adu An d am a n  &  N ic o b ar I sl a nds

199 5  

Ar u n a c h a l  P r ad es h S ik ki m

Arun a c h a l  Pr ad es h

De lh i

Ra ja s tha n

Utta r a nc h a l

Ha r ya n a

200 7  

          Malaria in India

7 6

80

60

  Pv  cases

4   Pf %

3

70

SPR

50 40

2

30

1

10 7

5

3

2001

99

97

95

93

91

89

87

85

83

81

 

79

77

75

73

71

69

67

65

63

1961

0

20

ABER

0

Pv%,Pf%,SPR,ABER

Pv & Pf Cases in million

90

Pf  Cases

5

 

100

Pv %

Malaria in India  State wise distribution

Chandigarh 0% Uttaranchal 0%

Uttar Pradesh 5%

Daman & Diu 0% D & N Haveli

A.N. Islands 0%

0%

Andhra Pradesh 2% N.E. States 9%

Delhi 0%

Bihar 0%

West Bengal  10%

Tamil Nadu 2%

Chattisgarh 13%

Sikkim 0%

Goa 1%

Rajasthan 5%

Gujarat 6%

Punjab 0%

Haryana 0%

Orissa 23% Maharashtra 3%

 

 

Himachal Pradesh 0% Madhya Pradesh 7%

Kerala 0%

Karnakata 6%

Jharkhand 7%

Jammu & Kashmir 0%

Source: NVBDCP

Sufferings due to malaria

 

 

“Malaria kills more people than Maoists in  Orissa”

The Times of India ­ 21 Jun 2009 BHUBANESWAR: Killings by Maoists in Orissa attract a lot of  attention, but malaria claims many more lives in the remote  villages across the state and not much note is  taken of them.  Official sources said as many as 1255 people succumbed to  malaria during the past 5 years, while 133 people became  victims to Maoist violence in the state

 

 

Artemisia Annua

 

 

• • • • • • • • • •

 

Global Malaria Scenario Malaria in India National Drug Policy / Antimalarials registered in India Chloroquine resistance leading to introduction of  ACTs Efficacy of existing ACTs in India Efficacy of new ACTs  ACT supply/availability in public & private sector Use of Artemisinin monotherapy & its implications:  India & global  Regulation in India to ban monotherapy SWOT Analysis

 

National Drug Policy

 

•

All fever cases should preferably be investigated for malaria  by microscopy or RDK

•

ACT is the first line of antimalarial drug for treatment of P.  falciparum in resistant areas (4mg/kg bw artesunate daily for  3 days + 25mg/kg bw of sulphadoxine/ sulphalene + 1.25 mg  per kg bw of pyrimethamine on the first day); cluster of  PHCs surrounding CQ resistant PHC; 117 districts in high  endemic tribal states &  North East

•

Only in low risk areas, Pf cases to be treated with CQ  25mg/kg over 3 days + PQ 0.75 mg/kg bw on 1st day

•

Microscopically positive Pv cases to be treated with CQ  25mg/kg bw over 3 days + PQ 0.25 mg/kg bw x 14 days

 

http://nvbdcp.gov.in/

Antimalarial drugs registered in  India

 

• • • • •

Chloroquine Amodiaquine Mefloquine Quinine Artemisinin derivatives (only injectable can(?) be 

• • • •

AS+SP blister pack Artemether­lumefantrine AS+MQ blister pack Primaquine

marketed as single agent )

 

Journey of malaria treatment • • • • • • • • •

 

Drug Policy first drafted in 1982 Presumptive treatment at peripheral level­ 600mg of CQ  as single dose and SP for resistant Pf at PCD and Radical  treatment only if confirmed diagnosis In 1995 dose of CQ for presumptive treatment increased  to 1500 mg but single dose continued in low risk areas PQ regimen for 5 days for vivax malaria Delay in diagnosis/ Radical treatment as only microscopy  was available Artemisinin derivatives registered in 2004 SP replaced by ACT in 2004/5  AL registered in 2006/7 Presumptive treatment abolished & PQ dose revised in  2008

 

Challenges in Treatment • Lack of awareness of  clinicians for rational  treatment • Limited availability of effective  antimalarial drugs  • Over the counter availability  of drugs leading to wrong/  subtherapeutic treatment  • Inadequate referral services  • Poor management information  system for early warning  signals  • Issue of chemoprophylaxis in  pregnant women • Issue of drug resistance  monitoring and quality  assurance and quality control  of drugs, diagnostics  

 

• • • • • • • • • •

 

Global Malaria Scenario Malaria in India National Drug Policy / Antimalarials registered in India Chloroquine resistance leading to introduction of  ACTs Efficacy of existing ACTs in India Efficacy of new ACTs  ACT supply/availability in public & private sector Use of Artemisinin monotherapy & its implications:  India & global  Regulation in India to ban monotherapy SWOT Analysis

 

Drug Resistance /Therapeutic Efficacy  monitoring

 

•

First case of CQ resistance reported from Karbi Anglong in  Assam in 1973 followed by Meghalaya and Arunachal Pradesh

•

Systematic monitoring initiated in  6 centers in 1978 later  increased to 12

•

Increase in RII/RIII response observed in next decade in states  of Assam, Nagaland, Orissa, West Bengal, Haryana,  Rajasthan, Gujarat, Karnataka, Maharashtra and Tamil Nadu

•

25% RII/RIII resistance was criteria for change at only PHC  level

•

From 2001 onwards therapeutic efficacy protocol adopted 

•

10% treatment failure used as cut off point

•

Only 1% population covered for 2nd line drug till 2004­05  

Drug Resistance/ Therapeutic Efficacy  monitoring 

 

•

More than 80% of 143 studies conducted from 2001­07 showed  failure more than 10%

•

Treatment failure of more than 10% observed in 71% of 473  studies conducted since 1973

•

Data from 16 in vivo studies for SP during  1992 to 2005   shows>10% failure in only 5 

•

 Evidence of progressive increase in DHPS and DHFR  mutations from many parts of country

•

Policy revised in 2008 and ACT recommended for about 117  districts

•

Studies in 15 sites every alternate year will be taken up by  NIMR/NVBDCP with WB support

 

Districts showing CQ resistance in P. falciparum

10% in any study and with treatment failure <10% in all studies between 1978­2007  P. falciparum endemic areas  

 

Lancet Inf Dis (Under Review)

Chloroquine resistance in P.falciparum

 

 

Acta Tropica 2009; 111: 21­28

Chloroquine resistance in P.falciparum

 

 

Pattern of Resistance to chloroquine over time

 

 

Studies for mechanism of chloroquine  resistance in P. falciparum Mdr I gene : • Role of N86Y mutation in  Pfmdr I in CQ resistance reported in some  studies  • Isolates with nil/single mutation  generally are susceptible to  chloroquine while those with two or more mutations are generally  resistant • In NIMR study Pfmdr I mutations appeared not to be associated with  clinical response Pfcrt : • K76T mutation in Pfcrt protein proposed as marker • Out of 274 isolates mutation detected in all chloroquine non­ responders and 96% responders (71/74) • Correlation of K76T mutation  with in vitro chloroquine response  variable

Trans Royal

 

Am J Trop Med Hyg 2004; 70:256­9

•

 

Molecular genotyping for  CQ resistance in  Indian field Isolates

• •

• • •

•

 

Analysis of pfcrt  mutations &   haplotypes from low & high  endemic areas High endemic regions­ Higher  diversity in respect of pfcrt  haplotype­SVMNT (S.Am),  CVIET (SEA), CVMNK (wild) Low endemic regions­ SVMNT  only

2 3

1

1 0

High prevalance of mutant  alleles and haplotypes among  the isolates of different regions  reflect the presence of resistant  strains in the country 

 

9

6

Threonine at codon76 (76T) was  prevalent in both chloroquine  responders and non responders Lysine at codon76 (K76) was  observed only in clinical  responders (10%) and never in  non­responders

1 1

5

4

1 2

8 7     CVMNK

    SVMNT

          High Endemic

    CVIET

          Low endemic

 1.  Delhi  2. Dadri  3. Udaipur  4. Nadiad  5. Panna  6. Goa   7.  Rameswarum  8. Chennai  9. Sundergarh  10. Antagarh   11. Sukna  12. Kamrup

Annals of Trop Med Parasitol 2008;102: 1­10

Sulfadoxine­pyrimethamine resistance in  P.falciparum

• Studies in 312 field samples • Rate of mutations higher for DHFR than  DHPS • Number of isolates with double DHFR  & single DHPS mutation increased over  5 years especially in NE

 

 

Antimicrob Agents Chemother. 2004 ;48:879­89

Chloroquine resistance in P. vivax

 

  Trans Royal Soc Trop Med Hyg 2006; 100: 831­837 Annals Trop Med Parasitol 2008; 102: 1­10

WHO treatment guidelines to combat drug resistance Combinations recommended: •

 

Artemisinin based combinations – Artesunate + amodiaquine – Artesunate + sulfadoxine­ pyrimethamine – Artesunate + mefloquine – Artemether­lumefantrine The efficacy of ACT depends on the  efficacy of the partner drug

WHO calls for use of ACTs and careful monitoring of  their efficacy

Artemisinin • Developed in china in 1960s • Free radical production in parasite food  vacuole and inhibition of parasite calcium  ATPase • Key advantage is rapid action against all  erythrocytic stages including gametocytes • Till date resistance not common • Short half life leads to recrudescence • Combination with long acting partners  suggested • FDCs are being developed  

 

Combination therapy: Why? • Combination therapy is simultaneous use of  two or more blood schizonticidal drugs with  independent modes of action and different  biochemical targets in the parasite • Artemisinin is most rapid acting antimalarial  and combination with long acting partner is  needed to prevent recrudescence • Falciparum malaria is the main domain of  combination therapy, due to the development  of drug resistance

 

 

ACT in National Drug Policy Sites with revised Drug Policy • 256 PHCs in 48 districts declared  CQ resistant • SP­Artesunate Combination  Therapy (ACT) introduced as first  line treatment in these foci and  surrounding clusters of PHCs •  ACT treatment  to all Pf cases in  67 districts in NE  states (Jan 08) • ACT approved for  50 endemic  districts of  5 WB states (Jan 08)

 

 

Source: NVBDCP

• • • • • • • • • •

 

Global Malaria Scenario Malaria in India National Drug Policy / Antimalarials registered in India Chloroquine resistance leading to introduction of  ACTs Efficacy of existing ACTs in India Efficacy of new ACTs  ACT supply/availability in public & private sector Use of Artemisinin Monotherapy & its implications:  India & global  Regulation in India to ban Monotherapy SWOT Analysis

 

Efficacy of ACT (AS+SP) implemented in National Drug Policy (2006-08)

 

•

Artesunate 200 mg ODx 3  days with single dose of SP

•

Rapid parasite and fever  clearance

•

Cure rates 96­100% 

•

Safe and well tolerated

 

Efficacy of Artemether – Lumefantrine in India

•   Widely used  FDC globally •   Highly effective, well tolerated •   Registered in India •   93% patients cleared parasites in 48 h

•  28 day cure rate 100% •  No serious adverse effects •  Dosing: twice daily for 3 days

 

 

Malaria J 2009; 8: 107

• • • • • • • • • •

 

Global Malaria Scenario Malaria in India National Drug Policy / Antimalarials registered in India Chloroquine resistance leading to introduction of  ACTs Efficacy of existing ACTs in India Efficacy of new ACTs  ACT supply/availability in public & private sector Use of Artemisinin monotherapy & its implications:  India & global  Regulation in India to ban monotherapy SWOT Analysis

 

Efficacy of new ACTs (2005­08)

 

 

Artesunate­Amodiaquine The treatment was administered to the two groups (A and B), using  the predetermined randomization list  Group A (AS/AQ Fixed Dose Combination tablets) The tablets were designed as  • Pediatric / lower strength (L) ­ 25mg/67.5mg  • Adult / higher strength (H) ­ 100mg/270 mg Administered by oral route, once daily for three days and dose titrated  according to age (1 to 2 tablets of ‘L’ or ‘H’ strength)  Group B (AQ tablets) •153 mg base  • Administered by oral route, once daily for three days and the number of     tablets titrated according to age and weight

 

 

Artesunate­Amodiaquine 100.0 95.0

Cure rates 92.4

88.3

90.0 % 85.0

97.5

83.0

ASAQ AQ

80.0 75.0

 

Before PCR correction  (p = 0.014)  

After PCR correction  (p = 0.001)

Artesunate­Amodiaquine  Safety • Hemoglobin, hematocrit, RBC count, total  WBC count, neutrophils and lymphocytes • Significantly improved towards normal ranges in  each group over the follow­up visits • No difference among treatment groups 

• Total bilirubin, AST, ALT, serum creatinine 

 

• Significantly improved towards normal ranges in  each group over the follow­up visits • No difference among treatment groups  

Artesunate­Amodiaquine •  ASAQ may be considered as an option for      uncomplicated P. falciparum malaria in India            where appropriate •  High Cure rates •  Rapid parasite clearance •  Well tolerated •  Easy to administer •  Cost effective •  Results consistent with previous studies with       ASAQ in Africa •  Registration approved  

 

  Dihydroartemisinin ­ Piperaquine • Randomized, non­inferiority trial, to assess the efficacy 

and  safety  of  Dihydroartemisinin  +  Piperaquine  (DHA+PQP, Eurartesim) in comparison with Artesunate  +  Mefloquine  (AS+MQ)  in  children  and  adults  with  uncomplicated P. falciparum malaria

• Countries  and  number  of  randomized  patients: 

Thailand  (700),  Laos  (300),  India  (150).  In  total  1150  patients

• Follow­up  for  efficacy  up  to  Day  63  with  secondary 

analyses at Days 28 and 42

 

 

  Dihydroartemisinin ­ Piperaquine Cure Rates at Day 28, 42 and 63 Uncorrected Cure Rate 100 90

98.2

100

91.2 93.8

PCR­corrected Cure Rate

85.4

% 80

90

97.6

98.7 97.0

70

60

60

50

50

Day 42

99.2

80 66.4

Day 28

97.9

%

75.5

70

99.9

Day 63

Day 28

Day 42

Day 63

DHA+PQP

Results in the other populations are  similar in comparative terms

AS+MQ  

 

  Dihydroartemisinin ­ Piperaquine New Infections up to Day 63

 

  Results in the other populations are similar in  comparative terms

  Dihydroartemisinin ­ Piperaquine

 

•

The study has demonstrated that DHA+PQP is non­ inferior to AS+MQ on the PCR­corrected cure rate at  Day 63 (primary end­point). Since performance of  AS+MQ is consistent with expectations, this also  demonstrates that DHA+PQP is efficacious

•

The study shows superiority of DHA+PQP vs AS+MQ  on the uncorrected cure rate at Day 63. DHA+PQP  reduces the rate of new infections in a statistically  and clinically significant way as compared to AS+MQ

 

OZ 277/RBx11160(Arterolane) • OZ 277 first synthesized by Prof. Jonathan Vennerstrom • Further characterized in collaboration of Swiss Tropical Institute, Monash University & Roche Pharmaceuticals with support of MMV • Ranbaxy chosen as partner for further development of OZ 277 • RBx 11160 is the maleate salt that has been taken up for clinical development due to its better solubility   

 

OZ 277/RBx11160(Arterolane) • Multicenter, Parallel group,  Randomized, Open label study • Treatments

• Regimen A • Arterolane maleate 150 mg + PQP 750 mg tablet  • Dose: Once a day for 3 days  • Regimen B • Coartem® tablets (Artemether 20 mg and  Lumefantrine 120 mg)  • Dose: 4 tablets twice a day for 3 days 

 

 

OZ 277/RBx11160(Arterolane) • No failures reported in the test arm • 1 failure in the comparator arm­ at D21 (PCR  analysis­recrudescence) Parameter

 

Arterolane+PQP N=158

Coartem N=78

Median  25­75  (hrs) percentile

Median  25­75  (hrs) percentile

FCT

24

24­24

24

24­24

PCT

30

23­40

30

23­42

 

OZ 277/RBx11160(Arterolane) • • •

Both regimens ­ well tolerated; Adverse events ­ mild to moderate intensity Two SAEs ­ 1 on Test and the 1 on Reference arm; both  the SAEs judged to be not related to the study treatment S. No.

 

Event

Treatment

1

Malena

Coartem

2

Hyperventilation  Arterolane +  syndrome –  Piperaquine agitation,  hyperventilation  & restlessness  

Outcome Event reported on Day 1;  Patient withdrawn; rescue  treatment administered Event reported on Day  4 ;  patient completed the 28  day follow up

Artesunate ­ Mefloquine • • • • • •

 

Multicentric, single­arm, open­label clinical trial Artesunate­ Mefloquine 100mg + 220mg tablets  (2  tablets daily for 3 days) Follow­up was done on Day 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56  & 63  Total of 77 patients with uncomplicated falciparum  malaria were enrolled according to pre designed  inclusion / exclusion criteria 10 Patients had recrudescence during 63 days follows  up ( 7 had Pv) Overall the drug was effective and well tolerated

 

Fixed dose ACT for P.vivax Pyramax®

vs Chloroquine

EE Population 100

Cure rate (%)

PYR

50

99.5

0

Day 14

100

Cure rate (%)

100

95.2 93

99.5 99.5

97.1

Day 21

98

Day 28

ITT Population

93.489.5

88.685.5

75

95.5 92.1

Day 42

Non­inferiority  demonstrated at all  time points

83.3 78.1 PYR

%

 

CHL

50

CHL

25 0

Day 14

Day 21

 

Day 28

Day 42

Pyramax® Phase III versus Chloroquine   Parasite Clearance Time (EE Population)  Kaplan­Meier estimates of parasite clearance time in hours % of patients with Parasite clearance 24 hours after 1st dose PYR: 71.6 % (95% CI: 65.6 – 77.5) CHL: 30.6% (95% CI: 24.4 – 36.9)

Parasite Clearance time  (H) PYR: 23.1  (95% CI: 16.3 – 23.5) CHL: 32.0  (95% CI: 31.7 – 32) P: <0.0001

 

 

Pyramax®

Fever Clearance Time (EE Population) Kaplan­Meier estimates of fever clearance 24 hours after 1st dose PYR: 78.6 % (95% CI: 72.4 – 84.8) CHL: 58.4% (95% CI: 50.7 – 66.2) Time until fever clearance (H) 25th percentile PYR: 8.0  (95% CI: 8.0 – 15.3) CHL: 15.5  (95% CI: 8.0 – 15.8) Median PYR: 15.8  (95% CI: 15.5 – 16.0) CHL: 23.8  (95% CI: 16.0 – 24.0) Log rank test P = 0.0071

 

 

Pyramax® •

Pyramax® not inferior to chloroquine for parasite cure  rate at all time points out to Day 42

•

Pyramax® was significantly faster at clearing parasite  and fever than chloroquine

•

The safety profile was similar in both treatment groups 

•

Pyramax® is a good option as an alternative to  chloroquine 

•

A good option in particular: • in chloroquine­resistant areas • in mixed infection and in cases treated on the basis  of clinical diagnosis

 

 

• • • • • • • • • •

 

Global Malaria Scenario Malaria in India National Drug Policy / Antimalarials registered in India Chloroquine resistance leading to introduction of  ACTs Efficacy of existing ACTs in India Efficacy of new ACTs  ACT supply/availability in public & private sector Use of Artemisinin Monotherapy & its implications:  India & global  Regulation in India to ban Monotherapy SWOT Analysis

 

ACTs registered in India

 

 

ACTs registered in India AS + MQ

 

 

0

    A & N Islands 

UP

Rajasthan

Maharashtra

Karnataka

Gujarat

Goa

Madhya Pradesh

Chattisgarh

AP

West Bengal 

Orissa 

Jharkhand 

Tripura

Nagaland

Mizoram

Meghalaya

Manipur

Arunachal 

Assam

No. of ACT treatments

State wise allotment of ACT  (2009­10)

800000

700000

600000

500000

400000

300000 200000

100000

State

Source: NVBDCP

Estimated requirement in India (2010 – 2015) Figures in millions

Year

 

2010­ 11

2011­12

2012­13

2013­14

2014­15

Total population 

1185

1204

1223

1243

1263

Number of Pf cases

0.70

0.65

0.60

0.55

0.49

Number of ACT courses required

0.70

0.65

0.60

0.55

0.49

25% buffer stocks 

0.18

0.16

0.15

0.14

0.12

Deployment reserve stocks

1.94

0.97

0.97

0.97

0.97

Estimated requirements in public  sector

2.82

1.78

1.72

1.66

1.58

25% to be issued for treatment of malaria cases in the non­govt facilities which will give regular reports on case management along with buffer stock and reserves

0.71

0.45

0.43

0.42

0.40

Total requirements (for public and private sector)

3.53

2.23

2.15

2.08

1.98

 

Strategic Action Plan, NVBDCP, 2009

ACT market in private sector (2008 ­ 09)

Manufacturer

Brand  ARTEMETHER+LUMEFANTRINE

% Growth

13.54

108

LUMERAX

Ipca

4.91

156

FALCIGO PLUS

Zydus

0.13

NA

1.21

40

ARTESUNATE + SULPHADOXINE/  PYRIMETHAMINE 

 

Value in crores

 

Global Status of ACT Implementation

Countries with ACT policy – not deploying yet Countries Deploying ACTs Countries with ACTs at Community level ACT policy Countries which need

 

 

Updated July 09

Source:WHO

  80 countries have adopted ACTs Continent

Countries

Drug

Line

AS + AQ

1st

AFRICA

 Burkina Faso, Burundi, Cameroon, Congo, Côte d'Ivoire, Democratic Republic of  Congo, Eq. Guinea, Gabon, Ghana, Guinea, Liberia, Madagascar, Eritrea, Mali,  Mauritania, Senegal, Sao Tomé & Principe (ST&P), Sierra Leone,  Sudan (S),  Tchad, Zanzibar Angola, Benin, Botswana, Cape Verde, Central African Republic, Comoros,  Ethiopia, Gambia, Guinea Bissau, Kenya, Malawi, Mozambique, Namibia, Niger,  Nigeria, Rwanda, Uganda, S. Africa, Tanzania, Togo, Zambia, Zimbabwe 

AL

1st

Côte d'Ivoire, Djibouti, Gabon, Sudan (N), ST&P, Zanzibar 

AL

2nd

Djibouti, Somalia, Sudan (N) 

AS + SP

1st

Cambodia, Malaysia, Thailand  

AS + MQ

1st

Bangladesh, Bhutan, Laos, Myanmar, Nepal, Papua New Guinea, Philippines, Solomon Islands, Sri Lanka, Timor Leste, Vanuatu, 

AL

1st

Indonesia 

AS + AQ

1st

 Afghanistan, India, Iran, Pakistan, Saudi Arabia, Tajikistan, Yemen 

AS + SP

1st

Viet Nam, China 

DP

1st

Iran, Papua New Guinea, Philippines, Saudi Arabia, Yemen  

AL

2nd

Ecuador, Peru 

AS + SP

1st

Bolivia, Colombia, Peru, Venezuela 

AS + MQ

1st

Brazil, Colombia, Guyana, Suriname 

AL

1st

ASIA

SOUTH AMERICA 

 

 

Source:WHO

• • • • • • • • • •

 

Global Malaria Scenario Malaria in India National Drug Policy / Antimalarials registered in India Chloroquine resistance leading to introduction of  ACTs Efficacy of existing ACTs in India Efficacy of new ACTs  ACT supply/availability in public & private sector Use of Artemisinin monotherapy & its implications:  India & global  Regulation in India to ban Monotherapy SWOT Analysis

 

Artemisinin monotherapy in India

Artemisinin alone

Chloroquine alone

Sulphadoxine Pyrimethamine alone

Assam

Goa 

Gujarat

Delhi

States & districts

 

 

Jharkhand

Keonjhar

Sundergarh

Simdega

Ranchi

South

East

Panchamahal

Ahmedabad

South

North

80 70 60 50 40 30 20 10 0 Nogaon

Majority of the Clinicians  prescribe Chloroquine,  Artemisinin  or SP  monotherapy

Clinicians prescribing antimalarial monotherapy  to patients

Kamrup

•

Multiple responses were  given by the doctors for  antimalarial prescription

clinicians responses

•

Orissa

Prescription pattern of antimalarials  (Diagnosed cases), n=1659 Other drugs 6%

Chloroquine 46%

Antimalarials with other drugs 29%

Combination of antimalarials 3%

AS alone 14%  

 

AS+SP 1% Quinine 1%

SP 0%

Prescription pattern of antimalarials  (Undiagnosed cases), n=166

Other drugs 5%

Antimalarials with  other drugs 42%

AS+SP 1% SP 1%

Combination of  antimalarials 2%  

Chloroquine 25%

 

AS alone 20%

Quinine 4%

Artemisinin monotherapy in India  Availability of Artemisinin Monotherapy in Chemist  Shops (n = 530)

•

25%

• 75% Available

Not Available

•

Antimalarial sold without prescription (n = 530)

42% 58%

 

Selling without prescription

With prescription  

Artemisinin monotherapy  available in 75% of the  chemists shop Antimalarials including  artemisinin monotherapy  are sold by 42% chemists  without prescription The most commonly sold  antimalarial without  prescription is Chloroquine

Artemisinin monotherapy in Ghana • ACT introduced in 2005 • 33.1% prescribed monotherapy        (n=2,574 patients) • 29% DHA­AQ for children < 5 yrs

                                                              

33% 58%

9%

 

AS Monotherapy

Others

 

ACT

Malaria J. 2009 ;Jan  5:8:2

Prescribing Practices in South ­  East Nigeria  • Prescribing practices in private and  public similar (n=665 patient records) • 45% had diagnostic slides • 77% prescribed monotherapy • CQ­ 30.2% • SP­ 22.7% • Artemisinin – 15.8%

• Only 3% prescribed ACT

                                                                                                                                            

 

 

Malaria J. 2007;6:55

Is there a place for monotherapy?

 

 

•

Artemisinin monotherapy  produces rapid    recovery  and fast parasite clearance,  but recrudescence is frequent

•

Extending the duration of  monotherapy from 5 days to 7  days does not reduce  recrudescence

Am J Trop Med Hyg. 2001 ;65:690­5.

Artemisinin monotherapy:  Implications • Emergence of drug resistance /spread  • Initial mutations • Selection process leading to survival  advantages and peripheral  transmission • Factors propagating drug resistance • Number of parasites exposed to drug • Concentration of drug • Kinetics of drug

 

•

Pattern of drug use

•

Immune profile of community  

Drug­resistant malaria in Thailand. India next? Times of India 25 April 2009

•

NEW DELHI: A new global threat has emerged ­­ a  malaria strain that has become resistant to Artemisinin,  the best and the latest drug available to fight the  disease. Found first in 2007 in small pockets of the  Mekong area (Thai­Cambodia border), the World Health  Organisation now perceives it as a major threat to global  efforts to combat the vector­borne disease  Till last year, WHO called this strain "tolerant" to  Artemisinin. This year, the global health watchdog has  declared it "resistant" to Artemisinin in the Plasmodium  falciparum parasite, which causes the most deadly form  of malaria Artemisinin is normally used in a combination therapy  (ACT). While Thailand has been using it for over five  years, India started ACT last year and at present has 117  districts using this drug combo to fight malaria

 

 

Artemisinin Resistance in Cambodia • • •

• • •

 

40 patients  Parasite clearance times were 84 hours (interquartile  range, 60 to 96) in Pailin & 48 hours (interquartile range,  36 to 66) in Wang Pha (P<0.001) Recrudescence confirmed by PCR in 6 of 20 patients  (30%) receiving artesunate monotherapy and 1 of 20  (5%) receiving artesunate­mefloquine therapy in Pailin,  as compared with 2 of 20 (10%) and 1 of 20 (5%),  respectively, in Wang Pha (P=0.31) Not explained by  [PfMDR1] or mutations in the gene  encoding sarco­endoplasmic reticulum calcium  ATPase6 [PfSERCA]) NO corresponding reductions on conventional in vitro  susceptibility testing Containment measures are urgently needed

 

NEMJ 2009;361 : 455­467

     Resistance of Plasmodium falciparum field isolates to  artemether in vitro and point mutations of the SERCA­type  PfATPase6

• In­vitro susceptibility of 530 P falciparum isolates from  three countries (Cambodia, French Guiana, and Senegal)  with different artemisinin use was assessed with an  isotopic microtest • Artemether IC50 up to 117 and 45 nmol/L was seen in  French Guiana and Senegal, respectively • DNA sequencing in a subsample of 60 isolates lends  support to SERCA­PfATPase6 as the target for  artemisinins • S769N PfATPase6 mutation, noted exclusively in French  Guiana, was associated with raised (>30 nmol/L)  artemether IC50s (p<0.0001} • All resistant isolates came from areas with uncontrolled  use of artemisinin derivatives • Rise in resistance indicates the need for increased  vigilance and a coordinated and rapid deployment of drug  combinations  

 

Lancet 2005 ;366:1908­9

No artemisinin resistance in India till date

Dihydroartesunate 12 IC 50 AS

10 8 6 4 2 0 0

20

40

60

80

100

P.falciparum  isolates

• • •  

Susceptibility of 108 Indian P. falciparum isolates to  artemisinin, 2007­08 Cut off IC50  10.5 nmol/l  Geometric mean of IC50 in  • •

ACT areas 4.96 nmol/l (n=60) Non ACT areas: 3.13 nmol/l (n= 48)  

120

Almost all new treatments are artemisinin based Global Portfolio of New Antimalarials

 

Drug

Partnership

Artemether 20 mg,  lumefantrine 100 mg 

Novartis, MMV

Artesunate 50 mg,  amodiaquine 135 mg

Phase/ Status

         Product name(s)

Launched 2008

Coartem, Coartem­D

Sanofi­aventis, DNDi

 Prequalified 2008

Coarsucam

Mefloquine 220 mg,  artesunate 100 mg

Far­Manguinhos, DNDi

 Launched (Brazil)  2008

­

Dihydroartemisinin 10 mg,  piperaquine 80 mg

Sigma­Tau, MMV,  Chongqing, Holley

III

Eurartesim, Artekin;   Duocotexcin(Holley and Cotect}   

Pyronaridine 60 mg,  artesunate 20 mg

Shin Poong, MMV

III

Pyramax

Azithromycin 250 mg,  chloroquine 150 mg

Pfizer

III

­

Rbx11160 150 mg, piperaquine  800 mg

Ranbaxy

II

Arterolane

Tafenoquine

GSK

II

­

SSR­97193, artesunate

Sanofi­aventis

II

Ferroquine

 

Clin. Phar. Ther. 2009;85:584­95

Almost all new treatments are artemisinin based Global Portfolio of New Antimalarials

Drug

                         Partnership

SAR 97276

SAR 97276

Sanofi­

II

­

Sanofi­ aventis/CNRS aventis/CNRS

II

Fosmidomycin,  clindamycin

Jomaa

II

Artemisone

Hong Kong  University of  Science and  University of  Technology, MMV Science and  Technology,  Ruprecht – Karls­  University,  MMV

II

Artemefone                    (semisynthetic artemisinin  derivative) (semisynthetic  artemisinin derivative)

II

­

Ruprecht –  Karls­  WRAIR University,  Heidelberg, DSM

II

­

II

­

I

­

Tinidazole Isoquine

WRAIR GSK, MMV

III

­

AQ­13

Immtech

I

­

GSK932121, 4­pyridone Isoquine

GSK, MMV GSK, MMV

II

­

Fosmidomycin, clindamycin Artemisone

Methylene blue, chloroquine

Methylene blue,  chloroquine

Tinidazole AQ­13

CDRI 97/78

OZ439

 

          Phase/ Status         Product name(s)

Jomaa

Hong Kong 

Heidelberg, DSM

Immtech

Ipca

MMV

CDRI 97/78

Ipca

GSK932121, 4­pyridone OZ439

II II

I

I

­

­

­

Artemefone                   

­

­

I

­

GSK, MMV

I

­

MMV

I

­

 

Can use of multiple ACTs save artemisinin?

 

  Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 ;16;105:14216­21

• • • • • • • • • •

 

Global Malaria Scenario Malaria in India National Drug Policy / Antimalarials registered in India Chloroquine resistance leading to introduction of  ACTs Efficacy of existing ACTs in India Efficacy of new ACTs  ACT supply/availability in public & private sector Use of Artemisinin monotherapy & its implications:  India & global  Regulation in India to ban monotherapy SWOT Analysis

 

 

Finally, govt to phase out malaria drug artemisinin Economic Times, Delhi, 22nd July 09

•

THE government has decided to take off the shelves an  anti­malarial drug, artemisinin, in India that is already  banned the world over. Sold locally under several  brands, the drug when used as a single drug can make  malaria parasites resistant to the medicine 

•

The country’s top drug regulator Drugs Controller  General of India (DCGI) has recently ordered all state  drug regulators to phase out all oral single drug  formulations of artemisinin and its derivatives by July  2009   “Since the drug is no longer considered a new drug,  companies can get a licence from state drug regulators  to manufacture and market the medicine. So, we have  issued a directive to all the state drug regulators to  grant no new licences to manufacture the drug and also  withdraw the licences that were granted earlier,” DCGI  Dr Surinder Singh said 

•

 

 

Ban on AS Monotherapy in India

1. No new license should be granted for the said formulations. 2. Manufacturing licenses granted earlier should be withdrawn  by March 2009 3. The formulations should be phased out from the market by  July 2009

 

 

• • • • • • • • • •

 

Global Malaria Scenario Malaria in India National Drug Policy / Antimalarials registered in India Chloroquine resistance leading to introduction of  ACTs Efficacy of existing ACTs in India Efficacy of new ACTs  ACT supply/availability in public & private sector Use of Artemisinin monotherapy & its implications:  India & global  Regulation in India to ban monotherapy SWOT Analysis

 

ACT in India: SWOT Analysis •

Strengths 

• High efficacy • Intensive monitoring initiated • Decision to make it available to Private  sector • Regulations for stopping monotherapy

•

Weaknesses 

• Artemisinin supply based on agricultural  production • Limited data available on efficacy of  partner drug • Evidence of DHFR and DHPS mutations  • SP Not effective in vivax malaria

•

Opportunities

• New ACTs in pipeline • Synthetic analogues of artemisinin  derivatives • Initiatives to promote rational treatment

•  

Threats

• Use of monotherapy • Counterfeit artemisinin formulations   • Artemisinin &/or SP resistance

Three Tiers of Action

Global  (Think Globally)

National  (Follow National Policies)

Local  (Act Locally)  

 

Coordination between 3 P’s

Professionals

Politicians

Policy Makers

 

 

 

 

Proposed State­wise allotment of Material and Equipment to be procured during the year 2009­10 through UNOPS

Sl.  No. 

Name of State/Consignee

ACT Combi  Pack  ­ Adult­  (including  buffer at  various level) 

ACT Combi  Pack ­ Children  ­ (for 0 to 1  years age  group) 

ACT Combi  Pack ­ Children  ­ (for 1 to 4  years age  group)

ACT Combi  Pack ­ Children  ­ (for 5 to 8  years age  group) 

ACT Combi  Pack ­ Children  ­ (for 9 to 14  years age  group) 

129476

54489

58360

60942

63523

GFATM 1

Assam

2

Arunachal Pradesh

19171

9808

10384

10769

11153

3

Manipur

12558

7944

7993

8026

8059

4

Meghalaya

35584

14109

15537

16489

17441

5

Mizoram

7800

2933

3286

3520

3755

6

Nagaland

6961

4176

4204

4223

4242

7

Tripura

30639

13343

14328

14984

15641

8

Jharkhand (GFATM)

57000

17053

18054

30000

30000

9

Orissa (GFATM)

257897

40897

59470

61239

73990

10

West Bengal 

56914

22248

24384

25808

27232

614000

187000

216000

236000

255036

Sub­Total for GFTAM States  EVBDCP 

 

11

Andhra Pradesh

48729

22362

23559

24358

25156

12

Chattisgarh

95000

41441

29419

35330

52427

13

Jharkhand (EVBDCP)

37289

15000

18054

27000

20000

14

Madhya Pradesh

50000

22000

30392

31698

33005

15

Orissa (EVBDCP)

113692

25577

38758

30000

27000

16

Bihar

 

17

West Bengal 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cont.

18

Goa

19

2607

909

1004

1066

1129

Gujarat

31635

9992

11368

12283

13199

20

Karnataka

34356

15883

16877

17541

18204

21

Maharashtra

35055

14168

15306

16065

16824

22

Rajasthan

13678

6585

6925

7151

7378

23

Uttar Pradesh

6897

3602

3745

3840

3935

24

A & N Islands 

2062

481

593

668

743

25

NVBDCP, HQ Delhi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

25

Govt Medical Store Depot, Mumbai 

 

 

 

 

 

26

Govt Medical Store Depot, Chennai

 

 

 

 

 

27

Govt Medical Store Depot, Kolkatta

 

 

 

 

 

28

Govt Medical Store Depot, Karnal

 

 

 

 

 

29

Govt Medical Store Depot, Guwahati

 

 

 

 

 

30

Govt Medical Store Depot, Hyderabad

 

 

 

 

 

GMSD

Sub­Total for EVBDCP States  Grand Total 

 

471000

178000

196000

207000

219000

1085000

365000

412000

443000

474036