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Néphrologie - Urologie B 146

Cancer du rein de l’adulte Anatomie pathologique, diagnostic, évolution, principes du traitement DR Pascal ESCHWÈGE, PR Gérard BENOÎT Service d’urologie, hôpital de Bicêtre, 94275 Le Kremlin-Bicêtre Cedex.

Points Forts à comprendre • Les cancers du rein sont des tumeurs malignes primitives du parenchyme rénal, ce qui exclut les tumeurs secondaires métastatiques, les tumeurs de la voie excrétrice et les tumeurs bénignes. Ils représentent 2 à 3 % des tumeurs malignes de l’adulte. • La biologie moléculaire a permis de connaître certains gènes (maladie de von Hippel-Lindau) impliqués dans le développement du cancer du rein (voir : Pour approfondir 1). • Le cancer du rein est au 3e rang des cancers urologiques après les cancers de la prostate et de la vessie. Il intéresse préférentiellement l’homme de plus de 50 ans (rapport de 2 hommes pour 1 femme). Son incidence est en augmentation : 10 nouveaux cas pour 100 000 habitants. L’augmentation de son incidence correspond essentiellement aux formes localisées, dépistées grâce à l’utilisation large de l’imagerie médicale. • Le pronostic est bon à condition que la maladie soit diagnostiquée de façon précoce. Au stade local, le traitement est chirurgical ; au stade métastatique, il est dominé par l’immunothérapie.

Anatomie pathologique L’histoire du cancer du rein commence à l’échelle moléculaire où plusieurs gènes modifiés vont initier la tumorigenèse. En 1993, le gène spécifique de la forme la plus fréquente du cancer du rein familial (maladie de von HippelLindau) a été identifié et cloné. Le gène VHL est un gène suppresseur de tumeur dont la perte des 2 allèles est responsable des cancers du rein de la maladie de von Hippel-Lindau et d’un grand nombre des cancers sporadiques à cellules claires. Dans les tumeurs familiales héréditaires, la mutation d’un allèle est héritée de l’un des deux parents. Un seul événement génétique acquis (somatique) est nécessaire pour perdre la fonction du 2e allèle. Ce fait explique l’âge plus précoce de survenue des cancers familiaux. Dans les tumeurs sporadiques, l’existence de 2 mutations somatiques, séparément dans le temps, dans la même cellule, expliquerait l’âge de survenue plus tardif.

Carcinomes à cellules rénales de l’adulte La classification des carcinomes à cellules rénales de l’adulte repose classiquement sur des caractéristiques cytologiques. Sont ici essentiellement décrits : le carcinome à cellules claires, le carcinome tubulo-papillaire, le carcinome à cellules chromophobes, le carcinome de Bellini et les carcinomes kystiques du rein.

1. Carcinomes à cellules claires Cette tumeur représente 75 % des cancers du rein (voir : Pour approfondir 2). Elle se développe à partir des cellules du tube contourné proximal. • Macroscopiquement, la tumeur est ronde et comporte parfois de petits nodules satellites. Elle est de couleur jaune-chamois. Elle peut atteindre la capsule rénale, envahir la graisse périrénale, s’étendre dans la veine rénale et plus rarement dans la veine cave inférieure. • Histologiquement, il s’agit d’un adénocarcinome constitué d’une prolifération de cellules au cytoplasme clair. La cellule est de grande taille, avec un cytoplasme chargé de glycogène et de lipides. Le grade nucléaire de Fuhrmann permet de reconnaître parmi les patients dont la tumeur est localisée, ceux dont l’évolution à moyen terme risque d’être péjorative. • Génétiquement, l’identité qui caractérise les carcinomes à cellules claires est la délétion du bras court du chromosome 3, présente dans 75 % des cas. Une double mutation dans une cellule rénale est nécessaire pour voir se développer un cancer du rein sporadique. Le gène VHL (suppresseur de tumeur) est situé sur le segment 3p. Ce gène contrôle l’expression du VEGF (vascular endothelial growth factor) dont la surexpression favorise la croissance tumorale.

2. Tumeurs tubulo-papillaires Elles représentent 10 % des carcinomes à cellules rénales. Elles sont plus fréquentes chez l’homme que chez la femme. L’âge moyen se situe dans la sixième décennie. Les cellules tumorales ont pour origine les cellules des tubes contournés distaux. Elles sont souvent multiples et parfois bilatérales. Elles représentent le type histologique le plus fréquemment retrouvé chez les hémodialysés. • Macroscopiquement, il s’agit le plus souvent de tumeurs de petite taille. À la coupe, elles peuvent avoir un contenu séreux. Des calcifications peuvent exister. • Histologiquement, l’architecture tubulo-papillaire dans 95 % des cas est composée de tubes parsemés de

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structures papillaires, recouverts par des cellules au cytoplasme basophile avec un noyau comportant peu d’atypies cytonucléaires ; ce sont souvent des tumeurs de bas grade. • Génétiquement, il existe fréquemment une anomalie du gène CMET.

3. Carcinomes à cellules chromophobes Ils représentent 5 % des tumeurs à cellules rénales. Ils sont plus fréquents chez la femme. La moyenne d’âge est la sixième décennie. Ils se développent à partir des cellules intercalaires de type B du tube collecteur. • Macroscopiquement, ils sont souvent volumineux. Leur coloration est beige rosé. • Histologiquement, leur architecture est compacte. Les cellules tumorales ne contiennent pas de glycogène ni de lipides. Elles sont colorées par le fer colloïdal (coloration de Hall).

4. Carcinomes des tubes collecteurs (carcinomes de Bellini) Ces tumeurs sont rares (1 %) et d’évolution péjorative. Les cellules tumorales dérivent des cellules principales du tube collecteur. • Macroscopiquement, elles sont classiquement situées dans la région médullaire du rein. Cette tumeur s’étend vers les cavités urinaires. Elle est dure et de couleur blanchâtre. • Histologiquement, les cellules sont cubiques et bombent dans la lumière donnant un aspect en « clou de tapissier » caractéristique.

5. Carcinomes kystiques du rein • Macroscopiquement, il s’agit de kystes à paroi épaisse, multicloisonnés. Ce sont souvent des lésions uni- ou multiloculaires dont le diagnostic est difficile. • Histologiquement, les kystes sont tapissés par une couche de cellules claires tumorales parfois difficile à mettre en évidence.

Autres tumeurs malignes Il s’agit des tumeurs neuro-ectodermiques du rein, des sarcomes du rein, des lymphomes du rein, des tumeurs du blastème de l’enfant chez l’adulte et de tumeurs secondaires.

Tumeurs rénales bénignes liquides et solides 1. Tumeurs bénignes liquidiennes • Le kyste du rein est une tumeur bénigne fréquente n’ayant pas de manifestation clinique. Son diagnostic se fait à l’échographie. Son image est celle d’une masse liquidienne sans écho, la paroi du kyste est régulière, marquée par un renforcement postérieur. • La polykystose rénale est une maladie autosomique dominante qui peut conduire à l’insuffisance rénale chronique, cliniquement on note la présence de reins volumineux. 680

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Radiologiquement, il existe à l’échographie de multiples lésions kystiques rénales bilatérales qui peuvent être associées à des kystes hépatiques et pancréatiques. Cette maladie est d’origine génétique (gènes PKD1 et PKD2)

2. Tumeurs bénignes solides • Les oncocytomes représentent 5 % des tumeurs du rein. Cette tumeur est plus fréquente chez la femme. Elle se développe à partir des cellules de type A du tube collecteur. Il s’agit le plus souvent de tumeur unique. L’oncocytome est une tumeur bénigne. À la coupe, c’est une tumeur solide, centrée par une cicatrice stellaire fibreuse (54 % des cas). Elle est composée d’oncocytes constitués d’un cytoplasme très éosinophile, granuleux, comportant de très nombreuses mitochondries. • L’angiomyolipome est la plus fréquente des tumeurs solides bénignes du rein. Il s’agit d’une lésion pluritissulaire qui contient des vaisseaux anormaux, des cellules musculaires lisses et du tissu adipeux. La présence de graisse qui n’est pas normalement présente dans le rein est pathognomonique et permet le diagnostic en tomodensitométrie ou en imagerie par résonance magnétique. L’angiomyolipome a souvent une consistance molle. À la coupe, la tumeur est fréquemment remaniée par des phénomènes hémorragiques ou nécrotiques. Cette lésion intéresse la femme jeune chez laquelle la tumeur est unique et isolée dans 90 % des cas. Dans la plupart des cas, la tumeur est découverte de façon fortuite. Elle est remarquable par son caractère hémorragique responsable d’hématurie ou de rupture spontanée. Quatre-vingt-dix pour cent des lésions symptomatiques ont un diamètre égal ou supérieur à 4 cm. L’angiomyolipome peut être associé à d’autres lésions tumorales dans le cadre d’une sclérose tubéreuse de Bourneville. Il est alors fréquemment bilatéral et multifocal. Il est fréquemment associé à une anomalie des gènes TSC1 et TSC2.

Diagnostic Circonstances de découverte Le cancer du rein peut se manifester sous des formes diverses.

1. Découverte fortuite Les patients sont asymptomatiques dans 40 % des cas. La découverte est alors fortuite, échographique le plus souvent. Ces tumeurs sont de taille inférieure à celles de tumeurs symptomatiques. Elles sont de faible stade (80 % intracapsulaires) et de faible grade.

2. Signes urologiques La triade classique, hématurie, douleur du flanc, masse lombaire, ne concerne que 10 % des patients. • L’hématurie est le symptôme urologique le plus fréquent.

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Elle est totale, macroscopique et isolée dans 20 % des cas. • La douleur du flanc est le mode de découverte dans 10 % des cas. • La masse lombaire n’est un mode de découverte que dans 2 à 5 % des cas. Le rein est palpable. Le contact lombaire, perçu par la main postérieure, traduit la situation rétropéritonéale de la tumeur. Elle est barrée en avant par la sonorité colique. • La varicocèle droite est un signe classique qui témoigne de l’atteinte de la veine gonadique droite.

ment vise à préserver le parenchyme rénal par une chirurgie conservatrice (tumorectomie, néphrectomie partielle). Une néphrectomie totale est proposée si la chirurgie conservatrice n’est plus possible.

3. Signes généraux

4. Autres formes cliniques

L’asthénie, l’amaigrissement, l’anorexie ou la fébricule sont le témoin d’une tumeur agressive.

Il s’agit de l’hématome spontané rétropéritonéal et, en dehors d’une rupture d’anévrisme de l’aorte sousrénale, le cancer du rein doit être recherché. La fréquence de cancer du rein dans ce cas est inférieure à 1 %.

4. Syndromes paranéoplasiques Ils surviennent dans 5 % des cas. Ils sont dus à la sécrétion par la tumeur d’une hormone ou d’une pseudohormone ou à la formation d’immuns complexes. En l’absence de métastases ces syndromes paranéoplasiques peuvent disparaître après néphrectomie. Ils sont par ordre de fréquence : anémie, perte de poids, hypertension, hypercalcémie, fièvre, syndrome de Stauffer (cholestase anictérique), polyglobulie, amylose.

5. Métastases révélatrices Les métastases sont synchrones dans 20 % des cas.

Examen clinique L’examen est orienté vers la fosse lombaire, les aires ganglionnaires et la recherche de signes de compression veineuse. L’examen clinique permet d’apprécier les capacités physiques du patient et d’opposer plusieurs formes cliniques.

1. Formes cliniques selon l’âge du patient Une tumeur découverte chez un patient de moins de 50 ans doit faire envisager une origine familiale. En présence d’autres lésions caractéristiques un avis génétique doit être proposé à la recherche d’une maladie de von Hippel-Lindau.

2. Formes cliniques selon l’état du patient • Lors d’une grossesse, si la tumeur du rein est découverte en début, après avoir éliminé un angiomyolipome, un avortement thérapeutique peut être discuté. Découverte en fin de grossesse, le bilan d’extension sera réalisé après l’accouchement. • Chez le patient dialysé, après 3 ans de dialyse, le risque de développer une dysplasie multikystique est de 80%. L’incidence du cancer du rein est alors de 5 %. Cela souligne l’intérêt de la surveillance échographique des dialysés après 3 ans de dialyse. Les tumeurs découvertes sont de petit volume, fortuites dans 90 % des cas et le plus souvent tubulo-papillaires. • Dans la maladie de von Hippel-Lindau, le cancer du rein est multifocal, souvent bilatéral associé à des kystes, ces cancers sont la principale cause de mortalité de cette maladie. On opère les tumeurs solides de plus de 3 cm. Le traite-

3. Tumeurs sur rein unique ou tumeurs bilatérales Le cancer bilatéral du rein se développe de façon synchrone dans 2 % des cas. Le traitement repose sur la chirurgie conservatrice ou élargie.

Techniques d’imagerie L’échographie et la tomodensitométrie sont à l’origine de la découverte de la majorité des tumeurs du rein. La forme typique du cancer du rein de l’adulte ne pose pas de problème diagnostique grâce à la tomodensitométrie qui est la technique d’imagerie de référence. Les formes de petite taille (inférieure à 3 cm) et atypiques posent des difficultés de caractérisation en imagerie. Le diagnostic d’extension locorégionale est fait avec la tomodensitométrie, parfois complétée par l’échographie doppler et l’imagerie par résonance magnétique en cas de thrombose veineuse.

1. Échographie Il s’agit d’une imagerie très performante pour l’étude des tumeurs du rein. Cette méthode, non invasive, permet d’analyser l’ensemble du parenchyme, les contours du rein et la graisse périrénale. La tumeur est échogène. L’échographie a une sensibilité de 85 % pour les lésions de plus de 3 cm, de 60 % pour les tumeurs inférieures à 3 cm. Il s’agit d’une technique dépendant de l’opérateur. L’hyperéchogénicité peut correspondre à un angiomyolipome.

2. Tomodensitométrie La tomodensitométrie permet de déterminer la vascularisation des tumeurs et de mieux visualiser les limites lésionnelles que l’échographie. Elle est l’examen de référence pour le diagnostic et la recherche d’une extension locorégionale. Elle a une sensibilité de 90 % et une résolution de l’ordre du centimètre. Pour les lésions pleines, d’un diamètre supérieur à 3 cm, sa sensibilité est de 98 %. La densité est mesurée en unités Hounsfield (UH). Elle se rehausse de plus de 20 UH après injection de produit de contraste . L’acquisition hélicoïdale permet de détecter des lésions de 1 à 3 cm dans 98% des cas. Les reconstructions volumiques permettent une représentation tridimensionnelle des lésions observées. La présence de densités négatives (- 20 à - 50 UH) correspond à une composante graisseuse qui permet de faire le diagnostic d’angiomyolipome.

3. Échographie doppler LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50

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L’échographie doppler est une technique intéressante pour apprécier l’état du pédicule vasculaire rénal. Elle peut aussi étudier la vascularisation d’une image atypique (sensibilité de 70 %). Elle permet de préciser l’intégrité de la veine cave inférieure. La sensibilité du doppler couleur rend cet examen complémentaire de la tomodensitométrie et (ou) de l’imagerie par résonance magnétique pour apprécier la perméabilité de la veine rénale.

4. Imagerie par résonance magnétique Elle permet une excellente différenciation tissulaire (cortex, médullaire, cavités), une analyse du rétropéritoine et des axes vasculaires. Elle est intéressante dans le cadre des petites lésions (tumeurs homogènes < 3 cm) et de lésions hypovasculaires graisseuses. Elle participe au bilan d’extension veineuse. L’imagerie par résonance magnétique est utile en cas de grossesse ou d’intolérance aux produits iodés (insuffisance rénale, diabète, intolérance vraie).

5. Artériographie Elle a perdu de son intérêt en dehors de 2 indications : la cartographie artérielle en cas de chirurgie conservatrice et l’embolisation artérielle préopératoire ou palliative.

6. Urographie intraveineuse Elle n’a plus d’intérêt dans le diagnostic des cancers du parenchyme. Elle est indispensable si l’on suspecte une tumeur de la voie excrétrice.

7. Scintigraphie osseuse au technétium métastable (99mTc) Elle n’a pas d’intérêt pour le diagnostic de cancer du rein sans signe d’appel osseux. Elle est utile pour la détection de métastases osseuses.

Aspects radiologiques 1. Tumeurs solides de plus de 3 cm Les tumeurs solides du rein de plus de 3 cm apparaissent lors de 2 examens. • En échographie, les lésions sont isoéchogènes/ hétérogènes. • En tomodensitométrie, les lésions sont isodenses/ hétérogènes, avec un rehaussement de densité (> 20 UH). Elles sont parfois hypodenses et il est possible d’observer des calcifications. • Les autres examens ne sont pas indispensables.

2. Tumeurs de taille inférieure à 3 cm Dans ce groupe, la fréquence des tumeurs bénignes est de 20 %. La tomodensitométrie avec injection de produit de contraste est supérieure à l’échographie pour la détection des petites lésions. Sa sensibilité est alors de 50 %. Par contre, lorsqu’on associe la tomodensitométrie à l’échographie, la sensibilité est de 95 %. Après injection de produit de contraste, la tumeur se rehausse mais reste hypodense. L’analyse densitométrique 682

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doit rechercher la graisse, l’absence de rehaussement pour les kystes et un rehaussement supérieur à 20 UH pour les lésions malignes. L’imagerie par résonance magnétique peut apporter des renseignements utiles. Les séquences en saturation de graisse permettent de distinguer l’hypersignal de la tumeur en T1, de la graisse et du sang. Une petite tumeur se traduit par un signal équivalent ou légèrement inférieur à celui du parenchyme rénal sur l’imagerie en T1. Ces petites tumeurs sont mieux visibles sur l’imagerie en T2 (hyposignal), qui améliore le contraste spontané avec le parenchyme sain.

3. Formes kystiques Le diagnostic radiologique d’une masse rénale kystique est souvent difficile : 1 % des tumeurs kystiques sont malignes. L’existence de cloisons épaisses ou de calcifications, l’épaisseur de la paroi, la présence d’échos internes, de végétations endokystiques et la disparition du renforcement postérieur sont des aspects échographiques suspects. Bosniak a proposé une classification tomodensitométrique pronostique en 4 types, basée sur l’aspect de la paroi, l’existence de cloisons, le nombre et la localisation des calcifications, la densité du liquide intrakystique et la présence de végétations.

4. Tumeurs multiples En cas de tumeurs multiples du rein, la densité et les localisations peuvent orienter le diagnostic. • Une densité négative (- 100 à - 20) [graisseuse] évoque un angiomyolipome. • Une densité tissulaire oriente vers un lymphome ou des métastases rénales en cas de localisations intraparenchymateuses, vers un carcinome à cellules rénales si les localisations sont périphériques.

5. Tumeurs hypovasculaires Le caractère hypovasculaire de certains carcinomes du rein se traduit par un faible rehaussement (< 20 UH), souvent tardif voire non détectable en tomodensitométrie après injection de produit de contraste. La réalisation de coupes tardives en tomodensitométrie après injection est essentielle pour démontrer le caractère solide et vascularisé de ces tumeurs.

6. Tumeurs à composante graisseuse L’existence d’une lésion hyperéchogène en échographie, la présence de graisse au sein d’une tumeur traduite par une densité négative (- 120 à - 20 UH) en tomodensitométrie fait le diagnostic d’angiomyolipomes (tumeurs bénignes).

7. Tumeurs hémorragiques Un hématome sous-capsulaire ou périrénal spontané doit toujours faire suspecter une origine tumorale. La tumeur, souvent de petite taille, confinée au parenchyme rénal, est parfois difficile à mettre en évidence. Certains proposent de répéter l’examen à distance si

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l’état du patient le permet, afin d’éviter une néphrectomie de principe.

8. Masses calcifiées du rein Les masses calcifiées du rein sont rares (4 %). Trois causes sont discutées. • Lors de cancers calcifiés du rein, les calcifications se retrouvent dans 2 % des kystes et 10 % des cancers du rein. Ces calcifications semblent fréquentes dans les tumeurs tubulo-papillaires du rein et le carcinome sarcomatoïde. Ces calcifications ont une spécificité faible, puisque 33 % d’entre elles sont en fait des cancers. • La pyonéphrose tuberculeuse est rare. Les antécédents du patient et le contexte bactériologique permettent d’orienter le diagnostic. • Le kyste hydatique du rein est rare. Les antécédents et les réactions immunologiques spécifiques font le diagnostic.

Bilan d’extension locorégionale L’évaluation de l’extension locorégionale d’un carcinome à cellules rénales est basée sur la tomodensitométrie. En fonction de ses résultats, d’autres techniques d’exploration (échographie-doppler et imagerie par résonance magnétique) peuvent être indiquées. La tomodensitométrie permet l’étude des limites de la tumeur, de son interface avec la graisse périrénale, la surrénale ou le foie, de l’extension veineuse rénale ou cave et la recherche d’adénopathies. La sensibilité globale de la tomodensitométrie (coupes de 10 mm d’épaisseur) pour l’extension locorégionale est de 90 %.

par une augmentation du diamètre (augmentation du flux d’une tumeur hypervascularisée) ou une modification de forme des veines rénale et cave inférieure. L’absence de prise de contraste ou un rehaussement hétérogène évoquent la présence d’un thrombus. L’étude de la veine rénale droite est plus aléatoire car son trajet est court. • Ce thrombus peut atteindre la veine cave inférieure. On différencie les thrombus de la veine cave inférieure selon qu’ils sont rétro-hépatiques sans atteindre le niveau des veines sus-hépatiques, ou qu’ils dépassent les veines hépatiques et atteignent les cavités cardiaques. Ces thrombus peuvent être néoplasiques ou cruoriques. Ils peuvent ou non adhérer à la paroi de la veine cave inférieure. En cas de suspicion de thrombus au scanner, c’est l’imagerie par résonance magnétique et l’échographie qui permettent de préciser la topographie du thrombus.

4. Surrénale L’incidence des atteintes de la surrénale est de 4 %. Il peut s’agir d’une atteinte directe par une tumeur du pôle supérieur ou d’une atteinte métastatique par voie vasculaire. Lorsque la surrénale est considérée comme normale en tomodensitométrie, la surrénalectomie de principe n’est pas indispensable sauf pour les tumeurs du pôle supérieur et les volumineuses tumeurs.

5. Organes de voisinage L’atteinte par contiguïté d’un organe de voisinage se traduit en tomodensitométrie par des modifications de densité en regard de la zone de contact avec la tumeur. Cette appréciation est parfois difficile.

Bilan à la recherche de métastases

1. Extension locale

1. Poumons

L’extension locale est appréciée par la tomodensitométrie. Une infiltration néoplasique peut simplement se traduire par un œdème péritumoral ou une circulation collatérale.

Les métastases thoraciques (poumons et médiastin) sont présentes dans 10 % des cas au moment du diagnostic. Une tomodensitométrie thoracique est indiquée en cas de nodule sur la radiographie thoracique simple, de symptômes pulmonaires ou de ganglions rétropéritonéaux sur la tomodensitométrie abdominale du fait du risque de dissémination lymphatique médiastinale. L’acquisition spiralée thoracique au décours de la tomodensitométrie abdominale rend la radiographie pulmonaire inutile dans le bilan d’extension, d’autant que les métastases infracentimétriques ne sont pas visibles sur la radiographie pulmonaire.

2. Extension lymphatique Les adénopathies siègent par ordre de fréquence dans la région du hile, puis sur les chaînes latéro- et interaorticocaves. Une possible atteinte médiastinale sera dépistée par la tomodensitométrie. Les adénopathies sont significatives quand leur diamètre atteint ou dépasse 10 mm. Il n’existe pas de critère morphologique spécifique d’un envahissement ganglionnaire métastatique. Les ganglions régionaux dont le diamètre est supérieur à 2 cm en tomodensitométrie sont presque toujours métastatiques.

3. Extension veineuse L’identification d’un thrombus veineux conditionne la technique chirurgicale. L’extension du thrombus dans la veine cave inférieure se retrouve dans 5 % des cas. L’extension veineuse est plus fréquente dans les tumeurs du rein droit. • Lors d’un thrombus, l’extension veineuse se traduit

2. Os La scintigraphie osseuse est indiquée lorsqu’il existe des symptômes ou une anomalie biologique (calcémie, phosphatases alcalines).

3. Foie En tomodensitométrie, la métastase hépatique est hypervascularisée donc hyperdense. Une échographie hépatique peut être associée pour compléter l’exploration d’une image tomodensitométrique douteuse.

4. Cerveau LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50

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La tomodensitométrie est l’examen de référence en cas de symptômes et elle est systématique avant immunothérapie.

En pratique Le bilan de la tumeur du rein doit comprendre une échographie et une tomodensitométrie abdominale. S’il existe un problème veineux, il faut faire un échodoppler ou une imagerie par résonance magnétique. S’il existe des symptômes pulmonaires, faire une tomodensitométrie thoracique. S’il existe des symptômes osseux ou une hypercalcémie, il faut demander une scintigraphie osseuse. Enfin, si l’on décide de faire une chirurgie conservatrice ou une embolisation, il faut demander une artériographie rénale.

Place de la biopsie percutanée La ponction n’a de valeur que positive. La ponctionbiopsie percutanée des tumeurs rénales est peu utilisée en raison du risque théorique de dissémination tumorale et d’hémorragie. Elle se justifie en cas de tumeur métastasée pour faire un diagnostic avant le traitement médical. Elle peut être proposée en cas de tumeur de moins de 4 cm pour améliorer le diagnostic.

Bilan de l’état du rein controlatéral Il est fondamental de savoir si le rein controlatéral peut permettre au malade de vivre normalement après l’exérèse du rein tumoral. On se base sur la fonction rénale jugée sur la créatininémie, l’aspect du rein en échographie ou au scanner. En règle générale, si la fonction rénale et le rein controlatéral sont normaux, la néphrectomie du rein tumoral est bien tolérée ; en cas de doute, il faut recourir à la scintigraphie rénale quantitative.

Traitement Au stade local La néphrectomie élargie est le traitement de référence du carcinome localisé à cellules rénales. La chirurgie conservatrice a des indications dans les tumeurs bilatérales ou les tumeurs sur rein unique.

1. Chirurgie élargie Deux types de techniques chirurgicales peuvent être discutés, la néphrectomie élargie par chirurgie ouverte, technique de référence, et la néphrectomie élargie par laparoscopie en cours d’évaluation (voir : Pour approfondir 3). • La néphrectomie élargie par chirurgie ouverte est le traitement de référence du carcinome à cellules rénales localisé. Elle se définie par l’exérèse du bloc surrénalorénal et de la graisse périrénale après ligature première du pédicule rénal. Ce traitement est fait par une incision soit postérieure 684

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(lombotomie), soit antérieure (abdominale). • La néphrectomie élargie par cœlioscopie ou par laparoscopie reproduit les différentes étapes de la néphrectomie élargie par chirurgie ouverte. L’artère rénale est sectionnée. La section de la veine rénale est réalisée avec une pince vasculaire agrafeuse. Le rein, placé dans un sac, est extrait par une incision. Une évaluation est en cours pour préciser les indications de cette technique.

2. Chirurgie conservatrice L’intérêt actuel de cette technique est dû aux résultats des patients traités par néphrectomie partielle. • La chirurgie conservatrice de nécessité est indiquée en cas de : rein unique, tumeur bilatérale ; maladie de von Hippel-Lindau, risque d’hémodialyse (si l’on fait une néphrectomie élargie qui rendrait inévitable le recours à l’hémodialyse). • Les bons résultats de la chirurgie conservatrice ont conduit à proposer une chirurgie conservatrice à des patients dont le rein controlatéral était sain, en cas de petites lésions rénales (< 3 cm). Ce sujet est en cours d’évaluation.

Traitement au stade métastatique Quinze à 25 % des patients ont des métastases lors du diagnostic, avec des localisations multiples dans la majorité des cas. Le poumon est l’organe le plus volontiers intéressé. La survie de ces patients est sombre avec 10 % de survie à 1 an, 3 % à 5 ans. La survie moyenne est de 10 mois.

1. Immunothérapie Le système immunologique réalise une surveillance permanente au sein de notre organisme qui prévient le développement de cellules tumorales. Ce mécanisme est efficace car le cancer est reconnu comme étranger à notre organisme. Cette reconnaissance est due à l’expression d’antigènes tumoraux et d’antigènes de classe I déterminants dans le mécanisme de présentation de l’antigène. L’activation des lymphocytes T type cytotoxique (CD 8) nécessite la présence de cellules de classe I et la production de lymphokines par des lymphocytes T (CD 4). Parmi ces différentes voies thérapeutiques, les traitements actuels utilisent des cytokines. • Les interférons ont été largement utilisés dans les 15 dernières années dans le traitement du cancer du rein métastatique. L’interféron est commercialisé sous 2 présentations : l’interféron 2α et l’interféron 2β. Ces molécules inhibent la réplication de nombreux virus et ont une activité anti-proliférative sur les lignées de cellules cancéreuses à une posologie plus importante. Ils bloquent la traduction des acides ribonucléiques messagers (ARNm) et accélèrent leur catabolisme ; ils activent les lymphocytes natural killers et les macrophages assurant ainsi une activité antitumorale. • L’interleukine 2 amplifie de façon globale la réponse

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immunitaire. Elle transforme notamment les lymphocytes en cellules activées capables de tuer les cellules cancéreuses. L’interleukine 2 peut être délivrée en ambulatoire. • Un traitement par interleukine isolée ou associée à l’interféron offre des réponses objectives à 20 % des patients porteurs de cancer du rein métastatique. La majorité des réponses obtenues intéresse les sites métastatiques pulmonaires et ganglionnaires avec moins de réponse sur le foie, la loge rénale et les os.

2. Chimiothérapie Le cancer du rein est une tumeur chimiorésistante.

3. Place de la chirurgie dans le traitement des formes métastatiques L’indication chirurgicale doit tenir compte de l’état général du patient, du pronostic, de l’existence de symptômes et de la qualité de vie. Le traitement chirurgical d’une métastase unique donne un taux de survie à 5 ans de 40 %. Le traitement est envisagé en fonction de chaque site métastatique. • Les poumons sont le site métastatique le plus fréquent. Les métastases pulmonaires sont le plus souvent sous-pleurales et accessibles à une résection cunéiforme, éventuellement par thoracoscopie associée à une immunothérapie. • Les métastases osseuses sont uniques dans 20 % des cas. La plupart d’entre elles sont sur le squelette axial et parfois sur la partie proximale des os longs. L’aspect est le plus souvent lytique. En cas de risque de fracture, la chirurgie ne se justifie que s’il s’agit d’un os portant avec une lyse importante avec destruction de la corticale. En cas de fracture, la chirurgie est indiquée si la survie est supérieure à 6 semaines, en fonction de l’état général et des possibilités de mobilisation précoce. La radiothérapie (30 à 40 Gy) a un effet antalgique, elle est choisie s’il s’agit d’un site douloureux unique et si l’état général n’autorise pas un traitement chirurgical. En cas de compression médullaire, une laminectomie avec stabilisation osseuse est indiquée. • Les métastases hépatiques sont isolées dans 5 % des cas. Un traitement chirurgical peut être proposé, si le nombre de foyers est inférieur à 3 : résection cunéiforme pour une métastase inférieure à 4 cm, lobectomie si la métastase est supérieure à 4 cm. • La métastase cérébrale est unique dans 8 % des cas. La chirurgie est le traitement de première intention en cas de métastase unique associée à une radiothérapie postopératoire (36 Gy) pour améliorer le contrôle local. En cas de lésion inaccessible, la chirurgie stéréotaxique est indiquée associée à de la radiothérapie. • Pour les métastases de la région de la tête et du cou, les sites métastatiques les plus fréquents sont les sinus maxillaires, la glande thyroïde et les glandes salivaires. La chirurgie est souvent associée à une radiothérapie. • Pour les métastases cutanées, le pronostic est mauvais car elles sont souvent associées à d’autres métastases. • Les récidives locales sont de mauvais pronostic. Elles

sont le fait d’une résection incomplète de la tumeur initiale ou de la persistance de ganglions régionaux envahis. La médiane de survenue est inférieure à 20 mois. Soixante pour cent des patients sont asymptomatiques, ces récidives justifient un suivi par imagerie chez les patients à haut risque. Une récidive locale doit être considérée comme une métastase. • La néphrectomie chez le malade métastatique peut être discutée dans 4 circonstances : – en cas de métastase unique, le traitement chirurgical de la lésion primitive peut être associé à celui du site métastatique unique, si les 2 gestes sont carcinologiques ; – la néphrectomie de réduction tumorale avant immunothérapie a démontré une supériorité en termes de survie par rapport à l’immunothérapie seule ; – en cas de réponse partielle après immunothérapie, la chirurgie peut faire l’exérèse des tumeurs résiduelles ; – la néphrectomie palliative est d’indication exceptionnelle, elle peut être justifiée en cas d’hématurie invalidante ou de rétention biliaire, de polyglobulie, d’hypercalcémie. Elle n’allonge pas la survie des patients métastatiques, elle a une morbidité et une mortalité importantes. Ces tumeurs symptomatiques peuvent être aussi contrôlées par traitement médical ou traitées par embolisation artérielle.

Évolution L’évolution dépend des facteurs pronostiques et de la réalisation ou non d’une néphrectomie.

Facteurs pronostiques 1. Patients • Ceux de moins de 60 ans ont un meilleur pronostic. • La conservation de l’état général est un bon critère pronostique.

2. Tumeur • Le stade pathologique tumoral est le facteur pronostique principal. Il existe une relation entre le volume tumoral et l’extension métastatique : les métastases sont retrouvées dans 5 % des tumeurs de moins de 3 cm, dans 10 % des tumeurs de moins de 3 à 5 cm, dans 80 % des tumeurs de plus de 10 cm. Un thrombus néoplasique dans la veine rénale ou dans la veine cave n’affecte pas le pronostic en l’absence d’atteinte de la paroi cave ou d’extension capsulaire ou ganglionnaire, si le patient est opéré. • La classification de Fuhrmann des tumeurs du rein en 4 grades est basée sur la taille, le contour des noyaux et l’aspect des nucléoles. Le grade le plus élevé est déterminant, même s’il est minoritaire. • Pour le type histologique, le carcinome à cellules chromophobes est de meilleur pronostic que le carcinome à cellules claires; les tumeurs sarcomatoïdes et les carcinomes des tubes collecteurs de Bellini ont un pronostic péjoratif.

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CANCER DU REIN

DE L’ADULTE

• Lors de l’infiltration vasculaire microscopique, l’atteinte de l’endothélium des veines péritumorales a une valeur pronostique. La survie à 5 ans sans récidive est de 35 % en cas d’infiltration vasculaire microscopique et de 90 % en l’absence d’infiltration vasculaire.

3. Extension ganglionnaire et métastatique • Les métastases s’effectuent par l’extension veineuse et l’extension lymphatique. L’extension dans la veine rénale est retrouvée dans 10 à 15 % des cas. L’extension dans la veine cave survient dans 5 % des cas. Lors du diagnostic, 20 à 30 % des patients ont des métastases ganglionnaires et 10 à 20 % des métastases viscérales. Le siège des métastases viscérales est pulmonaire (75 %), osseux (20 %), hépatique (18 %) ou neurologique (7 %). Il existe d’autres voies de dissémination moins fréquentes : dans 5 % des cas, extension à la surrénale homolatérale. Les métastases surrénales controlatérales sont dues à une dissémination hématogène. • L’évolution des lésions métastatiques est imprévisible et déroutante. Les métastases peuvent apparaître 10 à 15 ans après la néphrectomie élargie. L’extension métastatique lors du diagnostic existe dans 20 % des cas. Le pronostic dépend du délai d’apparition des métastases, de leur siège, du nombre de sites métastatiques. Les métastases asynchrones ont un meilleur pronostic que les métastases synchrones. La métastase unique est de meilleur pronostic et ce d’autant qu’elle est pulmonaire. En cas d’atteinte ganglionnaire, la survie à 5 ans est de 15 % et la survie à 10 ans est de 2 %. La survie à 5 ans est de 40 % en cas d’envahissement ganglionnaire microscopique et de 2 % en cas d’envahissement macroscopique.

Suivi Le cancer du rein opéré nécessite un suivi en fonction du stade pathologique initial. Le suivi est aussi nécessaire du fait du risque d’apparition d’une deuxième tumeur non urologique (8 %).

1. Suivi du patient opéré par néphrectomie partielle ou élargie La plupart des métastases surviennent dans les 3 ans qui suivent la néphrectomie élargie. Les tumeurs pT2N0 peuvent avoir des métastases après un délai moyen de 30 mois. Les tumeurs pT3N0 peuvent avoir des métastases après un délai moyen de 20 mois. La tomodensitométrie thoracique permet de préciser le nombre et le degré d’extension des métastases pulmonaires. Les récidives ganglionnaires rétropéritonéales sont rarement isolées. Les récidives abdominales (métastases hépatiques ou récidives locales) sont en général symptomatiques ou entraînent des anomalies de la biologie hépatique 686

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(gamma-GT, phosphatases alcalines, transaminases). Les métastases osseuses et cérébrales sont souvent symptomatiques. La scintigraphie, la tomodensitométrie cérébrale ne sont justifiées qu’en cas de symptômes. La consultation postopératoire à 1 mois nécessite un dosage de la créatinine ; à 6 mois, une tomodensitométrie abdominale sert de document de base pour préciser l’état du lit tumoral. Le rythme et les modalités du suivi seront fonction de groupes pronostiques. • Pour les tumeurs rénales pT1-2 N0 M0, le suivi est annuel avec un bilan biologique (vitesse de sédimentation, créatininémie, phosphatases alcalines, gamma-GT), une image par radiographie pulmonaire et échographie abdominale. • Pour les tumeurs rénales pT2-3, N1, M0, le suivi est annuel et comprend un bilan biologique (créatininémie, phosphatases alcalines, gamma-GT) et une tomodensitométrie abdomino-thoracique. • Pour les tumeurs pT4, N2, grade 3, M+, le suivi est semestriel avec un bilan biologique (vitesse de sédimentation, créatinine, phosphatases alcalines, gamma-GT), une tomodensitométrie abdomino-thoracique. La scintigraphie osseuse et la tomodensitométrie cérébrale sont demandées en cas de signes d’appel.

2. Surveillance du patient non opéré • La découverte fortuite de tumeurs < 3 cm de diamètre chez un sujet âgé ou à haut risque anesthésique peut faire envisager une surveillance, d’autant que 10 % d’entre elles sont des oncocytomes et que les techniques actuelles d’imagerie ne permettent pas de les différencier. La croissance de ces tumeurs est lente. Le but de la chirurgie est d’enlever la tumeur avant qu’elle ne métastase. Ce risque est de 2,5 % pour les tumeurs inférieures à 3 cm. Pour ces raisons, une surveillance peut être envisagée chez certains patients âgés ou en cas de risque anesthésique majeur si la tumeur rénale est inférieure à 3 cm. • Les patients à risque sont : – le dialysé porteur de dysplasie multikystique dont la surveillance nécessite une échographie annuelle après 3 ans de dialyse ; – le transplanté rénal avec la survenue possible de cancer sur les reins propres ou le transplant qui justifie une échographie annuelle ; – ceux atteints de maladie de von Hippel-Lindau où la surveillance est proposée dès l’âge de 16 ans chez les patients asymptomatiques lorsque le diagnostic génétique a été posé par la mise en évidence de la mutation du gène VHL. Les tumeurs rénales dans la maladie de von Hippel-Lindau sont multifocales et fréquemment bilatérales. Après chirurgie le risque de récidive locale justifie un suivi rapproché d’autant qu’une chirurgie itérative peut être indiquée lorsque la tumeur dépasse 3 cm. Contrairement aux formes sporadiques, le risque métastatique à 5 ans est faible. Le suivi est annuel avec un bilan biologique (créatininémie) et une tomodensitométrie abdominale en coupes fines. ■

Néphrologie - Urologie

POUR APPROFONDIR 1 / Facteurs favorisants Sujet obèse et (ou) hypertendu Le rôle de l’obésité et d’un régime trop riche en graisse animale est un des facteurs de risque du cancer du rein. Environnement professionnel Le travail dans les hauts fourneaux ou les industries utilisant des fours à coke, dans l’industrie sidérurgique sont considérés comme facteurs favorisants. Maladies génétiques La maladie de von Hippel-Lindau, maladie à transmission autosomique dominante, est caractérisée par une évolution tumorale polymorphe et multifocale : hémangioblastomes du système nerveux central et de la rétine, kystes et cancers du rein, phéochromocytomes, kystes et tumeurs du pancréas. Elle est en rapport avec la perte du gène suppresseur VHL. Elle se caractérise par la présence de cancer du rein dans 25 à 45 % des cas.

Fonction rénale La créatininémie moyenne postopératoire est supérieure à la créatininémie préopératoire : 130 µmol/L versus 100 µmol/L. Il existe un risque théorique mais faible de détérioration de la fonction rénale à long terme par hyper-filtration glomérulaire (syndrome de Brenner), qui n’est pas retrouvé en dehors de conditions médicales prédisposantes (diabète, hypertension). Récidives locales après néphrectomie élargie Le taux de récidives locales après néphrectomie élargie est de 3 % pour des tumeurs supérieures ou égales à pT2, avec un délai moyen de survenue de 20 mois. Cette récidive locale doit être considérée comme une métastase. Survie après néphrectomie élargie La survie du carcinome à cellules rénales localisé après néphrectomie élargie dépend du stade pathologique local. Les patients porteurs de tumeurs sans extension ganglionnaire ni métastatique (N0 M0) ont une survie à 5 ans de 90 % pour les tumeurs pT1a et T1b, 80 % pour les tumeurs pT1c, de 70 % pour les tumeurs pT3a, de 60 % pour les tumeurs pT3b-pT3c.

Dysplasie multikystique acquise du dialysé Le cancer du rein a des particularités : un âge précoce de survenue (45 ans), l’ancienneté de dialyse (80 % des cas après 3 ans), un rapport entre les sexes à nette prédominance masculine (7/1).

Points Forts à retenir 2 / Classification TNM (Tumour node metastasis) Tumeur locale T1a T1b T2 T3a T3b T3c

0 à 4 cm 4 à 7 cm > 7 cm atteinte de la graisse atteinte de la veine rénale atteinte de la surrénale

Ganglions (N) N0 N+ Nx

pas de ganglions métastases ganglionnaires statut ganglionnaire non connu

Métastases à distance M0 M+ Mx

pas de métastase métastases à distance, pulmonaires/osseuses/hépatiques statut métastatique non connu

3 / Résultats de la néphrectomie élargie Mortalité La mortalité périopératoire est inférieure à 3 %. Elle dépend de l’âge des patients et de la comorbidité. Pour les patients sans facteur de risque, elle est inférieure à 1 %. Morbidité La morbidité périopératoire est de 5 %. Les principales complications sont représentées par les hématomes, les lymphocèles et les plaies spléniques. La nécessité d’une ou de plusieurs transfusions concerne moins de 10 % des patients.

• Le cancer du rein représente 3 % de l’ensemble des cancers. Le mode de révélation des tumeurs du rein est fortuit dans près de la moitié des cas grâce à l’apport de l’échographie. La tomodensitométrie est l’examen de référence pour le diagnostic et l’extension locorégionale. Les différents facteurs pronostiques, cliniques et biologiques déterminent l’évolution des tumeurs du rein. Les facteurs pronostiques classiques (âge, état général, stade, grade, fonction rénale) représentent les bases des indications thérapeutiques. • La néphrectomie élargie est le traitement de référence du cancer du rein localisé. La chirurgie conservatrice de nécessité a des indications reconnues dans les tumeurs bilatérales ou les tumeurs sur rein unique. La découverte fortuite de tumeurs de petite taille est un argument pour une chirurgie conservatrice de principe même lorsque le rein controlatéral est sain. • Au stade métastatique, l’immunothérapie représente un aspect du traitement d’un cancer. • L’apport de la biologie moléculaire a permis de connaître certains gènes impliqués dans le développement du cancer du rein. Cet aspect fondamental, qui permet une approche diagnostique, est la base de nouveaux concepts thérapeutiques.

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