Neurologie B 232
Maladie d’Alzheimer Diagnostic, évolution PR Florence PASQUIER Clinique neurologique, centre de la mémoire, CHRU, 59037 Lille Cedex.
Points Forts à comprendre • La maladie d’Alzheimer est la cause de démence la plus fréquente (50 à 75 %), d’autant plus que les sujets sont âgés. C’est une maladie neurologique qui débute par un déclin de la mémoire puis touche les autres fonctions cognitives. Elle s’accompagne souvent de modifications affectives et de troubles du comportement. Elle conduit à une perte d’autonomie. La perte d’autonomie entraîne une charge psychologique puis physique de plus en plus lourde pour l’entourage. • Son diagnostic doit être porté tôt, pour éviter les malentendus de l’entourage, le désarroi des patients, les situations dangereuses, les mesures et les traitements délétères voire les situations de rupture, et pour protéger le patient. L’annonce du diagnostic est facilitée et justifiée par les possibilités de traitements symptomatiques (dont les inhibiteurs de la cholinestérase) qui stabilisent les troubles et retardent la perte d’autonomie, indiqués dans les formes légère et modérée. • Quand d’autres affections se surajoutent à la maladie d’Alzheimer, d’autant que cette maladie survient surtout chez des sujets âgés, elles se manifestent souvent comme une aggravation brutale de l’état cognitif ou des troubles du comportement et sont difficiles à diagnostiquer. Les patients déments ont facilement des syndromes confusionnels.
La maladie d’Alzheimer est une maladie liée à l’âge dont la prévalence a considérablement augmenté du fait de l’élévation croissante de l’espérance de vie et du vieillissement de la population, faisant de cette maladie un problème majeur de santé publique. Elle touche 5 % des sujets de plus de 65 ans, 20 % des sujets de plus de 80 ans et jusqu’à 40 % des sujets de plus de 90 ans. C’est la cause de démence la plus fréquente chez l’adulte (50 à 75 %), d’autant plus que les patients vieillissent. Encore aujourd’hui, le diagnostic n’est pas fait dans environ la moitié des cas. Le début de la maladie est insidieux, mais il fragilise déjà le patient et l’expose à des complications somatiques (syndromes confusionnels).
Diagnostic Diagnostic positif La maladie d’Alzheimer est une entité clinique et neuropathologique et le diagnostic de certitude nécessite l’association des deux. Cependant, la validité diagnostique des critères cliniques est de 80 à 90 % (voir : Pour approfondir 1). Jusqu’à présent, le diagnostic clinique de maladie d’Alzheimer ne peut être affirmé que devant un tableau de démence, c’est-à-dire un trouble de la mémoire suffisamment invalidant pour gêner la vie quotidienne, qui dure depuis au moins 6 mois et qui est associé à une atteinte d’au moins une autre fonction cognitive (définition de l’Organisation mondiale de la santé). Le diagnostic précoce est d’autant plus justifié que des traitements symptomatiques efficaces sont disponibles et que des traitements visant à arrêter ou ralentir la progression de la maladie sont en évaluation ou en développement. La démarche diagnostique comporte un entretien avec le patient et l’accompagnant, un examen clinique incluant une évaluation des fonctions cognitives, la prescription éventuelle d’examens complémentaires (examen neuropsychologique, examens biologiques, imagerie cérébrale).
1. Entretien avec le patient et l’accompagnant • L’histoire de la maladie est l’élément essentiel du diagnostic. Il est important de comparer l’histoire rapportée par le patient à celle qui est rapportée par la famille proche. Le patient peut minimiser ses troubles, n’en avoir qu’une conscience partielle et variable dans le temps (anosognosie). La maladie s’installe insidieusement par des troubles de la mémoire épisodique, c’est-à-dire des évènements inscrits dans un contexte (lieu et temps) précis. Ces oublis sont plus importants à la fois par leur fréquence et leur qualité que les oublis banals que chacun peut connaître à tout âge. Ils doivent correspondre à un changement (déclin) par rapport à l’état antérieur. Ils touchent surtout les faits récents, mais pas uniquement. • Des troubles des fonctions exécutives (programmations de tâches complexes) sont fréquents à un stade précoce de la maladie. Dans la vie quotidienne, ils correspondent à une difficulté plus grande à gérer par exemple les questions financières ou la déclaration d’impôts, à préparer un voyage, à organiser une réception importante, qui s’exprime soit par la nécessité d’un temps plus long pour réaliser la tâche, soit par l’abandon des activités.
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• Les troubles du langage sont en général plus tardifs que les troubles de la mémoire. Les patients ont du mal à trouver les mots justes et peuvent les remplacer par des mots généraux ou par un mot plus ou moins proche (paraphasies). Des troubles subtils de la compréhension sont possibles, de même que des fautes d’orthographe inhabituelles. • Les troubles des praxies se manifestent par les difficultés à manipuler des objets nouveaux (utilisation d’un nouvel appareil ménager, d’une nouvelle voiture). • Les troubles des gnosies sont initialement limités à la difficulté à reconnaître des visages peu familiers ou présentés récemment. • Les troubles de l’orientation temporelle (erreurs sur un jour, sur le mois, mauvaise notion du temps passé) et de l’orientation spatiale (difficultés récentes à s’orienter dans les lieux nouveaux) peuvent être assez précoces dans l’évolution de la maladie. L’entretien évalue également les symptômes comportementaux et psychologiques de la démence (SCPD). • Des manifestations dépressives sont possibles, particulièrement en début de maladie. Le patient paraît triste, parfois pleure, et est affecté par ses oublis et ses échecs. Cependant, il est rare que cette tristesse soit permanente et s’accompagne de trouble du sommeil ou de l’alimentation comme dans les épisodes dépressifs majeurs. Il est fréquent que le patient abandonne des activités voire s’en désintéresse, ce qui peut être interprété comme un symptôme dépressif mais peut correspondre aussi au déclin des performances, rendant pénibles certaines activités requérant de la mémoire ou des capacités de programmation que le patient a perdues. Les troubles anxieux sont fréquents. • Des idées délirantes (idées de préjudice, de vol, de jalousie) sont possibles en début de maladie. Les hallucinations ne sont précoces que dans une forme clinique de la maladie : la forme à corps de Lewy. Des modifications de caractère et de personnalité sont plus tardives, de même que les troubles du comportement alimentaire. Le patient garde longtemps une bonne présentation sociale qui peut retarder le diagnostic. • L’interrogatoire évalue le retentissement sur les activités de la vie quotidienne, par exemple sur l’utilisation du téléphone, des transports, la prise des médicaments, ou la gestion des finances. • Les antécédents médicaux, notamment les facteurs de risque vasculaire, qui sont des facteurs de risque de démence (hypertension artérielle, hypercholestérolémie, diabète, coronaropathie, cardiopathie, antécédents cardio- ou cérébrovasculaires), l’alcoolisme, les troubles métaboliques ou endocriniens, les facteurs de risque mnésiques (troubles métaboliques ou endocriniens, l’intoxication à l’oxyde de carbone, les antécédents de traumatisme crânien), et les traitements médicamenteux en cours ou prescrits antérieurement (notamment les psychotropes) sont à noter. • Les antécédents familiaux (neurologiques, notamment de démence, psychiatriques, cardio- et cérébrovasculaires) peuvent orienter vers une étiologie. 1832
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2. Examen clinique et évaluation des fonctions cognitives • L’examen neurologique recherche : – des signes de focalisation (asymétrie faciale, de la motricité, de la sensibilité – extinction sensitive –, des réflexes, hémianopsie latérale homonyme, signe de Babinski) qui orienteraient vers des lésions vasculaires ; – des symptômes parkinsoniens, des troubles oculomoteurs qui orienteraient vers une pathologie dégénérative d’autre nature ; – un syndrome cérébelleux, des signes de polynévrites, dans le cadre, par exemple, d’une intoxication alcoolique. • L’examen général recherche des signes en faveur d’une pathologie cardiovasculaire, d’un trouble métabolique ou d’une maladie générale. • L’évaluation des fonctions cognitives comprend une évaluation globale par le Mini Mental State (MMS) ou un équivalent et la recherche de troubles : – de la mémoire par des tests d’apprentissage de mots et de rappel différé, l’évocation d’événements de la vie publique, ou autobiographique facilement vérifiable par l’accompagnant ; – du langage (dénomination d’objets ou d’images d’objets, écriture) ; – des praxies gestuelles : imitation de gestes sans signification et de gestes symboliques comme le salut miliaire, le signe d’adieu, ou de mimes tels que jouer du piano ou peler une banane ; et des praxies constructives : copie de figures géométriques, test de l’horloge (on demande au sujet de dessiner un cadran d’horloge, d’y inscrire les chiffres et d’y indiquer une heure précise, par exemple 8 h 20) ; – des gnosies (identification de visages célèbres, reconnaissance d’images d’objets). Au stade débutant, les anomalies peuvent être subtiles et nécessiter un bilan neuropsychologique complémentaire.
3. Examens biologiques Leur indication a pour but de détecter une cause nécessitant un traitement étiologique. Le plus souvent ces causes sont responsables d’un syndrome confusionnel plus que d’un déclin progressif, mais ce peut être exceptionnellement le cas. C’est pourquoi la numération sanguine, la vitesse de sédimentation, le dosage de la protéine C réactive, le ionogramme incluant la calcémie, le dosage des hormones thyroïdiennes, de la vitamine B12 et des folates sont recommandés. En fonction du contexte, on peut être amené aussi à faire une sérologie syphilitique ou du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), une évaluation des fonctions hépatiques.
4. Imagerie cérébrale L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est plus performante que le scanner cérébral pour évaluer une atrophie globale ou focale et dépister des anomalies vasculaires et de la substance blanche.
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les démences dégénératives. Une atrophie corticale est alors présente. Dans l’hydrocéphalie, la dilatation ventriculaire contraste avec le peu d’atrophie corticale et montre des hypodensités périventriculaires en scanner X correspondant aux troubles de résorption du liquide céphalo-rachidien.
5. Autres examens L’électroencéphalogramme (EEG), comme l’imagerie fonctionnelle (tomographie d’émission monophotonique [TEMP], tomographie à positons [TEP]) n’ont pas actuellement d’indication en pratique courante devant une suspicion de maladie d’Alzheimer.
6. Examen neuropsychologique
Atrophie temporale interne. En haut : en scanner X. En bas : en imagerie par résonance magnétique, coupes coronales T1 et T2.
Elle a pour objectif de montrer des arguments en faveur de la maladie d’Alzheimer comme une atrophie temporale interne (région hippocampique, la première touchée par le processus pathologique) (figure), et de rechercher d’autres causes au déclin cognitif. • L’atrophie temporale interne est un bon marqueur de maladie d’Alzheimer. Une atrophie globale est présente à des degrés divers, qui s’accentue avec la progression de la maladie, mais qui n’a guère de valeur à titre individuel. Cependant, la sévérité de la progression de l’atrophie a une valeur diagnostique. • Autres signes d’imagerie pouvant contribuer ou être responsables d’un déclin cognitif : – des images vasculaires qui, si elles sont discrètes et n’expliquent pas l’ensemble du tableau clinique, n’excluent cependant pas l’existence d’une maladie d’Alzheimer. La présence d’anomalies limitées de la substance blanche est fréquente, surtout chez les sujets les plus âgés et hypertendus ; – une tumeur, généralement d’évolution lente comme un méningiome, parfois d’autre nature ; – un hématome sous-dural est rarement révélé par un déclin cognitif progressif isolé ; – une hydrocéphalie, diagnostic différentiel classique, est caractérisée par la dilatation des ventricules, souvent en rapport avec une atrophie sous-corticale dans
Effectué par un neuropsychologue, il est indispensable surtout en début de maladie, car il contribue à authentifier un trouble de mémoire et des autres fonctions cognitives, à les qualifier et donc déterminer un profil de troubles qui contribue au diagnostic étiologique de la démence. Il montre : – un déclin global des fonctions cognitives que l’on mesure avec des échelles globales, composites, évaluant l’ensemble des fonctions cognitives (comme l’échelle de démence de Mattis) ; – une atteinte de la mémoire verbale épisodique. Dans la maladie d’Alzheimer, l’évocation des souvenirs n’est pas facilitée par un indice et les informations nouvelles s’effacent vite (ce qui est mis en évidence par l’oubli des mots appris pendant une phase d’apprentissage après un délai de quelques minutes) ; – des troubles du langage : diminution des fluences verbales (évocation du maximum de mots commençant par une lettre donnée ou appartenant à une catégorie donnée comme les fruits, ou les animaux, dans un temps imparti de 1 ou 2 minutes), dysorthographie, paraphasies en dénomination d’images ; – des troubles des praxies gestuelles ; – des troubles des habiletés visuo-constructives ; – des difficultés dans la résolution de problèmes complexes.
Formes cliniques 1. Formes de début (prédémentielle) (voir : Pour approfondir 3) La maladie d’Alzheimer est détectable avant le stade de démence, c’est-à-dire avant que le retentissement dans la vie quotidienne soit notable. Les patients consultent le plus souvent pour un trouble de la mémoire ou des difficultés récentes à mener à bien des tâches complexes. Il est souvent nécessaire de répéter l’évaluation pour s’assurer qu’il s’agit bien d’un déclin, quand les performances sont initialement dans les valeurs basses de la norme. Ce tableau entre dans le cadre des MCI (pour mild cognitive impairment) ; 12 à 15 % par an des MCI évoluent vers la démence, la plupart vers une maladie d’Alzheimer.
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2. Forme mnésique pure Les troubles mnésiques sont isolés, sans perte d’autonomie, pendant des années. C’est une variante de la forme précédente. L’histologie montre des lésions Alzheimer importantes mais confinées aux régions hippocampiques.
3. Forme avec trouble du langage prédominant Les troubles du langage peuvent être prédominants et sévères en début d’évolution. Ils ne restent pas isolés plus de 2 ans. Apparaissent progressivement des troubles de la mémoire, verbale puis non verbale et des troubles de l’orientation spatiale et temporelle. Ces formes sont classiquement de moins bon pronostic.
4. Forme avec troubles visuels prédominants Une impression de flou visuel, une mauvaise appréciation des distances, une mauvaise coordination visio-motrice, des troubles d’attention visuelle et des troubles visuospatiaux peuvent être prédominants, voire isolés en début de maladie. Progressivement, des troubles de la mémoire et des autres fonctions cognitives complètent le tableau. Ces formes focales s’accompagnent d’une atrophie prédominant dans les régions concernées (régions frontotemporales gauches pour l’aphasie, pariéto-occipitales pour les troubles visuels).
5. Forme présénile Un début précoce, avant 65 ans, est plus rare, mais c’était le cas de la description princeps par Alzheimer. La plupart des mutations génétiques découvertes dans les formes familiales s’expriment entre 40 et 60 ans. Elles sont considérées comme de moins bon pronostic.
Diagnostic différentiel Il faut distinguer ce qui n’est pas une démence des autres causes de démences. Il est important de faire le diagnostic étiologique précis : la maladie d’Alzheimer relève d’un traitement par les inhibiteurs de la cholinestérase, l’évolution d’une démence vasculaire pourrait être modifiée par un traitement approprié de la maladie vasculaire, l’hypersensibilité aux neuroleptiques dans la démence à corps de Lewy engage le pronostic vital et contre-indique formellement cette classe thérapeutique dans cette affection. Non seulement le traitement n’est pas le même selon les démences, mais le pronostic et le risque génétique sont différents. Toutefois, certaines pathologies (notamment dégénératives et vasculaires) peuvent s’intriquer.
1. Ce qui n’est pas une démence • Les troubles psycho-affectifs s’accompagnant de troubles de mémoire : – troubles dépressifs : ils peuvent présenter de nombreuses caractéristiques d’une démence débutante, notamment une altération de la mémoire, un ralentissement psychique et un manque de spontanéité. Cependant, les critères de dépression ne sont pas réunis : la tristesse de l’humeur, 1834
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les idées de culpabilité ne sont pas quasi permanentes comme dans la dépression, et les symptômes somatiques (perte de l’appétit, troubles du sommeil) rares ; – anxiété généralisée : les oublis sont surtout d’origine attentionnelle et le patient se plaint de troubles de concentration. Ils s’accompagnent de symptômes physiques de l’anxiété. Les performances mnésiques en tests sont normales, mais au prix d’un grand effort. • Syndromes confusionnels : ils sont plus fréquents chez les personnes âgées démentes et un syndrome confusionnel doit faire rechercher à distance un déclin cognitif. Le début est typiquement rapide et non lentement progressif, il y a une altération de la vigilance, une inversion du rythme veille/sommeil (qui n’est pas un élément de maladie d’Alzheimer). Une agitation tout comme une apathie sont possibles. Les causes les plus fréquentes sont les infections (particulièrement urinaires ou bronchiques), les fécalomes, les troubles ioniques et métaboliques, iatrogéniques et tout inconfort, notamment les douleurs (par exemple angineuses ou rhumatologiques). • Troubles iatrogéniques (médicamenteux). • Retard mental et un fonctionnement cognitif subnormal imputable aux carences sociales et d’instruction. Cependant, la démence peut coexister avec ces troubles.
2. Démence vasculaire C’est la 2e cause de démence (15 à 20 %). Le terme « démence vasculaire » implique la présence d’un syndrome démentiel dont la cause est attribuée à une pathologie cérébro-vasculaire, de nature variable (maladies des gros et des petits vaisseaux). La présence de lésions vasculaires en imagerie est nécessaire mais non suffisante pour parler de démence vasculaire. Toute démence faisant suite à un accident vasculaire cérébral n’est pas nécessairement due à la seule pathologie vasculaire et peut être aussi de nature dégénérative, révélée à la suite de l’épisode vasculaire. À l’inverse, une démence vasculaire peut survenir en l’absence d’histoire clinique d’accident vasculaire cérébral (histoire progressive des leucopathies vasculaires). Typiquement, la démence vasculaire se caractérise par : – une progression en marches d’escalier : les symptômes sont stables pendant un temps, voire s’améliorent progressivement, avec des périodes d’aggravation en lien avec un nouvel épisode vasculaire ou une affection somatique surajoutée, d’autant que ces patients sont polypathologiques (insuffisance cardiaque, coronaropathie, insuffisance rénale, diabète…). Cependant, un déclin progressif et sans à-coup est possible, notamment dans les formes lacunaires et avec anomalies de substance blanche) ; – une évolution fluctuante ; – la présence de signes et symptômes focaux ; – des symptômes affectifs et comportementaux non spécifiques mais évocateurs tels que : troubles de l’humeur, en particulier symptômes dépressifs, hyperémotivité, parfois indifférence affective, apathie, irritabilité, hallucinations (non récurrentes, ayant tendance à disparaître spontanément), idées délirantes, urinations. Les troubles obsessionnels compulsifs orientent
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vers une atteinte des noyaux caudés, pallidum, ou thalamus. Psychoses et dépressions tardives et sévères sont liées aux lésions étendues de la substance blanche ; • un profil neuropsychologique de dysfonctionnement sous-cortico-frontal (troubles du rappel des informations, ralentissement psychomoteur), plus ou moins associé, selon l’étiologie, à des signes corticaux (aphasie, apraxie ou agnosie) ; • une conscience des troubles longtemps préservée, avec toutefois parfois une anosodiaphorie. • L’IRM est plus sensible que le scanner X pour montrer les lésions vasculaires. Elle montre des lésions dans la substance blanche comme dans la substance grise, y compris dans les régions sous-corticales et des noyaux gris centraux. Des images d’infarctus anciens peuvent être détectées. Les seules hyperdensités périventriculaires et de la substance blanche telles qu’on peut les observer sur le cerveau de personnes âgées en bonne santé ne suffisent pas à porter le diagnostic. L’atrophie hippocampique, bon marqueur de maladie d’Alzheimer, est variable dans la démence vasculaire. Si la démence est révélatrice de la pathologie vasculaire, les examens complémentaires visent aussi à rechercher la cause de la pathologie cérébrovasculaire. Un traitement approprié peut éviter l’aggravation. La démence de la maladie d’Alzheimer peut être associée à une démence vasculaire, notamment chez les sujets plus âgés, par exemple quand des accidents vasculaires cérébraux viennent se surajouter à un tableau clinique et à des antécédents faisant évoquer une maladie d’Alzheimer. De tels accidents vasculaires peuvent aggraver brutalement les manifestations de la démence. Les 2 types de démence seraient associés dans 15 % des cas.
3. Dégénérescences fronto-temporales Elles surviennent dans le présenium, et débutent en général dans la cinquantaine. Les anomalies en imagerie sont limitées aux régions antérieures du cerveau (atrophie et hypofixation du traceur de fixation en imagerie fonctionnelle). L’électroencéphalogramme a la particularité d’être normal. Il n’y a pas de désorientation spatiale, même à un stade évolué de la maladie. Certaines formes sont associées à une maladie du motoneurone. • La démence fronto-temporale s’exprime par des troubles du comportement isolés qui précèdent souvent et prédominent toujours sur les troubles de mémoire et le déclin cognitif. Ils sont de 4 types : troubles du contrôle de soi, négligence physique, baisse d’intérêt et troubles affectifs (principalement indifférence affective). • L’aphasie progressive et la démence sémantique s’expriment avant tout par un trouble du langage, qui reste isolé pendant au moins 2 ans.
4. Démence à corps de Lewy Les corps de Lewy sont des inclusions intraneuronales décrites dans la substance noire de la maladie de Parkinson. Certaines démences sont associées à la présence de ces inclusions dans les neurones corticaux. Elles sont caractérisées par des hallucinations visuelles
précoces (même avant que le déclin cognitif soit patent), une évolution fluctuante, d’un moment à l’autre de la journée, d’une journée à l’autre ou par périodes, et des symptômes parkinsoniens, essentiellement akinétorigides. Deux de ces symptômes sont suffisants, avec la démence, pour porter le diagnostic. Sont évocateurs : les chutes, les hallucinations dans d’autres modalités, les cauchemars. L’association de lésions Alzheimer et de démence à corps de Lewy s’observe dans un tiers des cas. Ces patients ont une hypersensibilité aux neuroleptiques qui contre-indique formellement cette classe thérapeutique, même en cas d’hallucinations.
5. Causes plus rares • Les démences de la maladie de Parkinson, de la maladie de Huntington, de la paralysie supranucléaire progressive, de la dégénérescence corticobasale s’accompagnent de symptômes moteurs. • La maladie de Creutzfeldt-Jakob survient chez des patients de la soixantaine, commence par des manifestations psychiatriques (souvent de type dépressif) et s’accompagne rapidement (quelques semaines ou mois) de symptômes neurologiques, troubles de la marche, de l’équilibre, troubles visuels, signes cérébelleux, puis de myoclonies. L’électroencéphalogramme et l’électrorétinogramme sont caractéristiques. Un taux élevé de protéine 14-3-3 dans le liquide céphalo-rachidien est un bon marqueur en l’absence d’autre cause de nécrose évolutive. L’évolution se fait vers un coma myoclonique et le décès survient en moyenne à 9 mois.
Diagnostic histologique Les principales lésions neuropathologiques de la maladie d’Alzheimer sont : – les dépôts de peptide amyloïde sous forme de plaques séniles, de dépôts diffus et d’angiopathie amyloïde. Le peptide contenu dans la substance amyloïde de la maladie d’Alzheimer est connu sous le nom d’Aβ. À eux seuls, ces dépôts ne provoquent pas de détérioration intellectuelle. Leur topographie est diffuse ; – les lésions neurofibrillaires sous forme de dégénérescence neurofibrillaire et aussi de couronne neuritique des plaques séniles et de fibres tortueuses. Les lésions neurofibrillaires sont constituées de paires de filaments disposés en hélice composées de protéines anormalement phosphorylées. Il existe une corrélation entre la densité des lésions et la détérioration intellectuelle. La pathologie neurofibrillaire, contrairement aux dépôts d’Aβ, se produit selon un certain ordre : aire entorhinale, hippocampe, puis isocortex. L’atteinte isocorticale est également hiérarchique : aire associative multimodale, aire associative unimodale, puis aire sensorielle primaire ; – la perte neuronale et la perte synaptique : il est admis que l’atteinte précoce des neurones cholinergiques et le déficit central en acétylcholine qui en résulte sont le déterminant essentiel des troubles cognitifs de la maladie d’Alzheimer, ce qui a été la base des développement des traitements cholinergiques (voir : Pour approfondir 4).
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Diagnostic étiologique La maladie d’Alzheimer peut être considérée comme un syndrome, puisque des causes multiples peuvent aboutir au même tableau clinique et histologique : mutations génétiques diverses, trisomie 21, traumatismes crâniens multiples comme dans la démence pugilistique.
1. Causes génétiques • Dans les cas familiaux de maladie d’Alzheimer à début précoce et à transmission autosomique dominante, les mutations identifiées les plus fréquentes concernent le gène de la préséniline 1 porté par le chromosome 14. Elles expliqueraient 6,5 % des maladies d’Alzheimer préséniles, 9 % des formes familiales précoces, mais seulement 6,5 pour 10 000 de l’ensemble des maladies d’Alzheimer. La présénéline 1 interviendrait dans le métabolisme (comme γ sécrétase) de la protéine précurseur du peptide amyloïde. • Les mutations sur le gène de la préséniline 2 sur le chromosome 1 sont beaucoup plus rares. • Les mutations sur le gène du précurseur du peptide amyloïde sur le chromosome 21 sont les plus anciennement découvertes, mais elles sont très rares : elles expliquent moins de 5 pour 100 000 des maladies d’Alzheimer. Au total, au niveau de la population générale, ces mutations génétiques expliquent moins de 1 % des maladies d’Alzheimer.
2. Facteur de susceptibilité génétique Il existe 3 formes de l’apolipoprotéine E (E2, E3, E4) codées par les gènes correspondants ε2, ε3, ε4, situés sur le chromosome 19. Le risque de maladie d’Alzheimer est presque triplé chez les hétérozygotes ε4 et plus que décuplé chez les homozygotes. Cependant, si l’intérêt pour la physiopathologie est grand, le génotypage de l’APOE n’a aucun intérêt diagnostique en pratique, puisque la possession d’un allèle ε4 n’est ni nécessaire ni suffisante pour développer une maladie d’Alzheimer. Les dépôts de peptide Aβ sont plus abondants chez les patients dont le génotype comprend 1 ou 2 allèles ε4. D’autres gènes candidats sont étudiés avec des résultats controversés témoignant du caractère polyfactoriel de la maladie.
3. Autres facteurs de risque • L’âge, un antécédent familial de démence et le syndrome de Down (trisomie 21) sont les seuls facteurs de risque constamment retrouvés. Le sexe féminin est aussi un facteur de risque surtout au-delà de 75 ans. • Les facteurs de risque vasculaires ont été identifiés comme des facteurs de risque de maladie d’Alzheimer : hypertension artérielle, principalement, mais aussi hypercholestérolémie, diabète, tabagisme, cardiopathies. Une prévention paraît possible : le traitement hypertenseur diminue l’incidence de la maladie d’Alzheimer. Un haut niveau d’éducation, le traitement hormonal substitutif de la ménopause par des œstrogènes, les anti-inflammatoires non stéroïdiens et la vitamine E pourraient être protecteurs. Ces hypothèses sont en cours d’évaluation. 1836
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Évolution Après une période relativement stable en plateau, l’évolution est progressive, et toute aggravation brutale doit faire rechercher une affection intercurrente. On parle de stade léger quand le Mini mental state (MMS) est supérieur à 18, modéré quand il est compris entre 10 et 18 et sévère quand il est inférieur à 10 (voir : Pour approfondir 5). Avec le temps : – les troubles de la mémoire s’accentuent, le patient a tendance à répéter les mêmes choses. Il oublie à mesure ; – la désorientation temporelle et spatiale est totale, au point de se perdre dans sa propre maison ; – le langage se réduit, tant en fluence qu’en vocabulaire. Les propos peuvent paraître incohérents. En fin d’évolution, la parole peut devenir incompréhensible. En phase terminale, le patient est mutique ; – l’apraxie se majore, touche l’habillage et entrave tous les gestes de la vie quotidienne, jusqu’à la dépendance totale ; – l’agnosie touche les visages connus puis les visages familiers. La non-reconnaissance des proches est une étape difficile à vivre pour l’entourage. Certains patients ne se reconnaissent pas dans la glace et la vision de leur reflet peut générer une agitation importante. L’agnosie des objets contribue à la dépendance car certains objets sont utilisés à mauvais escient ; – les signes comportementaux et psychologiques se modifient avec l’évolution (voir : Pour approfondir 6). Avec la progression de la maladie, les manifestations dépressives sont plus rares. D’autres troubles peuvent apparaître : déambulations incessantes, hallucinations visuelles auditives ou cénesthésiques, agitation en fin de journée (avec l’idée fixe de rentrer chez soi alors même que le patient est bien chez lui). L’apathie s’accentue. À l’inverse, des périodes d’agitation, d’agressivité, de cris, l’apparition récente d’hallucinations doivent faire rechercher une affection somatique car un trouble récent du comportement est généralement le témoin d’un inconfort, d’une gêne ou d’une douleur. Ce peut être aussi l’expression d’un syndrome confusionnel qui se manifeste par un trouble de vigilance et une inversion du rythme veille-sommeil, une accentuation rapide du déclin cognitif. La recherche du facteur déclenchant doit être systématique par ordre de fréquence : infection urinaire, fécalome, mycose digestive, affection pulmonaire, coronaire ou cardiaque… • L’apparition de troubles du comportement est indépendante de celle des troubles cognitifs et leurs évolutions ne sont pas parallèles. Il y a de grandes variabilités d’un patient à l’autre. Les symptômes comportementaux ou affectifs évoluent pour leur propre compte et même la réponse aux traitements symptomatiques varie avec le temps. • L’état neurologique se dégrade : l’hypertonie est fréquente, la marche devient impossible et le patient est complètement dépendant, mais il est exceptionnel qu’il
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ne puisse rester dans un fauteuil. Des crises convulsives et des myoclonies s’observent dans un tiers des cas. • L’évolution de la maladie, à partir du moment où elle est diagnostiquée est d’environ 8 à 10 ans. Elle se fait de façon très régulière. Les patients décèdent souvent de bronchopneumopathie, facilitée par les fausses routes. D’une façon générale, les patients Alzheimer sont plus fragiles et décèdent de complications de pathologies somatiques d’autre nature, difficiles à diagnostiquer. ■
entorhinal. Une phase prédémentielle avec troubles de mémoire et parfois modifications du comportement à type de baisse d’intérêt ou de motivation. Le diagnostic serait possible à ce stade, mais il peut échapper à un examen rapide non orienté. C’est un des enjeux thérapeutiques d’avenir. Une phase démentielle quand les lésions ont atteint le néocortex et que les troubles ont un retentissement sur la vie quotidienne avec perte progressive de l’autonomie.
Points Forts à retenir
Les seuls traitements ayant montré une efficacité cognitive, avec une amélioration des activités de vie quotidienne sont les inhibiteurs de la cholinestérase. Actuellement, 3 molécules ont été mises sur le marché : la tacrine (4 prises par jour, toxicité hépatique), le donépézil (1 prise par jour, 5 mg et 10 mg), et la rivastigmine (2 prises par jour, posologie progressive de 3 mg à 12 mg/j). L’initiation du traitement est faite par un spécialiste (neurologue, psychiatre, gériatre). Ces traitements sont indiqués dans les stades légers à modérément sévères (MMS 10-26).
• La maladie d’Alzheimer est un problème de santé publique majeur de par son incidence et le vieillissement de la population. • Elle est encore peu diagnostiquée et tardivement. Elle retentit pourtant sur la vie quotidienne du patient et de son entourage et favorise la survenue de syndromes confusionnels. • Tous les troubles de mémoire ne sont pas dus à une démence et la maladie d’Alzheimer n’est pas la seule cause de démence. • Le diagnostic précoce permet de traiter la maladie à un stade léger, d’anticiper l’avenir et de contrôler les troubles comportementaux éventuels, d’informer sur la maladie, et de soutenir le patient et sa famille.
POUR APPROFONDIR 1 / Critères diagnostiques Les critères diagnostiques les plus utilisés sont ceux du National Institute of Neurological and Communicative Disorders and StrokeAlzheimer’s Disease and Related Disorders Association work group (NINCDS-ADRDA) (McKhann et al., 1984), ceux du DSM-IV et ceux de la Classification internationale des maladies (CIM) (OMS, 1993).
2 / Examens complémentaires L’électroencéphalogramme peut montrer des anomalies non spécifiques et des signes de comitialité, éventuellement au cours de l’évolution. La tomographie d’émission monophotonique et la tomographie à positons montrent typiquement un hypométabolisme temporopariétal mais ces anomalies ne sont ni sensibles ni spécifiques à l’échelon individuel. En revanche, ces examens sont utiles pour confirmer une atteinte dégénérative focale comme une dégénérescence fronto-temporale. Dans cette affection, en effet, l’électroencéphalogramme est normal et l’imagerie fonctionnelle montre des anomalies limitées aux régions antérieures du cerveau, et même dans les régions antérieures gauches en début d’aphasie progressive. De même, l’examen du liquide céphalo-rachidien n’apporte pas encore d’argument diagnostique suffisant même si la recherche de marqueurs biologiques est une voie de recherche d’avenir.
3 / Évolution L’évolution se fait en 3 phases. Une phase présymptomatique de plusieurs années, pendant lesquelles les lésions histologiques sont silencieuses et confinées au cortex
4 / Traitements symptomatiques cholinergiques
5 / Évolution Le Mini-mental state décline spontanément d’environ 3 points par an avec de grandes variations individuelles. Des échelles globales reflètent le stade clinique de la progression : la CDR (clinical dementia rating de Berg) distingue 5 stades de gravité croissante grâce à un entretien semi-structuré du patient et d’un proche. Elle évalue séparément la mémoire, l’orientation, le jugement, la gestion des affaires courantes, les passe-temps et les soins personnels et permet la distinction entre une absence d’atteinte (0), une atteinte discrète (0,5), légère (1), modérée (2) et importante (3). La GDS (global deterioration scale de Reisberg) classe la détérioration en 7 stades de gravité croissante. Aux stades = 3, seule la mémoire est concernée.
6 / Troubles du comportement selon la progression et la sévérité de la démence Fréquence en pourcentage (d’après Cummings) Signes et symptômes comportementaux Apathie Anxiété Dysphorie Agitation Irritabilité Déambulation Alimentation Délire Sommeil Désinhibition Hallucinations Euphorie
MMS > 21
MMS : 12-21
53 57 50 50 39 32 36 18 28 18 3 14
62 66 54 38 46 28 26 22 10 10 10 8
MMS <11
84 47 26 42 21 58 37 37 31 16 31 5
Total
64 60 47 42 38 35 30 24 20 14 12 9
MMS : Mini-mental State.
POUR EN SAVOIR PLUS Bakchine S et al. Le dictionnaire de la maladie d’Alzheimer. Paris : Phase 5 éditions médicales, 2000. Classification internationale des troubles mentaux et des troubles du comportement. Organisation mondiale de la santé. Paris : Masson, 1993 : 42-4. Maladie d’Alzheimer. Rev Prat 1998 ; 48 : 1869-927. Maladie d’Alzheimer. Actualités et perspectives. Supplément coordonné par H. Petit. Rev Neurol 1999 : 155 (suppl. 4) : 4S7-
LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50
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