Vw Y Anestesia

Rev Bras Anestesiol 2007; 57: 3: 180-184

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Enfermedad de von Willebrand y Anestesia* Fabiano Timbó Barbosa, TSA1, Rafael Martins da Cunha2, Luciano Timbó Barbosa3 RESUMEN Barbosa FT, Cunha RM, Barbosa LT — Enfermedad de von Willebrand y Anestesia.

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La enfermedad de von Willebrand ocurre debido a la mutación en el cromosoma 12 y se caracteriza por la deficiencia cualitativa o cuantitativa del factor de von Willebrand. La diversidad de mutaciones conlleva al aparecimiento de las más variadas manifestaciones clínicas posibilitando la división de los pacientes en varios tipos y subtipos clínicos. La coagulopatía se manifiesta básicamente a través de la disfunción plaquetaria asociada con la disminución de los niveles séricos del factor VIII coagulante. El objetivo de esa revisión fue mostrar los cuidados relacionados con las pacientes portadoras de la enfermedad de von Willebrand durante el período perioperatorio. CONTENIDO: Se definieron las características de la enfermedad de von Willebrand en cuanto a las fisiopatologías, la clasificación, al diagnóstico laboratorial, al tratamiento actual y a los cuidados con el manejo del paciente en el período perioperatorio. CONCLUSIONES: La enfermedad de von Willebrand es el disturbio hemorrágico hereditario más común, sin embargo ella está subdiagnosticada por la complejidad de la propia enfermedad. La correcta clasificación del paciente, el uso apropiado de la desmopresina y la transfusión del factor de von Willebrand son medidas fundamentales para la realización del procedimiento anestésico exitoso. Descriptores: ENFERMEDADES, Hematológica: enfermedad de von Willebrand.

*Recibido de la Unidade de Emergência Doutor Armando Lages 1. Especialista en Docencia para la Enseñanza Superior conferido por el Centro de Ensino Superior de Maceió; Anestesiólogo de la Unidade de Emergência Doutor Armando Lages y del Hospital Escola Doutor José Carneiro; Intensivista de la Clínica Santa Juliana 2. Profesor de Farmacología del Centro de Ensino Superior de Maceió, Profesor Invitado de Farmacología de la Escola de Ciências Médicas de Alagoas, Anestesiólogo del Hospital Unimed — Maceió 3. Médico Intensivista de la Clínica Santa Juliana en Maceió; Especialista en Clínica Médica por la Sociedade Brasileira de Clínica Médica Presentado el 26 de abril de 2006 Aceptado para publicación el 21 de enero de 2007 Dirección para correspondencia: Fabiano Timbó Barbosa Rua Comendador Palmeira, 113, Apto 202. Ed. Erich Fromm — Farol 57051-150 Maceió, AL E-mail: [email protected] © Sociedade Brasileira de Anestesiologia, 2007

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INTRODUCCIÓN

E

n 1926, Erich von Willebrand caracterizó una enfermedad hemorrágica que afectaba a los dos sexos 1,2. Primeramente fue descrita en una niña finlandesa y en 66 miembros de su familia 1. A diferencia de la hemofilia la enfermedad tiene carácter autosómico dominante en la mayoría de los pacientes 2-3 y aparecía clásicamente con tiempo de sangramiento (TS) extendido con número de plaquetas normales 1. Hoy por hoy se conoce como enfermedad de von Willebrand (DvW) 1,2 o angiohemofilia 5. Ella es la enfermedad hemorrágica hereditaria más común 4,6-9. Afecta hasta el 2% de la población 1,2,4, pero su verdadera incidencia se desconoce ya que las formas ligeras pasan desapercibidas 3,4. La mayoría de los casos se presenta en forma ligera 2 y los pacientes pueden presentar exámenes de rutina de la coagulación normales o discretamente alterados 3,6,8,10. La EvW se da después de la mutación en el brazo corto del cromosoma 12 y se caracteriza por ser una enfermedad con disfunción plaquetaria, perjudicando la formación del factor de von Willebrand (FvW) además de estar acompañada por la disminución de los niveles del factor VIII coagulante (F VIII:C) 3. HEMOSTASIA PRIMARIA NORMAL Hemostasia primaria es el proceso inicial de la coagulación desencadenado por la lesión vascular 11. Mecanismos locales causan vasoconstricción y alteración de la permeabilidad local causando desvío del flujo sanguíneo para vasos colaterales con formación de edema 11. El edema local y la sangre extravasada ayudan a comprimir el vaso 6,11. Las plaquetas participan del proceso de hemostasia a través de la formación del tapón plaquetario en las regiones lesionadas 12. Ese mecanismo es de primordial importancia para los vasos capilares, arteríolas y vénulas 12. Las plaquetas se adhieren inicialmente a las fibrilas del colágeno en el subendotelio del vaso lesionado a través del complejo glicoprotéico Ia/IIa presente en los receptores de superficie plaquetaria 12. El FvW se desplaza al subendotelio y sufre un cambio de forma 10. La adherencia inicial de las plaquetas queda estabilizada por el FvW modificado después de su vinculación con las glicoproteínas Ib/IX 12,13. Después de ese evento biológico ocurre la liberación de los gránulos plaquetarios y el ADP activa y modifica la conformación del complejo IIb/IIIa 12. La vinculación siguiente del FvW, complejo IIb/IIIa y del fibrinogenio son los responsables por la agregación plaquetaria 10. Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 57, No 3, Mayo-Junio, 2007

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND Y ANESTESIA

La ristocetina es un antibiótico que induce a la vinculación del FvW con la glicoproteína Ib y es utilizado para el examen diagnóstico 10. FISIOPATOLOGÍA Y FÁRMACOS QUE INTERFIEREN EN LA FUNCIÓN PLAQUETARIA El FvW normal es una gran glicoproteína multimérica con subnidades monoméricas de 22.000 daltones 2. Su peso molecular total puede alcanzar 20 millones de daltones y sus propiedades de aglutinación son mediadas predominantemente por los multímeros de mayor peso molecular 2. Es sintetizado por las células endoteliales 4,10, megacariócitos 4,10 y plaquetas 10, siendo el único factor de la coagulación que no es producido por el hígado 6. Los mecanismos reguladores todavía no se comprenden muy bien 10. La mayor parte se ubica en el plasma formando un complejo con el F VIII:C 3, pero también se encuentra almacenado en los corpúsculos de Weibel-Palade en las células endoteliales 3,14,15 y en los gránulos alfa de las plaquetas 3. Las personas del grupo sanguíneo O poseen menores niveles plasmáticos del FvW 2,10,14. El FvW posee dos funciones principales: propiciar la adhesión de plaquetas al subendotelio del vaso lesionado 1,3,8,10,15 y formar un complejo con el F VIII:C, protegiéndolo de su activación prematura 1,15 e impidiendo su degradación proteolítica 1,3,10,15. La formación inadecuada del FvW o la formación normal en cantidad baja conlleva a la deficiencia en la adhesión plaquetaria con daños en la hemostasia primaria y disminución de la media-vida del F VIII:C. Algunos fármacos interfieren con la función plaquetaria a través de mecanismos conocidos o de forma no completamente esclarecida, como: ácido acetilsalicílico (AAS), análogos de la prostaglandina, dipiridamol, clopidogrel, ticlopidina, inhibidores de la glicoproteina IIb/IIIa, heparina, antagonistas β-adrenérgicos, antibióticos betalactámicos y vitamina E 16. Los antiinflamatorios no hormonales impiden la agregación plaquetaria, pero el AAS lo hace de forma prolongada 17, 18 e irreversible 18. El AAS bloquea la ciclooxigenasis 1 e impide la formación de tromboxano A2 que funciona como vasoconstricción y agregación plaquetaria 16. La inhibición endotelial en la formación de la prostaciclina no es permanente porque las células son capaces de regenerar nuevas encimas rápidamente 16. Los análogos de la prostaglandina I2 inhiben la agregación plaquetaria y la formación del trombo, a través de su acción estimuladora en los receptores específicos para esa prostaglandina en la superficie plaquetaria 16. Para ejemplificar esa clase de fármacos pueden ser citadas: iloprost, cicaprost y beraprost 16. El dipiridamol tiene acción vaso dilatadora y antitrombótica 16,18. Su mecanismo de acción propuesto es la inhibición de la fosfodiesterasis plaquetaria con el aumento del AMP Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 57, No 3, Mayo-Junio, 2007

cíclico y la potenciación de las acciones inhibidoras de la prostaglandina I2 16,18. La ticlopidina y el clopidogrel son derivados tienopiridínicos que reducen la vinculación del ADP a su receptor 16. Otro mecanismo de acción propuesto para la ticlopidina es el bloqueo de la interacción del FvW y del fibrinogénio con las plaquetas 18. Los inhibidores del complejo glicoprotéico IIb/IIIa han sido utilizados con éxito en síndromes coronarias agudas y están siendo probados en pacientes con accidente vascular encefálico isquémico 19. El tirofibam es un antiagregador plaquetario que forma parte de esa clase de fármacos 16. La heparina puede vincularse a una proteína de la membrana plaquetaria, formar complejo antigénico e inducir la formación de IgG 20. Esa inmunoglobulina agrupa las plaquetas y conlleva a la trombosis venosa y arterial 20. Los antagonistas β-adrenérgicos todavía no poseen un mecanismo que se pueda comprender 16. El propranolol tiene acción antiplaquetaria solamente en pacientes con insuficiencia coronaria y no en pacientes saludables, mientras que el timolol conlleva a la agregación plaquetaria 16. La literatura también refiere comprometimiento en la coagulación después del uso de algunos coloides 21. Las dextranas reducen la adhesión plaquetaria y deprimen la actividad del F VIII:C 21. El hidroxietilamido reduce los niveles séricos de FvW y de F VIII:C y aumenta la fibrinólisis 22. La albumina humana causa una mínima alteración plasmática en los niveles de FvW y F VIII:C 22. Las cefalosporinas pueden causar anormalidades transitorias en la coagulación con el aumento del tiempo de protrombina por inhibir la carboxilación de la vitamina K en los factores de la coagulación dependientes de esa vitamina 23. La cefotaxima puede conllevar a la inhibición inmunomediada del FvW o acelerar la proteólisis de los multímeros mayores conllevando a un cuadro de DvW adquirida 23. DIAGNÓSTICO, CLASIFICACIÓN Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS La enfermedad puede ser diagnosticada investigándose el tiempo de sangramiento y el tiempo de trombosplastina parcial activado (TTPa), pero esos exámenes pueden ser normales, por eso, su investigación aislada puede no conferir el diagnóstico de la enfermedad 10. El TTPa refleja el nivel de F VIII:C 8 y normalmente existe suficiente factor en condiciones basales para normalizar el examen 10. Si el TTPa está muy prolongado es probable que se trate de un caso de enfermedad grave 10. Cohen y col. 24 afirmaron en su estudio que el TS ayuda a definir el riesgo y que el nivel de F VIII por encima del 60% resulta en TS normal con ausencia de tendencia al sangramiento. El conteo de plaquetas generalmente es normal, pero en el subtipo 2B puede haber reducción 8. El diagnóstico solo puede ser confirmado después de la realización de: una dosificación del F VIII:C, la cuantificación 181

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del antígeno del FvW e investigación de la actividad del cofactor ristocetina 2,3,8. La actividad del cofactor de la ristocetina es el test más específico para la función plaquetaria y puede presentarse reducido incluso en la enfermedad ligera 2. La DvW es una enfermedad de carácter autosómico con alteración de la función plaquetaria 1 mientras que la hemofilia es la enfermedad vinculada al cromosoma X que posee alteración apenas en el F VIII:C 6. Las mutaciones del gen von Willebrand conllevan al aparecimiento de deficiencias cualitativas y cuantitativas 3. En 1994, varios fenotipos de la enfermedad se clasificaron por un subcomité de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia en 3,10: • Tipo 1 — Ocurre en 70% a 80% de los pacientes. Es una enfermedad con estándar autosómico dominante de expresión variable. Ocurre deficiencia cuantitativa parcial con disminución del nivel sérico sin alteración estructural del FvW. • Tipo 2 — Ocurre en aproximadamente 20% de los casos. El estándar de transmisión genética es autosómica dominante. Ocurre una deficiencia cualitativa en el FvW. El subtipo 2A se presenta con ausencia de los multímeros de alto peso molecular. El FvW es estructural y funcionalmente anormal. El subtipo 2B posee FvW con afinidad aumentada en la glicoproteína Ib lo que conlleva a la trombocitopenia. Esa trombocitopenia se agrava por el uso de la desmopresina. El subtipo 2N posee FvW con afinidad disminuida por el F VIII:C y función plaquetaria normal. • Tipo 3 — Ocurre en 0,5% de los pacientes. Es una enfermedad autosómica recesiva. Las concentraciones plasmáticas de FvW no se detectan. • Pseudo-von Willebrand (p-vW) — Su frecuencia en la literatura no muy cierta hasta el momento 25. Es una enfermedad autosómica dominante que ocurre en como proveniencia de una mutación en el gen del complejo glicoprotéico 1b situado en el cromosoma 17 25. Fenotípicamente es similar al subtipo 2B 25. Las manifestaciones clínicas más comunes son: epistaxis 3,4,10, menorragia 2-4,10, sangramiento de la encía 2,10, equimosis 2,4,10 , hematoma 10, hemorragia gastrointestinal 3 , hemartrosis 2,3 y sangramiento prolongado después de los procedimientos quirúrgicos 4. El trauma y otras situaciones de emergencia a veces impiden la realización completa de los exámenes, dificultando el diagnóstico, sin embargo algunos aspectos pueden ser observados en la anamnesis en el sentido de guiar el diagnóstico diferencial entre disturbio de los factores de coagulación y enfermedades plaquetarias 11. Los disturbios de los factores de coagulación presentan 11 un historial familiar generalmente positivo, como predominio del sexo masculino, hemorragia en las vísceras, respuesta ineficaz a la compresión de vaso abierto y sangramiento retardado después del trauma, sin embargo seguido de pérdida sanguínea persistente. 182

Las enfermedades plaquetarias presentan 11 historial familiar generalmente negativo, más común en el sexo femenino, con la presencia de petequias, púrpuras, hematuria, hemorragia en la mucosa y en el sistema nervioso central, la compresión del vaso generalmente es eficaz; el sangramiento es concomitante con el trauma y es de corta duración. TRATAMIENTO El objetivo del tratamiento consiste en corregir la deficiencia en la actividad del FvW para un nivel por encima de 50% de lo normal y de la actividad del F VIII para niveles apropiados la situación clínica 2. Ese objetivo es alcanzado con el uso de desmopresina o por transfusión de factor específico 2,3. La desmopresina (DDAVP) es el fármaco de primera elección para los pacientes del tipo 1 y 2A 1-3,10. Es análogo sintético de la vasopresina 1,26 y estimula la liberación del FvW por las células endoteliales 26. Puede ser administrado por vía venosa en la dosis de 0,3 µg.kg-1 en 50 mL de solución fisiológica a 0,9% insuflada entre 15 a 20 minutos 2,3,26 o 150 µg en cada ventanilla 2. La elevación del FvW tiene un efecto máximo en 30 minutos y una duración de 6 a 8 horas 10. Los efectos colaterales de la DDAVP ya relatados son la cefalea 1, ruborización 1,27, hipotensión arterial 1,27, taquicardia 1, hiponatremia 1,2,4 y intoxicación hídrica 2,4. Para reducir el riesgo de intoxicación hídrica, hiponatremia y consecuentemente convulsión, la ingestión de agua por las vías oral y venosa debe ser restringida por 4 a 6 horas después del fármaco 2. La DDAVP también eleva el F VIII, pero en la hemofilia A ese efecto es temporal mientras que en la DvW esa elevación persiste por 48 horas 10. El crioprecipitado es originado de la bolsa de plasma fresco congelado después de una lenta descongelación y centrifugación de la parte crioprecipitada 26,28. En las preparaciones comunes el criopreciptado no se somete a la atenuación viral 26, por eso presenta un riesgo aumentado para la infección 1,2,10,28. Posee F VIII:C, FvW, factor XIII y fibrinogenio 11. El criopreciptado puede ser usado para el diagnóstico diferencial entre p-vW y el subtipo 2B una vez que ocurre agregación plaquetaria solamente en los pacientes con p-vW 25. El concentrado de F VIII se prepara a partir de un pool de plasma de un gran número de donantes o a través de tecnología del DNA recombinante 26. Se somete a la atenuación viral 26. Contiene F VIII:C y FvW 11. El tratamiento antifibrinolítico puede ser usado en la prevención y el tratamiento de hemorragia durante procedimientos quirúrgicos orales, ya que actúa inhibiendo la acción fibrinolítica de las enzimas salivares 26. También pueden ser utilizados como tratamiento coadyuvante al DDAVP 2. Está contra-indicado en la hematuria 2,26 y en la menorragia 2. El ácido å-aminocapróico puede ser administrado por vía oral o venosa en dosis de 200 mg.kg-1, seguido por 100 mg.kg-1 a cada 6 horas (máximo de 5 g/dosis) y el ácido tranexámico puede ser administrado en dosis de Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 57, No 3, Mayo-Junio, 2007

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25 mg.kg-1 (máximo de 1,5 g) por vía oral o 10 mg.kg-1 (máximo de 1 g) por vía venosa 26. El plasma puede ser usado en casos en que el concentrado específico no esté disponible 26. Él posee todos los factores de la coagulación 11. En caso de respuesta no satisfactoria la DDAVP o resistencia a la transfusión de factor se puede optar por transfusión de plaquetas en el intento de corregir el defecto plaquetario 10. Las plaquetas están indicadas como primera elección apenas para los pacientes con p-vW, pues en esos pacientes el crio-precipitado, el concentrado de factor F VIII y el DDAVP pueden conllevar la trombocitopenia 25. CONSIDERACIONES ANESTÉSICAS Algunos cuidados son recomendados en la DvW para la realización de una anestesia más segura y con una menor incidencia de complicaciones. Entre ellas pueden ser citadas: 1) Consulta previa con el hematólogo 14. Esa conducta auxilia el tratamiento profiláctico tanto para intervenciones quirúrgicas odontológicas como para las de gran porte. En los casos indicados, tipo 1 y 2A, DDAVP debe ser insuflada 60 minutos antes del procedimiento quirúrgico 29. Como los tipos 1 y 2A representan 95% de todos los pacientes 1 esa conducta es fundamental tanto para las intervenciones quirúrgicas de pequeño y gran porte. Los procedimientos quirúrgicos odontológicos y también los de pequeño porte pueden ser realizados solamente con DDAVP 6,15, aunque sea recomendable la internación para la observación postoperatoria 3. Los pacientes resistentes, a aquellos del subtipo 2B y del tipo 3 necesitan transfusión de factor antes de la realización de las intervenciones quirúrgicas 2. 2) Después del uso de la DDAVP se debe investigar la normalización del TS y la mejoría de los niveles de F VIII antes de la intervención quirúrgica para los pacientes que poseen esos exámenes alterados 29. Hasta un 10% de los pacientes del tipo 1 no responden 22 y los individuos del subtipo 2A pueden presentar una respuesta variable 1. 3) Preferir anestesia general. Pacientes con coagulopatía que están sometidos a bloqueo en el neuroeje tienen un elevado riesgo para la formación de hematoma y compresión de estructuras neurológicas. El diagnóstico definitivo está dado por la tomografía computadorizada y por la resonancia nuclear magnética 30. La radiografía de columna no sirve para dar el diagnóstico, por eso, en los centros menores existe una gran dificultad y tardanza en el diagnóstico, lo que puede comprometer la resolución del caso que se hace a través de la cirugía. La laminectomía debe ser realizada en ocho horas después de la perforación del vaso con aproximadamente 38% de los pacientes presentando recuperación parcial o total de los síntomas 30. Más importante que la compresión es la velocidad con que esa compresión se instala 30. Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 57, No 3, Mayo-Junio, 2007

4) Evitar traumas durante la anestesia 31. La punción arterial para la realización de gasometría arterial no se aconseja 31. El trauma de laringe durante la intubación traqueal puede causar hematoma con posibilidad de obstrucción de las vías aéreas en el período postoperatorio 31. También no se aconseja la vía muscular para la administración de medicaciones. 5) Evitar fármacos que interfieran en la función plaquetaria. El acetaminofeno puede ser usado para analgesia, pues presenta una acción clínica insignificante en la función plaquetaria 6. Para la reposición volémica intraoperatoria deben ser preferidas soluciones cristaloides 22. En caso de necesidad de coloide la preferencia será por la albumina 22. 6) Monitorizar la concentración sanguínea de sodio después del uso de la DDAVP. Ese fármaco es análogo sintético de la hormona antidiurética y aumenta la reabsorción renal de agua 1. La hiponatremía puede conllevar a la convulsión 1. Se debe preferir la solución glico-fisiológica a la solución glicosada a 5%. 7) Se recomienda investigar el TS y el nivel sérico de F VIII en el postoperatorio por lo menos una vez al día 29. Puede ser necesario usar la DDAVP una vez al día después de la intervención quirúrgica hasta la adecuada cicatrización 29. Pacientes del tipo 2B y 3 deben recibir una transfusión a cada 12 horas hasta la completa cicatrización 29. ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND Y EMBARAZO La DvW es la coagulopatía hemorrágica hereditaria más común en mujeres con edad fértil 15. Durante el embarazo ocurre una elevación de los niveles de FvW y del F VIII en 375% y 200% respectivamente 7,32, asociados con la disminución de la fibrinólisis 32. Complicaciones hemorrágicas durante el embarazo son raras 14. Después del vaciamiento uterino los niveles de F VIII y FvW se reducen rápidamente 7,15 y la incidencia de hemorragia pos-parto en el tipo 1 llega a ser de 18,5% mientras que en el tipo 2 es de 20% 15. Algunos autores relataran anestesia en el neuroeje con éxito 7,15 y otros refieren ese tipo de procedimiento como alternativa posible a la anestesia general para embarazadas 9,32 . Esos autores recomiendan algunos cuidados antes de la realización del bloqueo en embarazadas como: 1) conocer el historial natural de la enfermedad, su tratamiento y solicitar el parecer del hematólogo 32; 2) administración previa de DDAVP o transfusión de factor 9; 3) punción con aguja en la línea mediana y por hecho por un anestesiólogo experto con la técnica adecuada 15; 4) en caso de uso de catéter, usar anestésico antes de su introducción para dilatar el espacio 15; 5) usar catéter con punta sin filo 15; 6) usar DDAVP de 7 a 10 días después del parto 9. Incluso con todas esas recomendaciones el riesgo de hematoma en el neuroeje existe y debe ser considerado antes de la realización de cualquier punción. Siempre que no haya dificultad para la realización de la intubación traqueal 183

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se le debe dar preferencia a la anestesia general 33. La paciente debe estar conciente de los riesgos y beneficios de cualquier una de las técnicas que se escojan. CONCLUSIÓN La enfermedad de von Willebrand es el disturbio hemorrágico hereditario más común, sin embargo, es subdiagnosticada por la complejidad de la propia enfermedad. La correcta clasificación del paciente, el uso apropiado de la desmopresina y la transfusión del factor de von Willebrand son medidas fundamentales para la realización del procedimiento anestésico exitoso.

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