Vitaminas

Revisión de conjunto Revisión actual de la aportación de vitaminas durante la gestación y la lactancia Current review of vitamin supply during pregnancy and breast feeding García Santos, F. J.; Ginés Delgado, P. y Costales Badillo, C. A. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Clínico San Carlos. UCM.

RESUMEN Se recoge una referencia a título miscelánico, sobre breves aspectos histórico-médicos de las vitaminas en general. Desde el primer momento en que una paciente sabe que está embarazada, una de sus primeras preocupaciones van a ser los cambios y las variaciones que debe incluir en su dieta. También van a despertar gran interés los aportes y suplementos vitamínicos que debe realizar mientras dure la gestación, vitaminas que ayudarán a un adecuado crecimiento y desarrollo embrionario. El objetivo de este trabajo es analizar los principales grupos de vitaminas y establecer las necesidades nutricionales durante el embarazo y en el período de lactancia; además se analizarán las repercusiones embriofetales en el caso de déficits vitamínicos y su tratamiento.

Palabras clave: Vitaminas y embarazo. Carencias vitamínicas. Defectos del tubo neural. Lactancia y vitaminas.

SUMMARY A miscellaneous reference is collected on short historical-medical issues on vitamins by and large. Once the woman knows that she is pregnant, one of her first concerns relates to changes and variations to be included in her diet. Also of great concern are vitamin supplies and supplements she will take while pregnant; these vitamins will be useful for adequate fetal growth and development. The objective of this paper was to analyse the main vitamin groups and to establish the nutritional requirements during pregnancy and breast feeding; also, the embrio-fetal repercussions are analysed in case of vitamin deficiency and its therapy.

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Key words: Vitamins and pregnancy. Vitamin deficiency. Neural tube defects. Breast feeding and vitamins. BREVE MISCELÁNEA HISTÓRICO-MÉDICA DE LAS VITAMINAS No se conoce bien su etimología, que bien pudiera corresponder al término vitam (vida): principio de vida. Las vitaminas son factores accesorios del crecimiento y del equilibrio orgánico con carácter de catalizadores coloidales, conocidos también como micrinas y nutraminas. En 1912, el químico alemán Casimiro Funk, habla por primera vez de las vitaminas en su artículo «Etiología de las enfermedades por carencia», como «substancias necesarias para evitar la aparición de graves enfermedades, como el escorbuto, la pelagra o el beriberi, entre otras, regulando el metabolismo del organismo a través de sistemas enzimáticos». En 1915 el mismo autor estudia preferentemente el componente vitamínico A, radicado en el aceite del hígado de bacalao. Cuando se empezaron a estudiar e investigar estas substancias, por la vaguedad de los estudios, más bien empíricos y de observación, que hacían desconocer la propia estructura química, no se les pudo asignar un nombre científico apropiado, lo que indujo su nominación por la asignación de una letra del abecedario para su mejor estudio nosológico (1). INTRODUCCIÓN Durante el embarazo y la lactancia el tipo de alimentación de la mujer va a ser una de las mayores preocupaciones para la propia embarazada, y sin lugar a duda, la demanda de información sobre este aspecto una de las preguntas que con mayor frecuencia el obstetra se va a encontrar en la consulta. Además de

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la cantidad de alimento (¿«se debe comer por dos»?), las cualidades de éstos son temas que el médico obstetra debe conocer e informar de ello en la consulta. Los aportes de proteínas, grasas e hidratos de carbono no han de variar mucho respecto a la dieta normal en la mujer embarazada o lactante, sin embargo, los aportes de vitaminas y algunos oligoelementos sí pueden verse reducidos, tanto por alteraciones en la absorción, como por aumento de la demanda, lo que puede llevar a estados carenciales que pueden tener graves repercusiones materno-fetales. En esta breve revisión se analizarán las vitaminas más importantes que pueden originar alteraciones fetales y en el recién nacido cuando se establecen estados carenciales graves por escasez de ingesta o alteraciones en su metabolismo. Vitamina A

entre las 16 y las 24 semanas comprobando como sólo un 3% de las tratadas con ferroterapia y vitamina A presentaban anemia, mientras que este valor ascendía al 32% en las que sólo habían recibido hierro y al 84% en el grupo placebo (3). El mecanismo de acción no está del todo aclarado, podría actuar favoreciendo la diferenciación de los eritrocitos, ayudando en el transporte del hierro o impidiendo que las infecciones actúen sobre la hematopoyesis aumentando las resistencias a éstas (4). Dosis elevadas de retinol son teratógenas en el animal, también han sido descritas malformaciones congénitas en hijos de mujeres que tomaron diariamente suplementos de vitamina A; la Sociedad de Teratología recomienda que «la dosis de 8.000 U.I (2.400 µg de equivalentes de retinol) de vitamina A por día debe ser considerada como la máxima, y no sobrepasarla en caso de suplementación en la mujer, antes y durante el embarazo, hasta que puedan hacerse más verificaciones en la especie humana» (5).

A pesar de no ser identificada hasta principios de nuestro siglo, los antiguos egipcios y posteriormente los griegos, trataban la dificultad en la visión nocturna con la aplicación sobre los ojos de un jugo extraído de hígado cocido (2). Desde la década de los 30 permanece olvidada hasta que en el año 1980 se pudo comprobar, con ensayos de suplementación realizados en niños de países en vías de desarrollo, cómo reducía en un tercio la mortalidad derivada de procesos infecciosos.

El feto está protegido frente a la deficiencia materna de vitamina A cuando las reservas hepáticas de retinol no se hayan agotado y cuando los niveles circulantes permanezcan lo suficientemente altos. Las reservas hepáticas fetales de retinol aumentan al final del embarazo (6), son bastante limitadas, aunque el estatus materno sea el adecuado. En recién nacidos de muy bajo peso, en razón a sus reservas muy limitadas, también se pueden desarrollar con gran frecuencia deficiencias de vitamina A.

El término Vitamina A agrupa a las sustancias retionoides que presentan la actividad del todo-trans-retinol, no todos los retinoides tienen actividad vitamínica A; algunas sustancias pueden ser convertidas in vivo en retinol, son por lo tanto provitaminas A, entre éstas destacan algunos carotenoides contenidos en las plantas, bacterias, algas y algunos hongos.

El calostro contiene mayores niveles de vitamina A que la leche materna madura, aunque sus niveles se reducen a la mitad en pocos días. El aporte de esta vitamina es únicamente la leche materna cuando el recién nacido sólo es alimentado al pecho. La cantidad de vitamina A excretada en la leche dependerá de los niveles maternos de ésta, la mayor parte de las mujeres tienen aportes dietéticos suficientes de vitamina A debido a la gran variedad de alimentos disponibles que la contienen en los países desarrollados. ¿Cuáles son las principales fuentes alimentarlas de la vitamina A?, el retinol está presente en muchos alimentos de origen animal, fundamentalmente en el hígado, y también en los peces de agua salada; los β-carotenos se hallan fundamentalmente en hortalizas como la zanahoria, el boniato y la calabaza, y también en las verduras.

El retinol y, de forma más general, los carotenoides son liposolubles, y precisan para su absorción de la presencia de bilis en la luz intestinal; una vez atravesada la pared intestinal pasan a la circulación unidos a lipoproteínas de baja densidad. El retinol se acumula en el hígado en forma de ésteres, los β-carotenos lo harán además en el tejido graso y en el músculo en menor cantidad. Durante el embarazo los valores de vitamina A descienden de forma paralela a la expansión plasmática; a la anemia dilucional que presenta la embarazada hay que añadir la que origina el aporte deficitario de vitamina A (anemia hipocrómica), al contrario que ocurre con las ferropénicas, no se acompaña de niveles plasmáticos bajos de ferritina. Se han llevado a cabo multitud de estudios en mujeres embarazadas

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Vitamina D Por su doble papel como vitamina y hormona, la vitamina D tiene una regulación compleja, interviene de forma crucial en la regulación del metabolismo

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del calcio (Ca) y del fósforo (P). El aporte exógeno de vitamina D puede ser de procedencia animal (vitamina D3) o vegetal (ergocalciferol D 2), siendo absorbida en el duodeno y en el yeyuno con la ayuda de las sales biliares (liposoluble); también se produce una síntesis endógena de vitamina D 3 a nivel cutáneo por la acción de la radiación ultravioleta B. Los metabolitos activos de la vitamina D se originan por la doble hidroxilación, primero hepática y luego renal, formándose el 1α-25 (OH)2-colecalciferol. Combinando sus acciones sobre intestino, huesos y riñón se produce una elevación de los niveles séricos de calcio y fósforo; su función hormonal se traduce en la inducción de la síntesis de algunas proteínas relacionadas con el metabolismo mineral (proteínas ligadas al calcio, osteocalcina, fosfatasa alcalina). Los niveles de vitamina D durante el embarazo no sufren modificaciones importantes, se ha comprobado cómo la fracción libre activa sólo aumenta a partir de la semana 35 de gestación (7). El riñón fetal y la placenta tienen 25-(OH)D-1α-hidroxilasa, con lo que contribuyen a la elevación de 1,25-(OH) 2 D materno circulante. No ha llegado a determinarse que las necesidades de vitamina D durante el embarazo estén aumentadas, sí ocurre para las necesidades de calcio, por lo que la Academia Americana de Ciencias señala que se deberían incrementar a las cantidades diarias 200 U.I (0,5 mg) de vitamina D (8). Las «pérdidas» de vitamina D en la leche, sobre la base de una secreción láctea diaria entre 600 y 1.000 ml/día, son del orden de 7 a 60 U.I (190-320 mg), éstas están determinadas por las reservas y por la ingesta maternas. Se recomiendan en la mujer lactante unos aportes de 400 U.I diarios. No se conocen los mecanismos por los cuales se produce un aumento en la eficacia de la absorción intestinal del calcio, parece que la prolactina favorece el aumento de 1,25-(OH)2D en el suero, elevación secundaria a un aumento de la actividad 1α-hidroxilasa. Ácido fólico (Vit B9) El ácido fólico se aisló por primera vez en 1931 en una preparación de levadura (factor hidrosoluble de Wills), más tarde se encontró en las espinacas, por lo que se le denominó ácido fólico (del latín folium, hoja). Se comenzó usando para la anemia macrocitaria en la mujer embarazada, aunque hoy en día su principal indicación al comienzo del embarazo es la prevención de los defectos de cierre del tubo neural. Los folatos intervienen directamente en dos procesos biológicos fundamentales:

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1. Cofactor de los enzimas encargados de la síntesis de ADN y ARN. Es por esto que las necesidades de folatos aumentan mucho en las fases de crecimiento rápido del embrión. 2. Es el donante del grupo metilo en la transformación de la homocisteína en metionina. Los trastornos en la metilación de la homocisteína producen aumentos en los niveles de ésta, niveles que pueden originar alteraciones del desarrollo fetal. Estas alteraciones en la metilación originan además deficiencias de metilación en otros compuestos, como proteínas, lípidos y ADN, lo cual puede derivar en la aparición de anomalías en el desarrollo del feto. Las alteraciones en el cierre del tubo neural suelen ocurrir entre los días 15 y 28 después de la concepción (9) son malformaciones congénitas frecuentes (1/1.000 RN), aunque hay grandes variaciones de unos a otros países (País de Gales 12/1.000 RN); los principales defectos del tubo neural (DTN) son la anencefalia, el encefalocele y el mielomeningocele abierto. El progreso en el conocimiento y en el tratamiento de los DTN pasa por varias etapas a lo largo de las últimas décadas, hasta finales de los 50 la mayoría de los RN afectos de DTN menos graves morían al poco tiempo del nacimiento, a lo largo de la década de los 60 se produjo una mejoría sustancial por la selección de casos susceptibles de tratamiento quirúrgico, aunque las secuelas físicas y/o mentales ensombrecían el pronóstico a largo plazo; posteriormente a comienzos de los años 80 se establece la detección antenatal de los DTN mediante ecografía y la medición en el suero materno de la α-fetoproteína. Hoy en día la prevención primaria constituye la última etapa de la historia de estas malformaciones. Los DTN tienen un origen multifactorial; la recurrencia es cerca de 10 veces más elevada si existe un antecedente previo que en la población general, existen ciertos factores ambientales que ejercen también su papel (más frecuentes en clases sociales pobres). Uno de los primeros trabajos de intervención en la literatura referidos a la relación folatosDTN fue el de Smithells et al en 1980 (10), posteriormente en 1989 realiza una revisión más amplia (11), fueron tratadas 187 mujeres con historia previa de recién nacidos con DTN con suplementos preconcepcionales de ácido fólico, el grupo control lo formaban 320 mujeres con historia similar pero no recibieron folatos preconcepcionales. Los resultados fueron claros, el primer grupo tenía una reducción del riesgo del 91% respecto del segundo de padecer DTN. Posteriormente a estos trabajos se han realizado otros muchos (12), siendo las conclusiones de to-

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dos ellos que el suplemento periconcepcional con dosis farmacológicas de ácido fólico (4 mg) disminuye el riesgo de DTN en mujeres que previamente habían tenido descendencia con alteraciones del tubo neural. Aunque estadísticamente los datos obtenidos de los trabajos comentados están de acuerdo, parece que desde el punto de vista bioquímico los DTN se asocian más a un defecto del metabolismo de los folatos originado por algún déficit enzimático que a la propia deficiencia de la vitamina (13). Kirke et al (14) además sugieren que los niveles plasmáticos de vitamina B12 podrían ser un factor independiente en la aparición de los DTN. ¿Como se pueden hacer de forma apropiada suplementos vitamínicos de ácido fólico en mujeres en edad de procrear?, de tres formas:

– Estableciendo regímenes ricos en folatos y en otras vitaminas. Los folatos no pueden ser sintetizados por el organismo humano, siendo por lo tanto totalmente dependiente de sus aportes alimentarios. Las leguminosas, los vegetales frescos o congelados, el pan integral, los cítricos y el pescado son las principales fuentes; los folatos quedan inactivados con el calor durante la cocción o por los rayos ultravioleta durante su almacenamiento. La biodisponibilidad de los preparados comerciales, en la forma monoglutamato, es mayor que en los poliglutamatos de origen alimentario (15). Durante el período periconcepcional y la gestación los niveles de folatos que se aportan a través de la dieta son insuficientes (alrededor de 190 µg/día frente a los 400 µg necesarios), además de por el aumento de las necesidades influyen otros factores como: alteraciones en la absorción, aceleración de su catabolismo, aumento de las pérdidas urinarias y por las transferencias fetales; el pico máximo de requerimientos de folatos ocurre en el tercer trimestre, debido a una mayor demanda del feto (12). – Suplementación medicamentosa de vitaminas y ácido fólico. Después de la clara demostración del Consejo de Investigaciones Médicas (MRC) en 1991 de que la toma de 4 mg de ácido fólico por día durante el período preconcepcional disminuía el riesgo de recurrencia de los DTN (16), las sociedades científicas médicas de los países desarrollados recomiendan la suplementación durante el período periconcepcional de 4 o 5 mg/día de ácido fólico. Sobre este aspecto el acuerdo no es unánime, y hay quien recomienda los preparados multivitamínicos con dosis más fisiológicas de folatos, aduciendo que las dosis farmacológicas además de ser eliminadas sin metabolizar por la orina (1/4), pueden tener efectos

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adversos en mujeres que toman fármacos anticomiciales o en pacientes con anemia perniciosa. Cuando existe el precedente de ingesta mantenida de anticonceptivos orales hormonales, los suplementos preconcepcionales serán tanto más importantes, ya que estos fármacos disminuyen los valores de folatos en sangre (17). La mayoría de los estudios comentados se han realizado con preparados multivitamínicos, que llevaban incluidos los folatos, por lo tanto cabe la posibilidad de que para el metabolismo del ácido fólico sean necesarios una serie de cofactores como la vitamina B12, el fosfato-5-piridoxal (enzima dependiente de la vitamina B6), el cinc o la vitamina C, cofactores que, mediante encuestas dietéticas, se han puesto de manifiesto deficiencias en grupos de mujeres en edad de procrear. Después de lo anterior parece preferible la recomendación de la toma de multivitaminas con 0,4-0,8 mg de ácido fólico, siendo entonces el consumo diario de 0,5 a 1 mg diarios, con 0,1-0,2 mg de origen alimentario.

– Enriquecimiento de los alimentos. Aproximadamente sólo la mitad de las mujeres planifican sus embarazos, es por lo tanto interesante el enriquecimiento de algunos alimentos con ácido fólico (18). Fundamentalmente se realiza sobre los cereales que se consumen en el desayuno habitualmente, con la suplementación de vitamina B12 y ácido fólico. La importancia de la prevención primaria en los temas de salud adquiere en el caso de los DTN un papel muy importante. Vitamina K Junto con las vitaminas A, D y E forma el grupo de las liposolubles, debido a lo bajo de sus requerimientos y a su disponibilidad abundante en la dieta normal, son raros sus déficits; no ocurre así con los recién nacidos y durante la primera infancia, en éstos el aporte de vitamina K es crítico incluso para el niño sano. La enfermedad hemorrágica del recién nacido se identificó con el déficit de vitamina K, se describió hace ya más de 100 años (Townsend 1894). La fisiología y el metabolismo de la vitamina K no han sido conocidos del todo hasta hace aproximadamente 10 años (19); la vitamina K natural se presenta de dos formas: filoquinona (vitamina K 1) y varias menaquinonas (vitamina K 2), la primera es la fuente principal de la dieta y se encuentra en las plantas, la segunda está producida por las bacterias, las bacterias de la flora intestinal humana producen fundamentalmente menaquinonas de los tipos 7 a 13.

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Biológicamente la vitamina K promueve la transformación de los residuos de glutamato ligados a las proteínas en γ-carboxiglutamato; la γ-carboxilación interfiere directamente sobre el sistema de coagulación (factores II, VII, IX y X), siendo también factores vitamina K dependientes las proteínas C y S, inhibidoras de la coagulación. A nivel óseo la γ-carboxilación interfiere a través del metabolismo de la osteocalcina, siendo a veces la depleción de vitamina K la responsable de fracturas óseas por osteoporosis en ancianos. La medición de los valores de vitamina K en sangre no ha contado con métodos adecuados y fiables hasta la aplicación de técnicas cromatográficas y de electroinmunoforesis (ELISA) para determinar los precursores carboxilados de la protrombina, denominados PIVKA II, y así obtener información de la posible deficiencia subclínica de vitamina K. La determinación de los niveles de vitamina K en sangre de cordón fue descrita por primera vez en 1982, cuando se compara con niveles maternos se observa que es mucho más baja; tras la administración de vitamina K a la madre se produce un aumento de la vitamina K1, en el cordón de forma dependiente. La causante de los bajos depósitos de vitamina K fetales es la barrera placentaria. El hígado fetal comienza a producir vitamina K a partir de las 10 semanas de gestación, cifras que rondan los 1-2 ng/g de tejido hepático, niveles que se mantienen similares en los recién nacidos a término; estos valores son alrededor de la quinta parte de los valores que se encuentran en el hígado de los adultos, además en el feto no se detecta vitamina K 2 (menaquinona), ésta en el adulto representa del 75 al 95% del total de la vitamina K almacenada en el hígado. Los depósitos fetales de vitamina K son suficientes para éste hasta el nacimiento, raras veces se producen alteraciones hemorrágicas precoces, salvo que la madre haya recibido alguna medicación que interfiera en el metabolismo de esta vitamina (20). Las escasas reservas fetales se agotan rápidamente los primeros días de vida, de ahí que sea necesaria la administración parenteral de vitamina K al nacimiento (1 mg de vitamina K1, para evitar la enfermedad hemorrágica tardía del recién nacido), además de los aportes diarios con la dieta. Aproximadamente un aporte diario de entre 100 y 200 ml de leche materna, que suponen de 0,1 a 0,2 µg/kg, son suficientes para mantener una coagulación normal en los recién nacidos. Los neonatos alimentados con leches adaptadas reciben vitamina K en cantidades del orden de 20 a 30 veces más que los alimentados con leche materna (21).

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La leche materna tiene niveles de vitamina K inferiores a los de la leche de vaca, pueden darse variaciones en los niveles de ésta en función del contenido de grasa en la leche y el aporte alimentario de vitamina K en la madre; las leches adaptadas tienen niveles constantes de vitamina K que oscilan entre 30 y 70 µg/l, dependiendo del fabricante y de la marca. La hemorragia por déficit de vitamina K en el recién nacido ocurre en las primeras 24 horas de vida y afecta con frecuencia al SNC, es bastante rara; se observa casi exclusivamente en hijos de madres que han tomado medicamentos como anticonvulsivantes, por esto se deben hacer suplementos de vitamina K, las últimas semanas de gestación, en las madres que han tomado estos fármacos durante el embarazo. Vitamina C La vitamina C o ácido ascórbico tiene un papel importante en la protección contra la infección e indirectamente con la síntesis de fibras colágenas. Los aportes de esta vitamina a través de la dieta son suficientes para cubrir las demandas diarias; el tabaquismo y regímenes en los que no se incluyen los productos cítricos pueden hacer estados carenciales de la misma. Los bajos niveles de vitamina C en leucocitos han tratado de identificarse con una mayor incidencia de infecciones amnióticas y roturas prematuras de membranas, el trabajo de Casanueva et al (22) fue uno de los pioneros a este respecto, no se encontró realmente asociación entre deficiencia de vitamina C con infección del amnios y rotura prematura, ahora bien, sí se encontraron niveles hísticos de vitamina más bajos. La vitamina C es un antioxidante liposoluble contra radicales libres, la multitud de procesos oxidativos que acontecen en el organismo precisa de sustancias antioxidantes que contrarresten sus efectos nocivos; la ceruloplasmina, la transferrina y otras moléculas evitan las lesiones oxidativas por su efecto antioxidante plasmático. El beneficio de la vitamina C pasa a transformarse en un perjuicio cuando sus valores están muy elevados, su efecto antioxidante se transforma en pro-oxidante (23). Vitamina E La vitamina E también denominada α-tocoferol tiene gran importancia biológica debido a sus efectos antioxidantes, es el principal antioxidante liposoluble

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no enzimático del organismo. En el plasma sus niveles son muy bajos, y la mayoría de los recién nacidos prematuros padecen estados carenciales de esta vitamina; estos valores bajos obedecen, en parte, a la permeabilidad reducida de la barrera placentaria a las vitaminas liposolubles.

8. National Research Council- Food and Nutrition Board. Recommended dietary allowances, 10th ed. Washington, DC: National Academy Press; 1999. p. 78-114. 9. Van Allen MI, Kalousek DK, Chernoff GF, Hall JG. Evidence for multi-site closure of the neura-tube in humans. Am J Med Genet 1993;47:5. 10. Smithells RW, Sheppard S, Schorah CJ, et al. Possible prevention of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. Lancet 1980;i:339-40.

Las lesiones retinianas y pulmonares de los prematuros son el resultado del estrés oxidativo, al que estos recién nacidos son más sensibles; la depleción de tocoferol facilita la peroxidación en las membranas celulares, paso que se realiza a mayor velocidad en las células fetales, por ser las membranas de éstas más ricas en ácidos grasos poliinsaturados, sobre todo araquidónico y docosahexaenoico. Además de las patologías anteriores la vitamina E se ha tratado de relacionar con la aparición de hemorragias intraventriculares, anemia hemolítica con trombopenia, déficit de α-1-antitripsina.

13. Sierras MJ, Medrano MJ. Homocisteína, folato, vitaminas B6 y B12, como factores de riesgo en la enfermedad cerebrovascular. Datos epidemiológicos y Situación actual. ENE Ediciones. Oct 2000:20.

Vitamina B (tiamina)

14. Kirke PN, Molloy AM, Daly LE, et al. Maternal plasma folate and vitamin B12 are independent risk factors for neuraltube defects. Q J Med 1993;86:703-8.

El déficit de tiamina hace años que ha sido identificado como la causa de beriberi tropical, encefalopatía de Wernicke y psicosis de Korsakoff (adultos alcohólicos). No sólo se produce déficit de esta vitamina en países subdesarrollados o en aquellos que ingieren cantidades elevadas de alcohol, pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos durante meses y alimentados vía parenteral pueden padecer déficits de ésta, aunque su expresión clínica discreta puede hacerla pasar desapercibida.

11. Rosenback, et al. Cobalamine and folate deficiency: acquired and hereditary disorders in children. Seminars in Hematology. Jan 1999;36:19-34. 12. Higgins, et al. The relationship between increaded folate catabolism and the increased requeriment for folate pregnancy. Brit J Obstet Gynaecol 2000;107:1149-54.

15. Bower C, Stanley FJ. Dietary folate as a risk factor for neural-tube defects: evidence from a case-control study in Western Australia. Med J Aust 1989;150:613-8. 16. MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet 1991;338:131-7. 17. Shojania AM, Hornady G, Barnes PH. The effect of oral contraceptives on folate metabolism. Am J Obstet Gynecol 1991;111:782-91. 18. Czeizel AE. Folic acid in the prevention of neural-tube defects. J Pediatr Gastroenter Nutr 1995;20:4-16. 19. Shearer MJ, Vitamin K. Lancet 1995;345:229-34.

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Correspondencia: F. Javier García Santos Hospital Clínico San Carlos Prof. Martín Lagos, s/n Cátedra de Obstetricia y Ginecología (Prof. M. Escudero) 5ª Planta Norte