Virus De Epstein Barr 6 Nov Herrero

VIRUS DE EPSTEIN BARR RECUERDO HISTÓRICO -

Finales del siglo XIX: Se conocía la fiebre glandular (con adenopatías).

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1921: Sprunt y Evans descubren linfocitosis mononuclear de apariencia patológica en individuos afectos de fiebre glandular.

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1932: Paul y Bunnel descubren en estos sujetos Acs heterófilos (inespecíficos, no son contra el EB) que aglutinaban hematíes de carnero (ha sido la técnica clásica, pero hoy en día casi no se utiliza).

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1958: Burkitt informa de un linfoma “especial” en personas jóvenes, procedentes de áreas geográficas determinadas (alta altitud; pensó que se transmitía por un mosquito), con una clínica característica en la que predominaban los tumores de mandíbula y el rápido crecimiento de las masas tumorales. Mandó una muestra a Epstein, Barr y Achong, que detectan partículas virales en el microscopio electrónico (1964).

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1967: Cultivo del virus

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1990 en adelante: caracterización genética del virus, estudio de los mecanismos de transformación oncogénica, y estudio de infecciones en ID.

DESCRIPCIÓN DEL VIRUS Virus de la subfamilia gammaherpesviridae, muy ubicuo. Su estructura es similar a la del resto de virus tipo herpes: •

Cubierta lipoproteica compleja con proteínas sintetizadas por el propio virus y lípidos adquiridos de la célula (p140, p160, gp350, gp250, gp115, gp85). Es la principal diferencia con el resto de herpesvirus.

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Cápside icosahédrica formada por 162 capsómeros, indistinguible de la de otros virus tipo herpes.

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Genoma con nucleoproteínas: es lo más importante. Está formado por un ADN lineal de doble hebra con 165 – 172000 pb. Su organización es parecida a las de otros herpesvirus: - Repeticiones terminale (TR) - Repeticiones internas (IR) - Región única larga (UL) - Región única corta (US) Las regiones únicas largas y cortas están separadas por las repeticiones

internas. Según el ADN, hay dos tipos diferentes de VEB: A y B. Sin

embargo, no se conocen las diferencias entre uno y otro tipo, ni se distinguen por técnicas serológicas tradicionales. Dentro de las proteínas codificadas por el genoma viral destacan las siguientes: 1 .- Proteínas reguladoras de la expresión de otras proteínas 2.- Proteínas estructurales 3.- Proteínas inmunorreguladoras, como por ejemplo la interleuquina viral, de la que se desconoce el origen (se cree que viene del huésped, por su parecido estructural – en un 80%- con la IL 10 del ser humano). Es importante durante la infección porque inhibe la formación de IFN gamma. 4.- Enzimas

CICLO BIOLÓGICO

Como hemos dicho, es muy parecido al de otros virus herpes. Puede dar lugar a un ciclo lítico o a un ciclo latente. Lo desarrollamos por pasos: 1- Unión del VEB a la célula mediante la interacción de la gp 350/220 del virus, con la molécula CD 21 (receptor para la fracción CD3 del complemento), que está unido a su vez con P53 y CD19 en la membrana. Esta unión es importante porque ya puede producir cambios en la célula. 2- Entra en el citoplasma y se lleva a cabo la decapsidación, quedando solo la nucleocápside, donde el ADN viral va a quedar en forma de epitoma, ADN circular, por la unión entre sí de las terminaciones terminales. Este epitoma puede permanecer así de forma indefinida.

(Nota: el paso al citoplasma no se conoce muy bien, ya que es bastante difícil de estudiar). 3- Comienza la traducción. La primera proteína que expresa es EBNA-1, que induce la formación de EBNA-2 (y ésta se retroalimenta a ella misma, es decir, la síntesis de EBNA-2, favorece que se sintetice más EBNA-2; también favorece la síntesis de proteínas precoces de membrana: LMP-1 y LMP -2ª) 4- Las proteínas LMP-1 y LMP-2 son las que controlan el paso de latente a lítico, ya que inhiben la formación de la proteína ZEBRA, producto que condiciona el paso a lítico. Así vemos que ZEBRA está regulada negativamente por LMP-1 y positivamente por proteínas celulares como PKC y NFkB. 5- Si se ha formado ZEBRA, dará lugar a la formación de proteínas tempranas (con actividad enzimática sobre todo) y éstas, darán lugar a proteínas tardías. 6- Se acoplan todas las proteínas y se forma el nuevo virus en el citoplasma.

PATOGENIA La primoinfección se da generalmente en el epitelio faríngeo (posiblemente también en el vaginal pero epidemiológicamente no se ha demostrado). Se establece el ciclo replicativo multiplicándose activamente en las células orofaríngeas y posteriormente, infectan células adyacentes (linfocitos B, algunos timocitos y células epiteliales de la misma faringe). La respuesta inmune elimina las células que expresan Ag virales, aunque existen células con expresión restringida de Ag virales en superficie, que no serán eliminadas, por lo que persistirán en infección latente. Así, a mayor cantidad de Ag virales expresados en superficie, antes será atacado por el sistema inmune. Hay varios tipos de latencia: -

Tipo I: Linfoma de Burkitt

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Tipo II: Células de Hodgkin o Reed Sternberg

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Tipo III: Células linfoblastoides

Es decir, según la superficie celular y lo que exprese tendremos un tipo de patología u otra (vemos unas imágenes con las proteínas que se codifica en cada tipo).

RESPUESTA INMUNE

Hay mecanismos inespecíficos y específicos, siendo más importante la inmunidad celular que la humoral. -

Inmunidad Inespecífica: Es importante al principio de la infección, controlando la proliferación de células B infectadas por el VEB. + Células NK + IFN gamma + Linfocitos T citotóxicos + Otras citoquinas

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Inmunidad específica: + Inmunidad humoral: poca repercusión + Linfocitos T memoria + Células T citotóxicas específicas restringidas por HLA: es el mecanismo más importante para el control de la infección, reconocen los EBNA y las LPM, y destruyen las células infectadas por el VEB. Por tanto si existe alteración de las células T, las células infectadas pueden proliferar, por lo que si se asocia a un linfoma, supone un paso más en la cadena de transformación neoplásica.

CLÍNICA

El 95% de la población adulta ha sufrido la infección (el 50% antes de los 5 años), siendo la mayoría asintomáticas. Varía con la calidad de vida. En jóvenes el porcentaje de infecciones sintomáticas es mayor que en niños (cuanto mayor es la edad, más sintomatología de la infección). Su período de incubación es de 4 a 6 semanas, y tiene una tríada clásica: -

Fiebre

75%

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Adenopatías

95%

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Faringitis

85%

Éstas son las manifestaciones clínicas:

Según el profesor, el porcentaje de pacientes con esplenomegalia es mayor de lo que pone en la tabla. Otras manifestaciones clínicas menos frecuentes son: •

Hematológicas:

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Anemia hemolítica autoinmune por crioaglutininas. Es una enfermedad rara (sólo la desarrolla el 3% de los pacientes sintomáticos). Suele ser autolimitada y se resuelve en 1-2 meses.

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Neutropenia leve

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Trombopenia leve

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Neurológicas: Muy raras, menos del 1%; el 85 % además, se recupera por completo.

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Meningoencefalomielitis (es lo más frecuente)

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Sd. De Guillain Barré: no está claro que sea una consecuencia directa de la infección por VEB.

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Neuritis óptica Rotura esplénica espontánea: ocurre en la 2ª-3ª semana, y no es despreciable ya que, aunque afecta a sólo el 0’5%, es de enorme gravedad. Se relaciona con el tamaño del bazo, aunque también se puede dar en esplenomegalias moderadas. Al paciente se le recomienda que no practique deportes de contacto si hay infección.

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Hepatitis: el 80 % de los pacientes tiene alteraciones en las transaminasas, pero la hepatitis como tal es una complicación rara (es raro que aumenten mucho las transaminasas y que la hepatitis sea grave).

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Anomalías electrocardiográficas: 6%. Es muy raro, pero pueden presentar mio o pericarditis.

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Neumonitis (rara)

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Sd de fatiga crónica: no está clara su relación con el VEB. Lo normal es que en dos semanas se resuelvan todos los síntomas, pero si éstos persisten más de 3 meses, puede pensarse en un Sd de fatiga crónica. A veces la fiebre puede recurrir, o persistir una febrícula continua.

Aunque muy raras, tenemos que tener en cuenta la presencia de unas manifestaciones clínicas especiales: -

Sd de Duncan: enfermedad familiar recesiva ligada al cromosoma X, en la que existe un trastorno en la regulación de los linfocitos citotóxicos anti-VEB. La mayoría de estos pacientes muere como consecuencia de una mononucleosis infecciosa aguda, aunque también pueden sufrir: + Agammaglobulinemia + Linfomas malignos de células B

+ Anemia aplásica + Agranulocitosis -

Neoplasias asociadas a la infección por VEB: 1- Linfoma de Burkitt 2- Enfermedad linfoproliferativa postransplante 3- Carcinoma nasofaríngeo 4- Carcinoma tímico 5- Enfermedad de Hodgkin 6- Linfoma no Hodgkin 7- Otros De éstos, los más importantes son los 4 primeros, ya que el resto es infrecuente y no está totalmente establecida su relación con el VEB.

Patogenia Linfoma de Burkitt El virus induce la proliferación policlonal, lo que aumenta las posibilidades de translocación cromosómica que posibilita que c-MYC (un encogen) adquiera una promotor muy activo (expresión incontrolada). Patogenia de la Enfermedad linfoproliferativa postransplante También hay una proliferación policlonal pero, a diferencia del Burkitt, también se da un aumento del número de clones infectados por el virus, ya que, debido a la inmunosupresión asociada al transplante, las células no son eliminadas por la ausencia de respuesta inmune adecuada. Se produce en porcentajes variables según la enfermedad (primoinfección o infección latente), tipo de transplante, ID…etc. Es muy raro en el transplante de riñón (1%), y más frecuente en los de intestino o páncreas (7-11%), ya que está relacionado con la cantidad de tejido linfoide que se transplanta. En el caso de transplante multivisceral, estas cifras llegan hasta el 33% en algunas series.

DIAGNÓSTICO -

Serología: es la más importante

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Cultivo: no es fácil, por lo que su utilidad clínica es escasa. Se utilizan linfocitos B de cordón umbilical, detectándose por la transformación linfoblastoide de las células B.

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Métodos de biología molecular: tampoco tienen mucha utilidad.

En la tabla siguiente vemos la serología del VEB:

Destacamos: -

En la mononucleosis están elevados la IgM y los Ac heterófilos

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En la infección pasada ambos son negativos

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En la infección crónica (rara en inmunocompetentes) la IgG está muy elevada, existe anti EBNA y aparecen Ac anti EA

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La enfermedad linfoproliferativa y el linfoma de Burkitt se comportan como una infección crónica.

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En el carcinoma nasofaríngeo existe un incremento especial de EA

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En niños un 10% de las infecciones serán seronegativas (en adultos un poco más)

(Nota: EA= Antígenos early difusos; EA Rug= Antígenos early Rugosos)

TRATAMIENTO Sólo nombró el tto de la Enfermedad linproliferativa postransplante: •

Reducir la inmunosupresión (si todavía no ha comenzado la expansión monoclonal, puede ser suficiente)

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Agente antivirales: aciclovir, ganciclovir…utilidad dudosa.

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Ac pasivos como las Ig hiperinmunes (parece que no sirven de mucho)

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Resección quirúrgica

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Irradiación local

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Anticuerpos anti células B monoclonales (antiCD20 y antiCD52: reducen notablemente la masa linfoide). También se puede dar IFN gamma, pero en pacientes transplantados puede llevar al rechazo. Ac anti IL-6.

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Administrar linfocitos T citotóxicos antiVEB de un donante con el mismo HLA.

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Inmunoterapia: clonar células T específicas para el VEB (no está en ningún centro de España, pero es lo más efectivo).

Las medidas más efectivas son las 3 últimas.

HERPESVIRUS TIPO 6 Es un roseolovirus, similar al herpes virus 7 en un 75% de su material genético.

CARACTERÍSTICAS Hay dos variantes biológicas: A y B, que difieren en un 4-25% de su genoma, teniendo así, una actividad biológica un poco diferente. Tienen en su genoma elementos similares a secuencias del telómero humano, que les permiten unirse a distintos cromosomas y transmitirse verticalmente. Como el VEB, tiene también repeticiones terminales, repeticiones internas, una zona larga y otra corta.

EPIDEMIOLOGÍA Hay un altísimo porcentaje de seropositivos en la población para HVV 6 y 7.

Alrededor de los 6-8 meses se observa un bajón de la seropositividad debido al agotamiento de los Ac maternos (los niños hasta entonces eran seropositivos, pero no han sufrido la infección). Posteriormente, aproximadamente al año, el 90% de los niños son seropositivos, aunque debemos saber que el HVV 7 se adquiere más tarde (90% de seropositividad a los 16 años). No se sabe la causa de esta diferencia de edad. El mecanismo de transmisión principal es por la saliva, existiendo transmisión vertical en un 1-3% de los casos por integración en los cromosomas humano. También puede transmitirse por productos sanguíneos y órganos transplantados, y es posible la superinfección. Es capaz de infectar gran cantidad de células (no sólo B o T, sino también NK, macrófagos, neutrófilos, células epiteliales faríngeas y progenitores hematopoyéticos)

PATOGENIA Tiene múltiples efectos sobre la inmunidad: -

Reducción IL-2

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Apoptosis linfocitos T

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Aumento de la citotoxicidad por células NK

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Inducción IL-15 (IL inhibidora)

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Disminución de la actividad de los monolitos

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Inducción de IL1 y TNF

Es decir, hay una inhibición de la inmunidad, lo que es importante en transplantes.

CLÍNICA La infección primaria en niños produce: •

Exantema súbito

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Cuadros febriles sin exantema

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Convulsiones

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Encefalitis

En jóvenes la infección suele ser más sintomática: •

Mononucleosis infecciosa (indistinguible del VEB)

La reactivación es frecuente, sobre todo en: embarazo, estrés o infecciones por otros virus. En ID es importante, ya que tendrá efectos directos por la propia infección, y efectos indirectos por la inmunodepresión que produce.

DIAGNÓSTICO Son los mismos para HVV 6 y 7. El profesor puso una tabla con las principales técnicas y remarcó que: -

El cultivo es difícil. La prueba de shell-vial es la mejor.

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La serología no es tan útil como VEB, pero es lo que siempre se utiliza. Si estamos ante una situación aguda veremos una viremia transitoria que desaparece conforme aumentan los Ac. Los primero IgG que aparecen son menos eficaces contra el virus, siendo los de la 4ª-6ª semana los más específicos y de mayor calidad.

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La prueba de mayor utilidad es la antigenemia en sangre periférica, pero no se aplica de forma rutinaria, sino solamente en receptores de transplante de órgano sólido

VIRUS DEL HERPES 7 Es similar en distribución, transmisión y clínica al VHH 6, pero es menos agresivo y menos conocido.

VIRUS DEL HERPES 8 Virus con especial distribución geográfica: Mediterráneo y África principalmente. Está asociado a: -

Enfermedad de Castleman

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Sarcoma de Kaposi

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Linfoma primario de serosas

He completado con la comisión del año pasado, que prácticamente es lo mismo. Ánimo!!! Elena