Vioxx

De Vioxx debacle

Door: Chimed Jansen Student Nummer: 1438042 MOF: Case 2

Inhoudsopgave

Hoofdstuk

Pagina

1

Introductie .

2 3

4

5

.

.

.

.

.

.

3

De ontwikkeling van de NSAIDs

.

.

.

.

4

De Cyclooxygenase Remmers .

.

.

.

.

5

3.1 3.2 3.3 3.4

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

5 6 6 8

COX-2 remmers en cardiovasculair aandoeningen 4.1 4.2 4.3

Hoe werken COX-2 remmers? Celecoxib . . . Rofecoxib . . . Valdecoxib . . .

Indicaties tijdens R&D . VIGOR, 090 en Manipulatie Verdacht gedrag . .

Het economische verhaal 5.1 5.2 5.3 5.4

.

.

.

9

. . .

. . .

. . .

. . .

9 9 11

.

.

.

.

12

. . . .

. . . .

. . . .

12 12 13 13

Markt en Marketing . . . FDA . . . . . Doctors . . . . De kost van het terug trekken van Vioxx

6

Conclusie .

.

.

.

.

.

.

14

7

Bijlage financieel informatie .

.

.

.

.

15

8

Bibliografie .

.

.

.

.

20

.

.

.

.

Introductie Dit essay beschrijft de ontdekking van Vioxx, de relatie tussen Vioxx en cardiovasculaire aandoeningen (vooral hartinfarcten) en de regelgevende en financiële aspecten die hier bij speelde. Uit deze data word een beoordeling gemakt over de inzichten die deze debacle geeft op de farmaceutische industrie en zijn maneer van werken. Vioxx is een van de commerciële namen van rofecoxib, die ook als Ceoxx (vooral in Zuid Amerika) en Ceeoxx (vooral in Rusland) op de markt kwam. Vioxx werd ontwikkeld door het bedrijf Merck als een COX-2 selectief NSAID, nonsteroidal anti-inflamitory drug, voor de behandeling van osteoartritis, scherpe pijn condities, en dysmenorrhoea. De medicijn was op de markt vanaf de goedkeuring van de FDA op 21-5-1999 tot de terugtrekking door Merck op 30-11-2004. In die tijd werd er na schatting 61,000 fatale hartaanvallen veroorzaakt door Vioxx en 79,000 niet-fatale hartaanvallen. 1 De vraag of de gevaren van deze medicijn bekend waren voor dat ie op de markt kwam is urgent, niet alleen voor de overlevende die Merck nu voor de rechtbank proberen te brengen, maar ook voor de vertrouw in de farmaceutische industrie en de regulering daar op.

1

www.cjr.org/issues/2005/4/lieberman.asp Bitter Pill By Trudy Lieberman

De ontwikkeling van de NSAIDs Vioxx was een ontwikkeling uit de NSAID class van medicijnen. De geschiedenis van deze class begint met het isoleren van salicylzuur in 1829 en de synthese er van in 1859. Als actieve stof van de schors van wilgen en het kruid mirte werd salicylzuur al minstens 3500 jaar gebruikt voor behandeling van pijn.2 In 1899 werd acetylsalicylzuur (aspirine) ontdekt door Dr. Arthur Eichengruen (niet Felix Hoffmann zoals in veel literatuur wordt vermeld) van het bedrijf Bayer in Duetsland. 3 Het mechanisme achter de werking van aspirine (en de andere NSAID) werd pas in 1971 ontdekt door John Vane, die ontdekte dat het een remmer is voor de productie van prostaglandinen en thromboxanen. 4 Deze werking wordt verricht door de remming van het enzym cyclooxygenase (COX). Waar aspirine verschild van andere NSAID medicijnen is dat het irreversibel is (bind covalent met het cyclooxygenase enzym) terwijl andere NSAID medicijnen zoals diclofenac and ibuprofen reversibel zijn. 5 Cortisone werd ontdekt in 1849 maar het duurde tot 1949 dat de eigenschappen werden uitgevonden. Cortisone bleek een steroïdale behandeling te zijn voor artritis en sinds dien worden alle niet steroïdale medicijnen NSAIDs genoemd. 6 De volgende toevoegingen aan de NSAIDS class waren indomethacin (1965), ibuprofen (1969), naproxen (1976) en diclofenac (1988).

Figuur 1: Structuren van traditionele NSAIDs.

2

www.columbia.edu/itc/gsas/g9600/2004/StojanovicReadings/DiscoveryRofecoxib.pdf From Asperin to Coxibs and Beyond 3 http://academic.reed.edu/chemistry/alan/201_202/lab_manual/Experiment_1/background.html Synthesis of Salicylic Acid from Oil of Wintergreen (Methyl Salicylate) 4 http://en.wikipedia.org/wiki/Aspirin Asperin 5 Aspiring to aspirin http://www.dotpharmacy.co.uk/upasp.html 6 Dharsini Dharmalingam, http://www.chem.yorku.ca/hall_of_fame/essays97/cortisone/cortison.htm

De Cyclooxygenase-2 Remmers Hoe werken COX-2 remmers? COX-2 remmers zijn remmers van het cyclooxygenase enzym die prostaglandinen produceren uit arachidonic zuur, gevormd uit fosfolipiden uit de cel membraan door fosfolipase. De prostaglandine die gemaakt word hangt af van weefsel afhankelijke isomerases. In de bloedplaatjes, waar alleen COX-1 aanwezig is, word voornamelijk thromboxane geproduceerd die tot vasoconstrictie leid en verhoogde bloedplaatje aggregatie leid dat ook tot thrombosis en hemeostasis kan leiden. In de endothiliale cellen, waar COX-1 en COX-2 aanwezig zijn, wordt voornamelijk prostacyclin geproduceerd die tot vasodilatie leid, en tot pijn signalen en tot remming van bloedplaatje aggregatie. Hierdoor is remmen van COX-2 een maneer om bepaalde soorten pijn te vermijden, maar als de remmer te selectief is kan dit tot verhoogde risico van hartinfarcten door vasoconstrictie en bloedplaatje agregatie.8

Figuur 4: Het werking mechanisme van de COX-2 remmers. 7 COX-2 selectieve remmers werden onderzocht omdat traditionele NSAIDs verantwoordelijk voor 103,000 ziekenhuis bezoeken en 16,500 doden per jaar door hogere gastro-intestinale klachten. 8 In theorie zou dit niet gebeuren met de selectieve COX-2 remmers. Toch bleek na de introductie van Vioxx dat in die geval het effect op het aantal ernstige hartaandoeningen groter was dan het effect op het aantal ernstige gastro-intestinaal aandoeningen. Ongeveer 70 patiënten op Vioxx voor een jaar zijn statistisch nodig voor een extra CV ziekenhuisbezoek, terwijl ongeveer 157 patiënten op 7

Time Magazine, http://www.time.com/time/covers/1101050228/map/index2.html NSAIDs, Coxibs, and Cardio-Renal Physiology: A Mechanism-Based Evaluation http://www.medscape.com/viewprogram/1000_pnt

8

Vioxx voor een jaar statistisch nodig zijn om het aantal GI ziekenhuisbezoeken met een te verminderen. Dit is deels te verklaren door dat meer patiënten die Vioxx gebruiken een geschiedenis hebben van hart klachten dan CV klachten. Celecoxib Phillip Needelman was de eerste die de werking van de twee vormen van cyclooxygenase postuleerde. 9 Door experimenten op konijn lever, kwam hij achter deze functies. COX-1 geeft normale niveaus van prostaglandine waardoor de maag, bloed, nieren en andere weefsels goed kunnen functioneren. COX-2 (ontdekt door Daniel L. Simmons in 1991) 10 wordt alleen geproduceerd tijdens ontsteking of trauma en genereert hoge niveaus van prostaglandinen die ontsteking vooroorzaken. In 1990 makte Needelman zijn hypothese publiek op een international conferentie. Daarna werkte hij met Monsanto Company om een selectieve medicijn te ontwikkelen die alleen op de receptor van de COX-2 receptor zou binden. Door COX-2 te isoleren en verschillende verbindingen te testen voor hun affiniteit werd uiteindelijk celecoxib (toen bekend als Celebra) ontdekt. In maart 1995 werd celecoxib voor het eerst op mensen getest.6 En na klinische trials waarin 50 studies werden uitgevoerd op een totaal van 13,000 mensen in 23 landen, werd celecoxib op 3112-1998 goedgekeurd door de FDA. 11 Celecoxib was daardoor een first in class medicijn op een van de grootste markten binnen de farmaceutische industrie. In 2000 werd Pfizer eigenaar van celecoxib door een merger met de Phamacia, die conglomeraat was van Monsanto, Searle, Upjohn en Pharmacia. 12

Figuur 2: Structuren van coxibs. Rofecoxib Merck was bewust van de ontdekkingen op het gebied van het cyclooxygenase enzym en begon hun eigen COX-2 specifiek remmer te ontwikkelen. Zij vonden in 1992 de lead stoffen DuP 697 (ontdekt door DuPont) en NS 398 (ontdekt door Taisho). 13 Werk aan beide stoffen was afgelegd door de respectievelijke bedrijven. Dit gaaf Merck Frosst, de ontwikkelende groep uit Merck, een voorsprong in hun zoek. Verder gebruikte ze flosulide die recent bekend werd als een COX-2 remmer. De groep van Merck Frosst begon hun leads te optimaliseren op de COX-2 receptor door bioessays uit te proberen. Eerst door in vitro en in vivo onderzoek en uit eindelijk kwamen ze op een bioessay uit 9

http://arthritis.about.com/library/weekly/aa062398.htm "Super Aspirins": Superior New Arthritis Drugs http://en.wikipedia.org/wiki/NSAID NSAIDs 11 http://arthritis.about.com/library/weekly/aa010399.htm Celebrex Approved by FDA 12 http://www.pfizer.com/pfizer/history/2003.jsp Pharmacia Corporation: A History 13 http://www.chemsoc.org/chembytes/ezine/2001/gauthier_aug01.htm A class act 10

waarin verse menselijk bloed werd gebruikt. Met deze bioessay konden ze de natuurlijke omgeving beter na gaan waardoor het bioavailability beter geschat kon worden. De chemici van Merck produceerde duizenden analogen van de leads en testte ze door de bioessay. Uiteindelijk kwamen ze op twee stoffen met de zelfde werking die de nodige structuur groepen hadden en de nodige activiteit (L-748,706 en L-748,731).

Figuur 3: De ontdekking van rofecoxib uit de gebruikte lead moleculen. Door de hoge competitie om als eerste op de markt te komen werden beide stoffen mee genomen in de clinical trials want Merck kon dan kiezen op grond van de veiligheid profiel van de stoffen. 14 Tegen het eind van 1993 begon werk aan het opschallen van de synthase routes van de stoffen en in april 1994 was 5 kg van elk stof beschikbaar voor de eerste Phase I klinische onderzoek. De toxiciteit en globale veiligheid van beide stoffen bleek de zelfde te zijn. Er werd gekozen om alleen verder te gaan met L-748,731, wat later bekend zou worden als Vioxx, vanwege de mogelijke drug-drug interacties van L748-706. Het mechanisme van werking van de stof werd ook intensief onderzocht en de eventuele voordelen over bekende NSAID medicijnen. Dit onderzoek is belangrijk voor de goedkeuring van een medicijn door de FDA en om aandacht punten voor de veiligheid profiel te vinden.

14

http://www.chemsoc.org/chembytes/ezine/2001/gauthier_aug01.htm A class act

In oktober 1994 werd onderzoek gedaan naar de specificiteit van rofecoxib in het lichaam en de werking duur van de remming op COX-2. Dit onderzoek vond een hoge specificiteit en een werking duur van 17 uren dat Vioxx later tot best in class zou maken. De Phase II en trials begonnen in januari 1995 met een studie van 12 mensen die net tand chirurgie hadden om de pijnstillende effecten van de stof te versificeren. Deze studie gaaf positief resultaten en werd uitgebreid tot negen studies van in totaal 1002 mensen met verschillende vormen van pijn. Hierna werden Phase II en Phase III studies gehouden in mensen met osteoartritis. In totaal deden 2500 mensen mee aan vier, zes week studies en 1400 mensen in twee een jaar studies. In een studie van 167 mensen werd de invloed op gastro-intestinaal aandoeningen van Vioxx vergelijken met aspirine en ibuprofen. Hier uit bleek dat zelfs bij tien keer de gerecomendeerde dosage het aantal letsels veel kleiner was bij gebruik van Vioxx. Na deze studies werd rofecoxib naar de FDA gebracht voor goedkeuring en op 21-5-1999 kreeg Merck de goed keuring om Vioxx op de markt te brengen. Met een werkingsduur van 17 uur in plaats van 11 uur zoals Celebrex hoeft Vioxx maar een keer per dag worden genomen. 15 Door zijn hogere specificiteit en langere werkingsduur was Vioxx een best in class drug. Valdecoxib Op 16-11-2001 werd Bextra goedgekeurd door de FDA. Bextra werd ontwikkeld door Phamacia in samen werking met Pfizer en vormde hun tweede COX-2 remmer. Bextra heeft een hogere COX-2 specificiteit dan celebrex en hoeft ook maar een keer per dag te worden genomen. Met deze eigenschappen probeerde Pfizer de markt onderdeel van Vioxx terug te winnen. Op 13-11-2002 werd nieuwe labels geijsd van de FDA met waarschuwing over reacties met huidcondities na aanleiding van reporten van patiënten. Valdecoxib is wegens bijwerkingen van de markt genomen op 7-4-2005. De bijwerkingen die hebben geleid tot de afname warren de verhoogde kans op cardiovasculaire aandoeningen (o.a. hartinfarcten en angina) en huid reacties (o.a. Stevens-johnson syndroom) die soms fataal warren. 16

15 16

http://arthritis.about.com/od/celebrex/a/celebvioxbattle.htm http://en.wikipedia.org/wiki/Valdecoxib

COX-2 remmers en cardiovasculair aandoeningen Indicaties tijdens R&D De eerste indicatie dat er een verband was tussen het gebruik van COX-2 remmers en cardiovasculaire aandoeningen kwam al uit een studie in 1997. 17 In die studie door Bishop-Bailey, Pepper, Larkin en Mitchell kwam duidelijke aanwijzingen naar voor dat COX-2 aanwezig is bij locaties van inflamatie in bloed vatten en het hart. COX-2 produceert daar prostacyclin die een cardioprotectieve rol speelt. 18 In hun studie werd NS 387 gebruikt als COX-2 remmer. In 1998 heeft de zelfde groep weer een studie uitgevoerd met een COX-2 remmer, in dit geval werd L-748,731 (Vioxx) gebruikt als remmer. 19 “…we hypothesize that COX-2 will be expressed rapidly as a response to vascular injury and is likely therefore to play a role in modulating and controlling subsequent vascular pathologies.”14 Deze studies wijzen op de noodzaak om verdere studies uit te voeren na de mogelijke invloed van COX-2 remmers op mensen met hart problemen. VIGOR, 090 en Manipulatie In 2000 kwamen de resultaten van twee studies door Merck vrij. Die twee studies zouden tot het hart van de controversie rond hun schuld in deze debacle behoren. De Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research Study (VIGOR) was een dubbel blind, willekeurige verdeling studie met 8076 patiënten met reumatoïde artritis. 20 Daar werd geen placebo groep mee genomen in de studie, de patiënten werden rofecoxib of naproxen gegeven. De resultaten die hier van belang zijn worden weergaven in Tabel 1. 21 Deze studie was nooit bedoeld om de cardiovasculair gevaren van Vioxx te testen. De resultaten die een sterke aanwijzing geven van cardiovasculaire aandoeningen (vooral hartinfarcten) werden verklaard door Merck door de fijt dat patiënten geen aspirine mocht gebruiken en de indicatie dat naproxen een protectief cardiovasculair effect zou kunnen geven. Toen de resultaten van deze studie voor het eerst werd gepubliceerd werden twee belangrijke missrepresentaties verricht. 22 Ten eerste werden het aantal doden niet weergegeven, en er werd alleen vermeld dat die ongeveer de zelfde was voor beide groepen. Ten tweede werden een aantal cardiovasculaire incidenten uit de rofecoxib groep niet vermeld. De 090 studie werd in geen enkele publicatie geprint en kwam pas tot het publiek toen het op een FDA report werd beschreven.

17

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1997;17:1644-1648 Jane A Mitchell, Timothy D Warner, Correspondence, The Lancet, Vol 365 January 1, 2005 19 Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1998;18:1655-1661 20 Biochemical Pharmacology 63 (2002) 817-821 21 The New England Journal of Medicine. Dec 2004; Vol. 351:2875-2878,#27 22 The New England Journal of Medicine. Dec 2004; Vol. 351:2875-2878,#27 18

Tabel 1: Cardiovasculaire gebeurtenissen tijdens de VIGOR en 090 studies. 23 Het duurde tot februari 2001 dat de resultaten complete werden gepubliceerd door de FDA. 24 De FDA begon daar na onderhandelingen met Merck om veiligheidsbijsluiter aan te passen met een waarschuring voor CV gevaren. Deze onderhandelingen duurden tot april 2002 en Merck blijf beweren dat er geen CV gevaar bij het gebruik van Vioxx speelde. Terwijl in een intern memorandum uit 2000 Edward Scolnick, hoofd van onderzoek, scheef dat de CV gebeurtenissen “are clearly there” maar hij wou beweren 23 24

The New England Journal of Medicine. Dec 2004; Vol. 351:2875-2878,#27 http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b2_06_cardio.pdf

dat het om een class effect ging, en niet alleen om Vioxx, voor dat hij de resultaten aan het publiek liet zien. Er zijn nu duidelijke aanwijzingen dat Merck de VIGOR studie zo danig heeft opgezet dat ze de CV aandoedingen zouden kunnen ontkennen. In 1997 scheef Merck officieel Briggs Morrison, dat een studie die Vioxx met aspirine vergoelijkte en een hoger aantal bloedstolsels aantonend voor Vioxx, zou “kill the drug”. 25 Alise Reicin, huidige vice presedent van klinisch onderzoek, stelde voor om patiënten te selecteren die geen geschiedenis van CV problemen hadden. Want het verschil tussen de CV invloed van Vioxx en de ouder NSAIDs, “would not be evident”. In een nieuws brief over de studie van Merck werd beweerd dat Vioxx een “favorabel cardiovascular safety profile” heeft en dat er “NO DIFFERENCE in the incedence of cardiovascular events” is tussen Vioxx en placebo of oudere NSAIDs. Verder werd in een intern instructie brief voor verkoop representeren van het bedrijf het correcte antwoord gegeven voor vragen over mogelijke CV aandoening door Vioxx aangeduwd met “DODGE!”25 Verdacht gedrag Een verdere indicatie voor een cover-up is de actie die Merck heeft genomen tegen de Spaans arts Dr. Joan-Ramon Laporte. Hij publiceerde een artikel met mogelijke gevaren over Vioxx en werd een correctie verstuurd van Merck. Toen hij die weigerde te publiceren bracht Merck de arts voor de rechter. De rechter oordeelde in de gunst van Laporte. Na die zaak heeft Merck $140,000 in sponsor geld terug getrokken van een conferentie waar Laporte een spreker was.25 De conclusies uit een FDA gesponsorde studie in Frankrijk van 1.4 miljoen mensen verzekerd door het bedrijf Kaiser Permanente werd op 25-8-2004 vermeld op een conferentie. In deze studie werd onder andere 40,405 patiënten op Celebrex vergelijke met 26,748 patiënten op Vioxx. Uit de studie blijk dat patiënten op Vioxx een 50% groter kans op hartaanval hadden dan die op Celebrex. Verder hadden patiënten op hoge dosissen van Vioxx drie keer de kans op hart aanval vergelijken met die op oudere pijnstillers. 26 De conclusies van die studie werden veranderd door drukt binnen de FDA op de onderzoeker om ze minder erg te maken. 27 Vioxx werd pas van de markt genomen op 30-11-2004 op basis van resultaten uit de APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention Vioxx® trail) studie. In deze studie van 2600 mensen die een geschiedenis van colorectal adenomas hadden, werd gekeken naar de terug komst van darm polyps. De studie werd naar 18 maanden gestopt door de Data and Safety Monitoring Board van de studie, die vonden dat er bij patiënten op Vioxx twee keer zo veel hartinfarcten gebeurden als bij de placebo groep. 28 Dit was “the first time we had good evidence” voor een risico voor hartaandoeningen beweerde CEO Raymond Gilmartin. 29 In een verklaring van na de afname zijde ze dat het bedrijf “was vigilant in 25

www.californiahealthline.org/index.cfm?Action=dspItem&itemID=106927&ClassCD=CL117 http://arthritis.about.com/od/vioxx/a/kaiserheartrisk.htm 27 http://www.msnbc.msn.com/id/6205699/ 28 http://www.continuingeducation.com/pharmacy/cardio-cox/prospective_trials.html 29 http://www.msnbc.msn.com/id/6472384/ 26

monitoring and disclosing the cardiovascular safety of Vioxx and we absolutely disagree with any implication to the contrary.” 30 Het economische verhaal Markt en Marketing Wat zou een bedrijf als Merck, die voor deze affaire bekend stond als een ideale farmaceutische bedrijf, trekken om zo schandalige om te gaan met het publiek? Geld. Er worden 73 miljoen NSAID prescripties geschreven voor 17 miljoen Amerikanen per jaar, daar bij worden er ook 30 miljard over the counter NSAID pillen verkocht per jaar. 31 De markt voor NSAIDs is dus een van de grootste voor de farmaceutische industrie. Merck deed zijn beste om zo veel van die markt op te nemen met hun nieuwe product door de grootste direct-to-consumer advertentie campagne ($160 miljoen) te hebben van 2000. 32 Sinds 1997 mogen farmaceutische bedrijven hun medicijnen ook op televisie adverteren in Amerika. De tactiek werkte en tegen 2002 waren maar 39% van de mensen die COX2 remmers name kandidaten voor die class in plaats van de oudere pijnstillers. 33 De FDA zou Merck in 9-2001 in een brief hebben verschuldigde dat hun Vioxx promotie campagne “minimalizes the potentially serious cardiovascular findings” en “misrepresents the safety profile for Vioxx.” 34 Toch lukt het Merck om Vioxx naar 84 miljoen mensen in 80 landen te brengen in de korte tijd dat het op de markt was. 35 De jaarlijkse omzet voor Vioxx was 2.5 miljard dollar tegen de tijde dat het van de markt kwam. 36 FDA De FDA (Food and Drug Administration) is de Amerikaanse regelgever voor de farmaceutische industrie en wordt international beschouwd als streng en onafhankelijk. Toch zijn er indicaties dat dit niet het geval is. Een probleem voor de regelgevende kracht van de FDA is, volgens Dr. Jerry Avorn: “…once the drug is approved, the FDA has very few tools in its toolkit for what it can do about safety problems. It can take a drug off the market but that is a pretty draconian step to take. It’s as if there were a court whose only punishment was capital punishment. A judge might be reluctant to use that punishment for a burglary. If that is the only punishment he has, then he might let some criminals go unpunished …” 37 Andere vinden dat er echt sprake is van ongezonde invloed van de farmaceutische industrie op de regelgevers. Sen. Jeff Bingaman, D-New Mexico, zegt dat het probleem uit de culture binnen de FDA komt. “The culture within the FDA, being one where the 30

http://www.msnbc.msn.com/id/6413454/ http://www.continuingeducation.com/pharmacy/cardio-cox/discovery.html 32 http://www.nature.com/drugdisc/news/articles/436910a.html 33 http://www.nature.com/drugdisc/news/articles/050124-4.html 34 http://www.msnbc.msn.com/id/9911203/ 35 http://arthritis.about.com/od/vioxx/a/vioxxrecall.htm 36 Anthony N. DeMaria The Fallout From Vioxx Journal of the American College of Cardiology Vol. 44, No. 10, 2004 31

37

http://www.msnbc.msn.com/id/6513892/site/newsweek/

pharmaceutical industry, which the FDA is supposed to regulate, is seen by the FDA as its client instead,” zie die. 38 Financiële onderhandelingen tussen de farmaceutische industrie en de FDA warden aangeduid in een Government Inspector General report uit 10-12-2004. Die gaf aan dat van het $187 miljoen gebruikt voor de reviews van nieuwe medicijnen werd er $86 miljoen verstrekt door de farmaceutische industrie. Veel medicijnen krijgen versnelde reviews en 20% van FDA wetenschappers voelen een druk om nieuwe medicijnen goed te keuren. 39 Doctors De schuld voor het over gebruik van de COX-2 remmers licht ook aan de doctors die de medicijn aan patiënten hebben voorgeschreven. Als het getal van 39% van patiënten die COX-2 remmers werden voorgeschreven hadden ze nodig klopt, kan dit niet alleen aan consument advertentie liggen. Doctors worden door de farmaceutische industrie gesponsord op allerlei manieren, soms door direct financieel steun voor elk recept, maar soms indirect door vakanties of luxe vergaderingen. Veel doctors worden ingetrokken door zulke acties en schijven recepten voor bepaalde medicijnen zonder dat die medicijnen altijd de beste zijn. Dit laid doctor Chester B. Good tot de quote van Pogo: “We have met the enemy, and the enemy is us.” 40 In het geval van Vioxx hadden ze veel sneller tot actie moeten komen door het aantal recepten die ze scheven te verminderen na de eerste aanduidingen dat er een CV gevaar bestond. 41

De kost van het terug trekken van Vioxx De financiële schade van de terug trekking van Vioxx voor Merck was onverwacht groot. Binnen de eerste dag van de verklaring waren de aandelen van Merck met 25% in waarde gevallen van $44 naar $33 (zie grafieken van Forbes in de bijlage). Dit Vertaalde in een verlies in markt waarde van $27 miljard. Als we naar het effect op langere termijn kijken zien we dat Merck van de positie als top farmaceutisch bedrijf op de Frobes 500 lijst in 2003 met een markt warde van bijna $120 miljard in 2005 tot de 6de plaats is gevallen met een markt warde van $70 miljard. Pfizer in tegen deel is over de zelfde periode gestegen van de tweede rang tot eerste plaats als grootste farmaceutische bedrijf met een markt warde van bijna $200 miljard in beide jaren. De terug trek van Vioxx uit de markt heeft een grote impact gemakt op Merck en de effecten zijn nog niet afgewerkt. De processen die nu plaats vinden tegen het bedrijf hebben de mogelijkheid om tussen de $10 en $15 miljard te kosten. 42 Maar met een verlies en twee winnen tot nu toe bij de rechter is er een grote kans dat Merck maar een beperkt deel van die geld zal moeten betalen. Een andere misschien zelfs waardevollere bezit dat Merck heeft verloren is een deel van zijn prestige. Dit vertaalt in minder applicaties door top wetenschappers en het verlies van hun eigen top wetenschappers naar andere bedrijven. Verder is er door de 38

http://www.msnbc.msn.com/id/6520630/ http://www.msnbc.msn.com/id/6727955/ (video) 40 The American Journal of Medicine, Vol 118, No 9, September 2005, Pagina 1055 41 The American Journal of Medicine, Vol 118, No 9, September 2005, Pagina 1056 42 www.thelancet.com Vol 364 December 4, 2004 pagina 1995 39

Vioxx affaire veel minder geld in R&D geïnvesteerd waardoor Merck nu een verkrimpt aantal medicijnen op de markt heeft en weinig nieuwe medicijnen in onderzoek heeft. Conclusie Uit de geschiedenis van Vioxx is duidelijk dat het ontwerpen van een medicijn een complexe taak is met veel invloeden en gevolgen. In het geval van Vioxx was er een sterke dwang voor Merck om op de markt te komen met een COX-2 remmer, deels door de grote markt er voor en deels door competitie met Pfizer. Merck had geluk in dat hun onderzoek was wat later dan die van Pfizer en dit leidde tot een me-too medicijn, maar ze hadden geluk in dat hun medicijn tot een best in class medicijn behoorde. Dat geluk was niet lang geleven want al snel bleek dat gebruik van Vioxx tot cardiovasculaire complicaties kon leiden. Opmerkelijk is dat er nooit een studie was uitgevoerd om de cardiovasculaire gevaren van Vioxx vast te stellen. Merck lijkt het probleem te hebben probeert te verbergen in plaats van het onderzoeken. Dit is deels te verklaren door de lucratieve markt waarin Vioxx werd verkocht wat Merck ongeveer 2,5 miljard dollar per jaar leverde tegen de tijd dat het van de markt kwam. Maar er zijn ook aanwijzingen dat Merk eerst wou vast stellen of het probleem een class probleem was of alleen iets met hun medicijn. Dit heeft weer te maken met competitie binnen de markt, waar Merck niet hun medicijn uit wilde hallen zonder alle andere COX-2 remmers ook van de markt te krijgen. Toch is gebleken dat Vioxx gebruikers dubbel de kans hebben op hart aanval van Celebrex gebruikers. Merck heeft Vioxx op de markt gehouden als een van de meest verkochte NSAIDs voor vijf en een half jaar, dit wijst niet alleen op hun eigen te korten, maar ook naar de incompetentie en krachtlosheid van de FDA en de opkoopbaarheid van doctors. Merk wijst op een farmaceutische markt waarin er een ongezonde stand van zakken is gegroeid. Farmaceutische bedrijven oefenen kracht op alle niveaus van de markt van ‘onafhankelijke’ wetenschappers, de regulering systemen van de markt en doctors tot patiënten die vaak medicijnen op naam vragen na aanleiding van advertenties. In deze situatie is nog een debacle als Vioxx niet te verkomen. De kracht van farmaceutische bedrijven moet beperkt worden tot het produceren van medicijnen. Want als Merck een hoog geëerbiedigd bedrijf binnen het vak was, tot hoe ver zou een mindere bedrijf gaan?

Bijlage Financiële overzichten van Forbes website: Forbes 2003 Sales $51.79 miljard, profits $7.15 miljard, Assets $47,56 miljard, Market Value $117.5 miljard Employees 78,100 Forbes 2005 Sales $22.94 miljard Profits $5.81 miljard Assets $40.58 miljard Market Value $70.30 miljard Employees 63,200

Tabel 2: Forbes 500s lijst uit 2003, Health Care Bedrijven

Tabel 3: Forbes 2000 lijst uit 2005 Drugs & Biotechnology

Grafiek 1: Waarde van Merck aandelen over de tijd van de markt afname van Vioxx

Figuur 2: Merck aandeel waarde met NASDEQ100 als index: Donker blauw: Merck Licht blauw: NASDEQ100 Index

Grafiek 3: Pfizer aandeel waarde met NASDEQ100 als index Donker blauw: Pfizer Licht blauw: NASDEQ100 Index

Bibliografie Offensive Medicine http://www.forbes.com/business/healthcare/2005/11/03/merck-trial-strategycz_rl_mh_1103mercknext.html Merck & Company http://www.forbes.com/finance/mktguideapps/compinfo/CompanyTearsheet.jhtml?cusip=589331107 FDA urges alternatives to Celebrex (& videos) http://www.msnbc.msn.com/id/6727955/ Patient Information Sheet Celecoxib http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/celebrex/celebrex-ptsk.htm Celebrex And Vioxx Set To Battle http://arthritis.about.com/od/celebrex/a/celebvioxbattle.htm Vioxx (rofecoxib) Questions and Answers http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/vioxx/vioxxQA.htm Vioxx http://www.drugs.com/vioxx.htm FDA accused of silencing Vioxx warnings http://www.msnbc.msn.com/id/6205699/ Chronology of Events Surrounding Vioxx http://www.msnbc.msn.com/id/9911203/ Vioxx: New Evidence Again Links Arthritis Drug To Heart Problems http://arthritis.about.com/od/vioxx/a/kaiserheartrisk.htm FDA failed public on Vioxx, scientist says http://www.msnbc.msn.com/id/6520630/ ‘FDA Has Been Asleep at the Switch’ http://www.msnbc.msn.com/id/6513892/site/newsweek/ CEO defends Merck on Vioxx heart dangers http://www.msnbc.msn.com/id/6472384/ Study: Merck should have pulled Vioxx in 2000 http://www.msnbc.msn.com/id/6413454/ Report: Merck tried to bury Vioxx concerns http://www.msnbc.msn.com/id/6380014/ Pfizer warns of arthritis drug heart risks http://www.msnbc.msn.com/id/6254199/ Molecule of the month: Vioxx http://www.3dchem.com/molecules.asp?ID=198# Vioxx: How Safe Is FDA Approval www.wired.com/news/medtech/0,1286,65205,00.html? Bitter Pill By Trudy Lieberman www.cjr.org/issues/2005/4/lieberman.asp Vioxx risk could signify trouble in class http://www.nature.com/drugdisc/news/articles/nrd1560.html Non-steroidal anti-inflammatory drug http://en.wikipedia.org/wiki/NSAID From Aspirin to Coxibs and Beyond www.columbia.edu/itc/gsas/g9600/2004/StojanovicReadings/DiscoveryRofecoxib.pdf Synthesis of Salicylic Acid from Oil of Wintergreen (Methyl Salicylate) http://academic.reed.edu/chemistry/alan/201_202/lab_manual/Experiment_1/background.html Aspirin http://en.wikipedia.org/wiki/Aspirin Drug firms back-pedal on direct advertising http://www.nature.com/drugdisc/news/articles/436910a.html

The Context for COX-2 Inhibitors Discovery and Use http://www.continuingeducation.com/pharmacy/cardio-cox/discovery.html FDA Issues Warning About Bextra http://arthritis.about.com/cs/bextra/a/bextrawarning.htm Celebrex Approved By FDA http://arthritis.about.com/library/weekly/aa010399.htm "Super Aspirins": Superior New Arthritis Drugs http://arthritis.about.com/library/weekly/aa062398.htm Pharmacia Corporation: A History http://www.pfizer.com/pfizer/history/2003.jsp A class act http://www.chemsoc.org/chembytes/ezine/2001/gauthier_aug01.htm Painkiller blamed for heart-disease epidemic http://www.nature.com/drugdisc/news/articles/050124-4.html David Bishop-Bailey; John R. Pepper; Simon W. Larkin; Jane A. Mitchell; Differential Induction of Cyclooxygenase-2 in Human Arterial and Venous Smooth Muscle Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1997;17:1644-1648 http://atvb.ahajournals.org/cgi/content/full/17/9/1644 Jane A Mitchell, Timothy D Warner, Correspondence, The Lancet, Vol 365 January 1, 2005 David Bishop-Bailey; John R. Pepper; Simon W. Larkin; Jane A. Mitchell Differential; Induction of Cyclooxygenase-2 in Human Arterial and Venous Smooth Muscle Role of Endogenous Prostanoids Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1998;18:1655-1661 Debabrata Mukherjee; Selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors and potential risk of cardiovascular events Biochemical Pharmacology 63 (2002) 817-821 http://atvb.ahajournals.org/cgi/content/full/18/10/1655 Correspondence Rofecoxib, Merck and the FDA The New England Journal of Medicine. Dec 2004; Vol. 351:2875-2878,#27 http://content.nejm.org/cgi/content/full/351/27/2875 Review of cardiovascular safety database rofecoxib http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b2_06_cardio.pdf Internal E-mails Indicate Merck Was Aware of Vioxx Risks www.californiahealthline.org/index.cfm?Action=dspItem&itemID=106927&ClassCD=CL117 Cardiovasular Safety of COX-2 inhibitors http://www.continuingeducation.com/pharmacy/cardiocox/prospective_trials.html Vioxx Recalled By Merck Worldwide http://arthritis.about.com/od/vioxx/a/vioxxrecall.htm Anthony N. DeMaria, The Fallout From Vioxx, Journal of the American College of Cardiology Vol. 44, No. 10, 2004 http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021042_52_Vioxx.htm http://content.nejm.org/cgi/content/full/351/27/2875#T1 Cortisone: The Wonder Drug, Dharsini Dharmalingam, http://www.chem.yorku.ca/hall_of_fame/essays97/cortisone/cortison.htm NSAIDs, Coxibs, and Cardio-Renal Physiology: A Mechanism-Based Evaluation http://www.medscape.com/viewprogram/1000_pnt Aspiring to aspirin http://www.dotpharmacy.co.uk/upasp.html