Usamedic 2007 Farmacocinetica

FARMACOCINETICA Dr. FRANCISCO ROJAS CASTAÑEDA USAMEDIC

2007

FARMACOCINETICA 

Es la rama de la Farmacología que estudia la evolución del medicamento en el organismo en función del tiempo y dosis.



Es la rama de la Farmacología que estudia el paso de las drogas a través del organismo en función del tiempo y de la dosis. “LO QUE EL CUERPO HACE AL FARMACO”

OBJETIVOS DE LA FARMACOCINÉTICA Desarrollar nuevos medicamentos Seleccionar la vía de administración Diseñar la formulación farmacéutica Conocer la capacidad de acceso a órganos y tejidos Establecer las vías metabólicas Caracterizar los procesos de eliminación Diseñar los regímenes de dosificación Establecer relaciones con la respuesta Mejorar el resultado de los tratamientos farmacológicos

FARMACOCINETICA ABSORCION P R O C E S O S

DISTRIBUCION BIOTRANSFORMACION EXCRECION

ESQUEMA DEL TRANSITO DE MEDICAMENTOS A TRAVES DEL ORGANISMO: PROCESO LADME

Forma de dosificación LIBERACION

Lugar de absorción ABSORCION

Plasma DISTRIBUCION METABOLISMO

Excreción

Metabolitos En plasma EXCRECION

Orina

Metabolitos En orina

DISTRIBUCION

METABOLISMO

Metabolitos En tejidos

TRANSFERENCIA DE FARMACOS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS DEPENDE DE:  Características de las membranas plasmáticas.  Propiedades fisicoquímicas de los fármacos.

75 a 80 Aº

CARACTERISTICAS DE LAS MEMBRANAS PLASMATICAS

PROTEINAS

• Receptores. • Canales iónicos. • Transportadores. • Blancos selectivos para la acción del medicamento.

PROPIEDADES FISICOQUIMICAS DE LOS FARMACOS Peso molecular. Grado de ionización. Solubilidad Unión a proteínas.

MECANISMOS DE TRANSPORTE DE FARMACOS A TRAVES DE LA MEMBRANA T. PASIVO:  El grado de transferencia es directamente proporcional a: 1. Gradiente de concentración, de potencial eléctrico, de presión hidrostática, de presión gaseosa, o de presión osmótica. 2. Coeficiente de partición lípido : agua.  No gasto de energía.

MECANISMOS DE TRANSPORTE A TRAVES DE LA MEMBRANA TRANSPORTE ACTIVO  Desplazamiento en contra de gradiente de

concentración o electroquímica.  Necesidad de ATP.  Capacidad de saturación.  Selectividad e inhibición competitiva por compuestos transportados.

MECANISMOS DE TRANSPORTE A TRAVES DE LA MEMBRANA  T. PASIVO:

• Difusión pasiva. • Difusión facilitada. • Filtración a través de poros.

 T. ACTIVO:

• T. Activo propiamente dicho. • Vesiculación. • Pinocitosis. • Fagocitosis.

DIFUSION SIMPLE Pasaje de sustancias disueltas o de gases a través de una membrana, como consecuencia de una gradiente de concentración, hidrostática, osmótica, etc. Y no hay gasto de energía. EJEMPLOS:  Forma no ionizada de los medicamentos.  Gases medicinales. (oxigeno, CO2)

DIFUSION FACILITADA Pasaje a través de la membrana: A favor de gradiente electroquímica o concentración.  No gasto de energía.  Mediado por transportadores.  Presenta fenómenos de saturación. 

EJEMPLOS: Azucares

MECANISMO DE TRANSPORTE Mecanismo

Requiere Energía No

Transportador

No

Difusión pasiva

Difusión Facilitada

Transporte Activo

No

Si

Si

Si

Dirección

Gradiente ruta abajo

Gradiente ruta abajo

Contra gradiente (eléctrica o concentración)

Saturable

No

Si

Si

Otros Depende del área de superficie, solubilidad, etc.

GRADO DE IONIZACION

VALORES DE pKa DE ALGUNOS FARMACOS CON CARÁCTER ACIDO O BASICO DEBIL

Rojo fenol Bencilpenicilina A. salicílico A. acetilsalicílico A. benzoico Fenilbutazona Sulfadiazina Penthotal Baribital Dilantina Fenol Sulfanilamida

BASES Acetanilida

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Antipirina Piramidón Papaverina Reserpina Apomortina Codeína Morfina Quinina Procaína Efedrina Priscol Mecamilamina

Fuerte

Débil

pKa

Débil

Fuerte

ACIDOS

ECUACION DE HENDERSON - HASSELBALCH (bases) pKa = pH + log Conc. De base ionizada. Conc. De base no ionizada.

(ácidos) pKa = pH + log

Conc. Del ácido no Ionizado. Conc. Del ácido ionizado

FORMA NO IONIZADA / FORMA IONIZADA  Ácido débil.

pKa – pH > 0 pKa – pH < 0  Base débil pKa – pH < 0 pKa – pH > 0

forma no ionizada forma ionizada forma no ionizada forma ionizada

ASPIRINA pKa 3.5 (ACIDO DEBIL) No Ionizada

100%

pH

50%

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5 (pKa)

pH

pKa – pH

pH

pKa – pH

3.0

0.5

4.5

-1

2.5

1.0

5.5

-2

2.0

1.5

6.5

-3

1.5

2.0

7.5

-4

Ionizada

100%

50%

3.5 4.5 (pKa)

5.5

6.5

7.5

pH

MORFINA pKa 8 (BASE DEBIL)

Ionizada

100%

pH

50%

4

5

6

7

8 (pKa)

Ph

pKa – pH

pKa – pH

7

1

9

-1

6

2

10

-2

5

3

11

-3

4

4

12

-4

No Ionizada

100%

50%

8 (pKa)

9

10

11

12

pH

DISTRIBUCION DE UN ACIDO DEBIL (pKa = 6) ENTRE SOLUCIONES ACUOSAS CON pH DE 7 Y DE 5 pH 7

pH 5

Fármaco no ionizado (10)

Fármaco no ionizado (10)

Fármaco ionizado (100)

Fármaco ionizado (1)

Fármaco total (110)

Fármaco total (11)

ABSORCION Paso del fármaco desde el exterior hasta la sangre.

VIAS DE ABSORCION MEDIATAS O INDIRECTAS El fármaco debe atravesar epitelios: Vía oral.  Vía bucal o sublingual.  Vía rectal.  Vía respiratoria.  Vía cutánea.  Vía conjuntival.  Vía genitourinario 

VIAS DE ABSORCION INMEDIATAS O DIRECTAS

El fármaco no atraviesa epitelios:  Vía subcutánea.

 Vía intraarticular.

 Vía intramuscular.

 Vía intraosea.

 Vía intraperitoneal.

 Vía intratecal.

 Vía intrapleural.

 Vía intraneural.

* Vía intravascular.

ABSORCION GASTROINTESTINAL: FACTORES  Área de superficie para la absorción (200 m2).  Corriente sanguínea en el sitio de absorción.  Estado físico del medicamento.  Hidrosolubilidad.  Concentración

del fármaco en sitio de

absorción.  Vaciamiento gástrico.

VIA ORAL: ABSORCION GI % Absorción

70

A. Salicílico

50

30

10

Estomago pH 2.5 Vellosidades pH 5.5 Luz intestinal pH 6 - 7

Quinina

Ácido débil.  pKa – pH > 0  pKa – pH < 0

NI I

Base débil  pKa – pH < 0  pKa – pH > 0

NI I

VIA ORAL: VENTAJAS Fácil. Segura o inocua. Económica o barata. Aceptable o cómoda.

VIA ORAL: DESVENTAJAS Vía lenta (emergencia)  Nauseas y vómitos (sustancias irritantes)  Modifica absorción (presencia de alimentos)  Efecto del primer paso.  Necesidad de colaboración del paciente. 

* Acidez del jugo gástrico o fermentos proteolíticos, pueden inactivar (penicilina G, insulina, ADH, ACTH, etc.)

VIA BUCAL Y SUBLINGUAL: ABSORCION TRANSMUCOSA Fácil.  Rápida. 

Escaso espesor del epitelio. * Rica vascularización y drenan a vena cava superior.

NTG, FNT, captopril.

VIA RECTAL: ABSORCION RECTAL VENTAJAS:  Útil en pacientes inconscientes.  Eluden en el 50%, el efecto de primer paso.

DESVENTAJAS:  Irritación de la mucosa.  Incomodidad de administración.  Absorción irregular.

VIA RESPIRATORIA: ABSORCION RESPIRATORIA ABSORCION TRANSMUCOSA NASAL:

ABSORCION TRANSMUCOSA TRAQUEO - BRONQUIAL:

 Anestésicos locales.

 Área de superficie

 Vasoconstrictores.

80 – 100 m².  Rica vascularización.

 Antisépticos.

VIA RESPIRATORIA: ABSORCION RESPIRATORIA 

 Formas medicamentosas Anestésicos halogenados, gaseosos o adecuadas para la vía moléculas liposolubles respiratoria: de elevada tensión de • Inhalaciones vapor, anestésicos • Pulverizaciones. locales, aerosoles de • Vaporizaciones. adrenalina o • Aerosoles. antiasmáticos. * IMPACTACIÓN

VIA CUTANEA 



Piel: agentes muy liposolubles – Iontoforesis (forma ionizada) – Fricción. Formas medicamentosas tópicas

Polvos

Pastas Pastas refrescantes

Grasas pomadas

Cremas

A/G G/A

Lociones

Líquidos Fomentos baños

VIA SUBCUTANEA  Absorción lenta.  Soluciones neutras e isotónicas.  Aumenta absorción.

• Hialuronidasa.  Reduce absorción. • Vasoconstrictores. • Agua fría.

VIA INTRAMUSCULAR Absorción rápida (músculo mayor

irrigación). Menor dolor (menor riqueza de fibras sensitivas).

OTRAS VIAS  Intraósea. La rapidez de absorción es

semejante a una administración endovenosa.  Intratecal o Epidural. • Anestésicos locales. • Opioides. • Agonistas α 2 adrenergico.

VIA PARENTERAL VENTAJAS:  Disponibilidad más rápida, extensa y predecible.  Indispensable para que las sustancias se liberen de modo activo.  Adecuada vía en pacientes no colaboradores, inconscientes y cuando se necesita manejo urgente.

VIA PARENTERAL DESVENTAJAS:  Requiere asepsia.  Inyección vascular accidental.  Dolorosa.  No autoadministrable.

PRINCIPALES VÍAS DE ADMINISTRACIÓN, SUS VENTAJAS Y DESVENTAJAS VÍA

VENTAJAS

DESVENTAJAS

EJEMPLOS

Oral

Fácil, segura, conveniente

Absorción limitada o errática de algunas drogas; posibilidad de inactivación hepática

Analgésicos, sedantes e hipnóticos, etcétera

Sublingual

Inicio rápido del efecto. No se inactiva en el hígado

El fármaco debe absorberse en la mucosa oral

Nitroglicerina

Opción de la vía oral. Efectos locales en la mucosa rectal

Absorción pobre o incompleta. Riesgo de irritación rectal

Laxantes, supositorios y otros

ENTERAL

Rectal

PRINCIPALES VÍAS DE ADMINISTRACIÓN, SUS VENTAJAS Y DESVENTAJAS VÍA

VENTAJAS

DESVENTAJAS

EJEMPLOS

Inhalación

Inicio rápido. Aplicación directa en alteraciones respiratorias. Gran superficie de absorción

Riesgo de irritación tisular. Problemas de dosificación

Anestésicos generales, agentes antiasmáticos

Inyección (SC, IV, IP, intratecal*)

Administración a órganos blanco. Inicio rápido

Riesgo de infección. Dolor. Imposibilidad de recuperar la droga. Sólo fármacos solubles

Insulina, antibióticos, drogas anticancerígenos, narcóticos

PARENTAL

Tópica

Efectos locales sobre la Sólo eficaz en capas superficie de la piel superficiales de la piel

SC = subcutánea; IV = intravenosa; IP = intraperitoneal. * Se refiere a la administración en el canal raquídeo

Ungüentos, cremas, gotas nasales y oculares, preparaciones vaginales

ESQUEMAS DE LAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE LAS DROGAS

Diferentes vías de administración de fármacos enterales o parentales (inhalación, intramuscular, intravenosa). Una vez dentro del cuerpo, el fármaco se distribuye por medio de la sangre a los diversos órganos y sistemas.

BARRERA HEMATOENCEFALICA EXPLICADO POR:  Punto de vista anatómico: • Las células endoteliales poseen uniones intercelulares muy intimas, contienen pocas vesículas citoplasmáticas y están revestidos por los pies astrocíticos.  Punto de vista funcional. • Ausencia del sistema linfático en SNC. • Menor importancia del espacio intersticial.

RUPTURA DE LA BARRERA HEMATOENCEFALICA DEF: Al incremento de la permeabilidad de BHE (edema)  Hipercápnea.  Convulsiones repetidas.  Infección viral o bacteriana.  Hipertension arterial.  Meningitis leucémica.  Diuréticos osmóticos.  Irradiación con rayos X

TRANSFERENCIA PLACENTARIA: BARRERA HEMOCORIAL

Pasan la barrera placentaria. Difusión pasiva y facilitada. Transporte activo. Pinocitosis (inmunoglobulinas)

DISTRIBUCION El fármaco una vez absorbido o administrado en el torrente circulatorio, se distribuye entre la sangre y los tejidos; pasando a través de varias membranas biológicas y uniéndose a diversos polímeros.

PARAMETROS FARMACOCINETICOS 

VOLUMEN DE DISTRIBUCION (VD):  Es el espacio virtual en el que estaría diluido el fármaco.  Parámetro farmacocinética que relaciona la dosis administrada

con

la

concentración

plasmática

resultante. Se considera al organismo como un compartimiento homogéneo en el que se distribuye el fármaco.

PARAMETROS FARMACOCINETICOS 

Volumen de Distribución (VD)

cantidad del fármaco en el cuerpo (dosis) VD = Concentración plasmática en el cuerpo La mayor utilidad del VD reside en el calculo de la dosis inicial de carga.

DISTRIBUCIÓN EN LOS COMPARTIMIENTOS DEL CUERPO  Plasma:

3,5 litros, heparina, expansores de

plasma  Fluido Extracelular: 14 litros, d-tubocurarine, compuestos polares cargados  Agua corporal total: 40 litros, etanol

VOLUMEN DE DISTRIBUCION DE UN FARMACO VARIA DE ACUERDO:  Propiedad físico - químico del fármaco.  Factores fisiológicos.  Gasto cardiaco.  Corriente sanguíneo regional.  Volumen tisular.  OTROS: Edad, sexo, enfermedades coexistentes, y composición corporal.

FIJACIÓN A PROTEINAS PLASMATICAS Fármaco unido a proteína es considerado como forma inactiva y de deposito.  La unión a proteínas ocasiona: • No difusión. • Retarda eliminación. • Prolonga efecto. 

* Los acidos débiles se fijan a la albúmina, y las bases débiles a la alfa1 acido glucoproteínas.

FIJACION EN TEJIDOS Algunos fármacos tienen mayor afinidad por las proteínas y lípidos tisulares que por proteínas plasmáticas.  Ejemplos: ATEBRINA: hepatocido > plasma. TETRACICLINA: hueso y dientes. DDT y Tiopental: tejido adiposo. 

PARAMETRO FARMACOCINETICO BIODISPONIBILIDAD: Grado fraccionario en que una dosis de un fármaco llega a su sitio de acción, o a un liquido biológico desde el cual tiene acceso a dicho sitio. Por definición la dosis intravascular tiene biodisponibilidad de 1 o 100%

PARAMETRO FARMACOCINETICO BIODISPONIBILIDAD: SE determina al comparar los niveles plasmáticos de un fármaco después de una ruta particular (Ej. Oral) con niveles plasmáticos del fármaco logrados por administración intravenosa.

BIODISPONIBILIDAD Fármaco IV

B= AUC iv

C. P.

AUC oral x 100 Fármaco oral

AUC

AUC TIEMPO

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIODISPONIBILIDAD  Metabolismo de Primer Paso.  Solubilidad del Fármaco.  Estabilidad Química.  Naturaleza de la Formulación

Farmacológica.

BIODISPONIBILIDAD Destruido en el intestino Dosis

No absorbido

Destruido en Destruido por la pared el hígado intestinal A la circulación sistémica

Biodisponibilidad oral de medicamentos Fármaco Biodisponibilidad (%)

Amoxicilina 93±10 Ampicilina 62±17 Captopril 65±10 Cimetidina 62±6 Clonidina 93±8 Digoxina 70±13 Diltiazem 44±10 Furosemida 61±17 Gentamicina -

Fármaco Biodisponibilidad (%)

Imipramina 40±12 Labetalol 18±5 Levofloxacino 95±2 Litio 100 Nifedipino 50±13 Ranitidina 52±11 Ribavirina 45±5 Sotalol 95±4 Vancomicina -

PARAMETRO FARMACOCINETICO VIDA MEDIA: Es el tiempo necesario para que la concentración plasmática del fármaco en el cuerpo se reduzca a la mitad. 0.7 X Vd t½ = CL

PARAMETRO FARMACOCINETICO VIDA MEDIA: Clínicamente sirve para determinar la frecuencia de la Posología.

Semivida de eliminación de algunos fármacos Fármaco Semivida (t1/2) horas Aciclovir 2,4±0,7 Alprazolam 12,0±2 Amikacina 2,3±0,4 Ampicilina 1,3±0,2 Cimetidina 1,9±0,3 Clonidina 12,0±7,2 Diazepam 43,0±13,1 Digoxina 39,0±13,0 Etambutol 3,1±0,4 Furosemida 1,5±0,1

Fármaco

Semivida (t1/2) horas

Imipramina 1,5±0,1 Labetol 18,0±2,0 Litio 22,5±8,3 Metoprolol 3,2±0,2 Nifedipino 1,8±0,4 Paracetamol 2,0±0,4 Prazosin 2,9±0,2 Ribavirina 28,0±7,4 Sotalol 12,0±3,1 Sumatriptan 1,9±0,3

PARAMETRO FARMACOCINETICO DEPURACION / CLEARANCE Es el volumen del liquido orgánico que puede depurarse de fármaco en la unidad de tiempo (ml/min, litros/hora) Permite calcular la dosis de mantenimiento.

PARAMETRO FARMACOCINETICO DEPURACION / CLEARANCE

Velocidad de eliminación CL (vol./T)= Cp * Depuración es la expresión de capacidad del organismo para eliminar el medicamento.

BIOEQUIVALENCIA Se considera como equivalentes farmacéuticos si:  Contienen los mismos ingredientes activos.  Tienen idéntica: potencia o concentración,

presentación y vía de administración.

ELIMINACION Pasaje de un fármaco o metabolito de un medio interno hacia el exterior.

Renal. Biliar. Pulmonar. Salival. Gástrica.

Intestinal. Cutánea. Vaginal. Mamaria.

ASPECTOS CUANTITATIVOS DE ELIMINACION DE FARMACOS TIPOS:  Proceso Cinético de orden cero  Proceso Cinético de primer orden  Proceso Cinético de orden mixto (Cinética de Michaellis Menten).

ASPECTOS CUANTITATIVOS DE ELIMINACION DE FARMACOS CINETICA DE ORDEN CERO: 

80

La velocidad de eliminación es independiente de la cantidad de fármaco a ser eliminado. Una cantidad constante de fármaco es eliminada por unidad de tiempo. La mayoría de Fármacos no siguen los procesos de orden cero. Algunos procesos de orden cero: Dosis toxicas de aspirina, dosis alta de fenitoina, algunos productos de liberación sostenida: alcohol, teofilina. 4 hrs

70

4 hrs

60

4 hrs

50

4 hrs

40

ASPECTOS CUANTITATIVOS DE ELIMINACION DE FARMACOS CINETICA DE PRIMER ORDEN: 

80

La velocidad de eliminación es directamente proporcional a la cantidad de fármacos presentes. Cuanto mayor la cantidad de fármaco, más rápida la velocidad de eliminación. Una fracción constante (porcentaje) de fármaco es eliminada por unidad de tiempo. El tiempo necesario para eliminar la mitad de la cantidad inicial de fármaco es una constante y se conoce como Vida Media. La mayor cantidad de fármacos sigue el primero orden. 4 hrs

40

4 hrs

20

4 hrs

10

4 hrs

5

ASPECTOS CUANTITATIVOS DE ELIMINACION DE FARMACOS En dosis bajas, la eliminación de los

fármacos es de primer orden. En dosis altas, la eliminación es de orden cero.

EXCRECION RENAL: PROCESO DE PRIMER ORDEN  Filtración glomedular.  Resorción tubular pasivo.  Secreción tubular activo

* 130 ml/min.

EFECTO DE LA LIPOSOLUBILIDAD Y EL pH Los fármacos ionizados son menos liposolubles Flujo sanguíneo glomerular; filtrado

99% del filtrado clomerular es reabsorbido; La concentración del fármaco aumenta en el túbulo

Si el fármaco liposoluble se mueve a favor de un gradiente de concentración hacia la sangre

Re-absorción

INFLUENCIA DEL pH EN LA ELIMINACION URINARIA DE LOS FARMACOS  El estado de ionización de los fármacos en

fluido tubular determina la intensidad de su eliminación urinaria.  Fármacos muy ionizados no pasa por reabsorción pasiva (ejm. Ácidos débiles en un medio alcalino o bases débiles en un medio acido).  Utilidad: Excreción renal de fármacos en casos de intoxicación.

EXCRECION RENAL: PROCESO DE PRIMER ORDEN Orina ácida: facilita resorción de ácidos débiles (prolonga vida media)  Orina alcalina: facilita la resorción de bases débiles (prolonga la vida media) 

ELIMINACION BILIAR Fármacos salen del hígado: Vía sanguínea. Vía linfática. Vía biliar.

BIOTRANSFORMACION: OBJETIVOS  Conversión de Fármacos a:

• Más ionizadas. • Más polares. • Más hidrosolubles. • Menos difusibles. • Más fácil eliminados

BIOTRANSFORMACION Una pro – droga al metabolizarse se

transforma en un metabolito activo (Bio -Activación) La biotransformación reduce o anula la actividad el fármaco (Bio -Inactivación)

FASE I EN ACCIÓN Imipramina

4-hidroxiimipramina (cardiotóxico)

N CH2 CH2 N CH3 CH3

Desmetilimipramina (antidepresivo)

EL HÍGADO Hepatocitos Sangre venosa portal Sangre arterial sistémica

Retículo Endoplásmico Liso

bilis

Microsomas contienen oxidasas de función mixta dependientes del citocromo P450

Sangre venosa

OXIDASAS DE FUNCIÓN MIXTA DEPENDIENTES DEL CITOCROMO P450 FÁRMACO

METABOLITO =FÁRMACO+O

O2 Microsoma NADPH H+

NADP+ AGUA

REACCIONES DE FASE I Hydroxylación -CH2CH3 Oxidación -CH2OH

-CH2CH2OH

-CHO

N-desalquilación -N(CH3)2

-COOH

- NHCH3 + CH3OH

Desaminación Oxidativa -CH2CHCH3

-CHCOCH3

+

NH3

|

NH2

REACCIONES DE FASE II Conjugaciones con ácido glucurónido, sulfato …altera la actividad, se hace menos liposoluble y se excreta

FASES I y II DE LA BIOTRANSFORMACION DE LOS FARMACOS Fase I

Fase II Conjugación con: •Ácido glucurónico •Ácido sulfúrico •Ácido acético •Glutamina •Glicocola

Oxidación Reducción Hidrólisis Decarboxilación Hidroxilación

FARMACO

Liposoluble no polar Activo

METABOLITO

± Inactivo ± polar Sist. Ex. Microsomal hepático

INACTIVO

polar Hidrosuluble

FACTORES QUE AFECTAN LA BIOTRANSFORMACIÓN   

  

Edad (reducida en pacientes ancianos y niños) Sexo (las mujeres son más sensibles al etanol) Especie (fenilbutazona 3h; conejo 6h; caballo 8h; mono 18h; ratón 36h); la ruta de biotransformación también puede cambiar Raza (acetiladores rápidos y lentos de la isoniazida, rápido = 95%, Eskimal 50%, Británicos 13%, Finlandeses 13%. Condición clínica o fisiológica Metabolismo de primer paso (pre-sistémico)

INHIBIDORES E INDUCTORES DE LAS ENZIMAS MICROSOMALES 

INHIBIDORES: Cimetidina Prolongan la acción de los fármacos o inhiben la acción de aquellos biotransformados a agentes activos (pro-drogas)



INDUCTORES: Barbitúricos, carbamazepina Acortan la acción de los fármacos o aumentan los efectos de aquellos biotransformados a agentes activos



BLOQUEANTES QUE ACTÚAN SOBRE ENZIMAS NO MICROSOMALES (IMAO, agentes anticolinesterásicos)

MUCHAS

GRACIAS