Tugas Nona Aging.docx

TUGAS MATAKULIAH BIOKIMIA PROGRAM STUDI BIOMEDIK JURUSAN ANTI AGING

MAKALAH BIOCHEMISTRY RELATED AGING

OLEH ANDI PUTRI SUCI RAMADHANI P062181014

PASCASARJANA UNIVERSITAS HASANUDDIN 2018

DEFINISI DAN GABARAN UMUM AGING

Penuaan (aging) adalah perubahan fisiologis yang terjadi seiring dengan bertambahnya usia kronologis dan akan terjadi pada semua organisme. Penuaan mulai terjadi saat manusia baru lahir.Fenomena fisiologis yang terjadi adalah berkurangnya jumlah sel jaringan, menurunnya laju metabolisme, juga menigkatnya kejadian penyakit. Penuaan juga dipengaruhi oleh faktor lingkungan, seperti stress, olahraga berlebihan, merokok, dan adanya radiasi sinar ultraviolet. Proses menua (aging) merupakan proses berkurangnya kemampuan merespon stres, memperbaiki diri dan menjaga homeostasis tubuh akibat perubahan proses biokimia dan fisiologi ditingkat molekuler, sel, jaringan, dan organ, serta terjadinya peningkatan kerentanan terhadap penyakit dan kondisi lingkungan sehingga menurunkan kapasitas survival setelah melewati usia matur. Ciri-ciri proses menua pada manusia meliputi peningkatan mortalitas, perubahan komposisi biokimia jaringan, penurunan kapasitas biologi dan fisiologi secara progresif, penurunan kemampuan adaptasi terhadap lingkungan dan peningkatan kerentanan terhadap penyakit. Selama proses menua, terjadi akumulasi kerusakan di tingkat molekul, sel, jaringan dan organ yang akhirnya dapat menyebabkan kerusakan atau kelainan fungsi seiring berjalannya waktu. Pada penuaan terjadi perubahan fisiologis lanjut yang menyangkut disfungsi organ vital seperti kerusakan organ kardiopulmonar, persarafan, fungsi endokrin, fungsi imunologi, dan juga fungsi motorik. Karena itu, munculnya faktor risiko seperti hipertensi, hiperlipidemia, perubahan metabolisme glukosa, obesitas, kebiasaan gaya hidup tidak sehat, alkohol, dan stress menyebabkan penyakit yang bervariasi pada berbagai sistem tubuh, antara lain : penyakit degeneratif, stroke,katarak, hilangnya komunikasi sistem saraf, arteriosklerosis, gagal jantung, aritmia,emfisema paru, ulkus lambung, diabetes, gagal ginjal, osteoporosis, arthritis, dan apabila ada luka, infeksi, atau tumor, dapat terjadi penuaan lanjut secara patologis.

HALLMARKS OF AGING

1. Genomic Instability Salah satu common denominator of aging adalah akumulasi kerusakan genetik sepanjang hidup. Selain itu, banyak penyakit penuaan dini, seperti sindrom Werner dan sindrom Bloom, adalah konsekuensi dari peningkatan akumulasi kerusakan DNA. meskipun relevansi sindrom progeroid ini dan lainnya untuk penuaan normal tetap belum terselesaikan karena sebagian Fakta bahwa mereka merekapitulasi hanya beberapa aspek penuaan. Integritas dan stabilitas DNA terus ditantang oleh agen fisik, kimia dan biologis eksogen, serta oleh ancaman endogen termasuk kesalahan replikasi DNA, reaksi hidrolitik spontan, dan spesies oksigen reaktif (ROS). Lesi genetik yang timbul dari kerusakan ekstrinsik atau intrinsik sangat beragam dan termasuk mutasi titik, translokasi, keuntungan dan kerugian kromosom, pemendekan telomer, dan gangguan gen yang disebabkan oleh integrasi virus atau transposon. Untuk meminimalkan lesi ini, organisme telah mengembangkan jaringan kompleks mekanisme perbaikan DNA yang secara kolektif mampu menangani sebagian besar kerusakan yang ditimbulkan

pada DNA nuklir. Sistem stabilitas genomik juga termasuk mekanisme khusus untuk mempertahankan panjang dan fungsi telomere yang sesuai (yang merupakan topik dari ciri terpisah, lihat di bawah), dan untuk memastikan integritas DNA mitokondria (mtDNA). Selain lesi langsung di DNA ini, cacat pada arsitektur nuklir, yang dikenal sebagai laminopathies, dapat menyebabkan ketidakstabilan genom dan mengakibatkan sindrom penuaan dini. Nuclear DNA

Mutasi somatik berakumulasi dalam sel-sel dari manusia usia dan organisme model (Moskalev et al., 2012). Bentuk lain dari kerusakan DNA, seperti kromosomal aneuploidies dan variasi nomor salinan juga telah ditemukan terkait dengan penuaan (Faggioli et al., 2012; Forsberg et al., 2012). Peningkatan mosaik klonal untuk anomali kromosom besar juga telah dilaporkan (Jacobs et al., 2012; Laurie et al., 2012). Semua bentuk perubahan DNA ini dapat mempengaruhi gen esensial dan jalur transkripsional, yang mengakibatkan sel-sel disfungsional yang, jika tidak dihilangkan oleh apoptosis atau penuaan, dapat membahayakan jaringan dan homeostasis organisma. Hal ini sangat relevan ketika dampak kerusakan DNA pada kompetensi fungsional sel induk, sehingga mengorbankan peran mereka dalam pembaruan jaringan.

2. TELOMERE ATTRITION Akumulasi kerusakan DNA dengan usia tampaknya mempengaruhi genom dekat-kesecara acak, tetapi ada beberapa daerah kromosom, seperti telomere, yang sangat rentan terhadap kerusakan terkait usia. Replika DNA polymerase tidak memiliki kapasitas untuk mereplikasi sepenuhnya ujung terminal dari molekul DNA linear, sebuah fungsi yang memiliki polimer DNA khusus yang dikenal sebagai telomerase. Namun, kebanyakan sel somatik mamalia tidak mengekspresikan telomerase dan ini mengarah pada hilangnya progresif dan kumulatif dari sekuens pelindung telomer dari ujung kromosom. Kelelahan telomere menjelaskan kapasitas proliferatif terbatas dari beberapa jenis sel kultur in vitro, yang disebut penuaan replikatif atau batas Hayflick. Memang, ekspresi telomerase ektopik cukup untuk menganugerahkan keabadian ke sel-sel yang mati, tanpa menyebabkan transformasi onkogenik. Yang penting, pemendekan telomere juga diamati selama penuaan normal baik pada manusia dan tikus. Telomere dapat dianggap sebagai kerusakan DNA yang dibuat tidak terlihat oleh mesin perbaikan DNA melalui pembentukan kompleks nukleoprotein khusus yang dikenal sebagai shelterin. Hal ini menambah kekhasan lain pada telomere, tidak hanya telomere yang secara progresif diperpendek dengan tidak adanya telomerase tetapi, juga, bahkan di hadapan telomerase, penderitaan kerusakan DNA eksogen ke telomere menjadi tidak terlihat oleh mesin perbaikan DNA karena adanya shelterins. . Oleh karena itu, kerusakan DNA pada telomere menyebabkan kerusakan DNA tipe persisten yang menyebabkan efek sel yang merusak termasuk penuaan dan / atau apoptosis. Defisiensi telomerase pada manusia berhubungan dengan perkembangan penyakit yang prematur, seperti fibrosis paru, dyskeratosis congenita dan anemia aplastik, yang melibatkan hilangnya kapasitas regeneratif jaringan yang berbeda. Pemetaan telomere yang parah juga bisa diakibatkan oleh kekurangan dalam komponen shelterin. Mutasi Shelterin telah ditemukan dalam beberapa kasus anemia aplastik dan dyskeratosis congenita. Berbagai model kehilangan fungsi untuk komponen shelterin dicirikan oleh penurunan cepat kapasitas regeneratif jaringan dan penuaan yang dipercepat, sebuah fenomena yang terjadi bahkan di hadapan telomere dengan panjang normal. Model hewan yang dimodifikasi secara genetik telah membentuk hubungan kausal antara kehilangan telomere, penuaan sel dan penuaan organismal. Dengan demikian, tikus dengan telomer yang diperpendek atau diperpanjang menunjukkan penurunan atau

peningkatan umur, masing-masing. Bukti terbaru juga menunjukkan bahwa penuaan dapat dikembalikan oleh aktivasi telomerase. Secara khusus, penuaan dini tikus yang kekurangan telomerase dapat dikembalikan ketika telomerase secara genetik diaktifkan kembali pada tikus tua ini. Selain itu, penuaan fisiologis normal dapat ditunda tanpa meningkatkan kejadian kanker pada tikus dewasa wild-type dengan aktivasi farmakologis atau transduksi virus sistemik dari telomerase. Pada manusia, meta-analisis terbaru menunjukkan hubungan yang kuat antara telomer pendek dan risiko kematian, terutama pada usia yang lebih muda. 3. Epigenetic Alterations Berbagai perubahan epigenetik mempengaruhi semua sel dan jaringan sepanjang hidup. Perubahan epigenetik melibatkan perubahan dalam pola metilasi DNA, modifikasi histografi pasca-translasi, dan remodeling kromatin. Peningkatan histone H4K16 asetilasi, trimethylation H4K20 atau trimetilasi H3K4, serta penurunan H3K9 metilasi atau trimethylation H3K27, merupakan tanda epigenetik terkait usia. Beberapa sistem enzimatik yang memastikan pembentukan dan pemeliharaan pola epigenetik termasuk methyltransferases DNA, asetilase histone, deasetilase, metilase dan demetilase, serta kompleks protein yang terlibat dalam remodeling kromatin. 4. Loss Of Prosteostasis Penuaan dan beberapa penyakit yang berhubungan dengan penuaan terkait dengan gangguan homeostasis protein atau proteostasis. Semua sel memanfaatkan serangkaian mekanisme kontrol kualitas untuk menjaga stabilitas dan fungsionalitas dari proteomanya. Proteostasis melibatkan mekanisme untuk stabilisasi protein yang dilipat dengan benar, yang paling jelas adalah protein goncangan panas protein, dan mekanisme untuk degradasi protein oleh proteasome atau lisosom. Selain itu, ada regulator proteotoxicity terkait usia, seperti MOAG-4, yang bertindak melalui jalur alternatif yang berbeda dari pengunyah molekul dan protease. Semua sistem ini berfungsi secara terkoordinasi untuk mengembalikan struktur polipeptida yang salah dilipat atau untuk menghilangkan dan mendegradasi sepenuhnya, sehingga mencegah akumulasi komponen yang rusak dan memastikan pembaruan terus menerus protein intraseluler. Dengan demikian, banyak penelitian telah menunjukkan bahwa proteostasis diubah dengan penuaan. Selain itu, ekspresi kronis dari protein yang terbentang, salah lipat, atau terakumulasi berkontribusi terhadap perkembangan beberapa patologi terkait usia, seperti penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson dan katarak . 5. Deregulated Nutrient-sensing Somatotropik axis pada mamalia terdiri dari hormon pertumbuhan (GH), diproduksi oleh hipofisis anterior, dan mediator sekundernya, faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF-1), diproduksi sebagai respons terhadap GH oleh banyak tipe sel, terutama hepatosit. Jalur pensinyalan intraseluler IGF-1 sama dengan yang ditimbulkan oleh insulin, yang menginformasikan sel-sel dari keberadaan glukosa. Untuk alasan ini, IGF-1 dan pensinyalan insulin dikenal sebagai jalur 'insulin dan IGF-1 signaling' (IIS).

Hebatnya, jalur IIS adalah jalur pengendali penuaan yang paling dilestarikan dalam evolusi dan di antara beberapa targetnya adalah keluarga FOXO dari faktor transkripsi dan kompleks mTOR, yang juga terlibat dalam penuaan dan dilestarikan melalui evolusi. Polimorfisme genetik atau mutasi yang mengurangi fungsi GH, reseptor IGF1, reseptor insulin atau efektor intraseluler hilir seperti AKT, mTOR dan FOXO, telah dikaitkan dengan umur panjang, baik pada manusia maupun pada organisme model, yang selanjutnya menggambarkan dampak utama dari jalur trofik dan bioenergetik pada umur panjang. Konsisten dengan relevansi penginderaan nutrisi yang dideregulasi sebagai tanda penuaan, pembatasan diet (DR) meningkatkan rentang hidup atau kesehatan di semua spesies eukariota yang diselidiki, termasuk organisme uniseluler dan multiseluler dari beberapa filum yang berbeda, termasuk primata non-manusia. 6. Disfungsi Mitokondria Sebagaimana usia sel dan organisme, kemanjuran dari rantai pernapasan cenderung berkurang, sehingga meningkatkan kebocoran elektron dan mengurangi generasi ATP. Hubungan antara disfungsi mitokondria dan penuaan telah lama diduga tetapi membedah detailnya tetap menjadi tantangan utama untuk penelitian penuaan. Spesies oksigen reaktif (ROS) Teori mitokondria radikal bebas tentang penuaan mengusulkan bahwa disfungsi mitokondria progresif yang terjadi dengan penuaan menghasilkan peningkatan produksi spesies oksigen reaktif (ROS), yang pada gilirannya menyebabkan kerusakan mitokondria dan kerusakan sel global (Harman, 1965). Beberapa data mendukung peran ROS dalam penuaan, tetapi kami fokus di sini pada perkembangan lima tahun terakhir yang telah memaksakan evaluasi ulang yang intens terhadap teori mitokondria radikal bebas (Hekimi et al., 2011). Dampak khusus telah menjadi pengamatan yang tak terduga bahwa peningkatan ROS dapat memperpanjang umur dalam ragi dan C. elegans (Doonan et al., 2008; Mesquita et al., 2010; Van Raamsdonk dan Hekimi, 2009). Pada tikus, manipulasi genetik yang meningkatkan mitokondria ROS dan kerusakan oksidatif tidak mempercepat penuaan (Van Remmen et al., 2003; Zhang et al., 2009), manipulasi yang meningkatkan pertahanan antioksidan tidak memperpanjang umur panjang (Perez et al., 2009) , dan, akhirnya, manipulasi genetik yang merusak fungsi mitokondria tetapi tidak meningkatkan ROS mempercepat penuaan (Edgar et al., 2009; Hiona et al., 2010; Kujoth et al., 2005; Trifunovic dkk., 2004; Vermulst et al ., 2008). Data ini dan data serupa telah membuka jalan untuk mempertimbangkan kembali peran ROS dalam penuaan (Ristow dan Schmeisser, 2011). Memang, paralel dan terpisah untuk bekerja pada efek merusak dari ROS, bidang sinyal intraseluler telah mengumpulkan bukti kuat untuk peran ROS dalam memicu sinyal proliferatif dan kelangsungan hidup, dalam menanggapi sinyal fisiologis dan kondisi stres (Sena dan Chandel, 2012). Dua garis bukti dapat diselaraskan jika ROS dianggap sebagai sinyal kelangsungan hidup yang ditimbulkan stres yang ditujukan untuk mengkompensasi kerusakan progresif yang terkait dengan penuaan. Dengan bertambahnya usia kronologis, tingkat ROS meningkat dalam upaya mempertahankan kelangsungan hidup sampai mereka mengkhianati tujuan awal mereka dan akhirnya memperburuk, daripada meringankan, kerusakan terkait usia (Hekimi et al.,

2011). Kerangka kerja konseptual baru ini dapat mengakomodasi bukti yang tampaknya bertentangan mengenai efek positif, negatif atau netral dari ROS pada penuaan. 7. Seluler Senescence Penuaan sel dapat didefinisikan sebagai penangkapan stabil dari siklus sel digabungkan dengan perubahan fenotipik stereotip. Fenomena ini awalnya dijelaskan oleh Hayflick pada fibroblas manusia yang secara serial dilewatkan dalam kultur . Hari ini, kita tahu bahwa penuaan yang diamati oleh Hayflick disebabkan oleh pemendekan telomere, tetapi ada rangsangan terkait penuaan lain yang memicu penuaan secara independen dari proses telomeric ini. Terutama, kerusakan DNA non-telomerik dan de-represi lokus INK4 / ARF, yang keduanya secara progresif terjadi dengan penuaan kronologis, juga mampu memicu penuaan. Akumulasi sel-sel tua dalam jaringan usia telah sering disimpulkan menggunakan penanda pengganti seperti kerusakan DNA. Beberapa penelitian telah secara langsung menggunakan penuaan-β-galaktosidase (SABG) terkait untuk mengidentifikasi penuaan dalam jaringan. Dari catatan, kuantifikasi rinci dan paralel dari SABG dan kerusakan DNA pada hati menghasilkan data kuantitatif yang sebanding, menghasilkan total ~ 8% sel senescent pada tikus muda dan ~ 17% pada tikus yang sangat tua .Hasil serupa diperoleh di kulit, paru-paru dan limpa, tetapi tidak ada perubahan yang diamati di jantung, otot skelet dan ginjal (Wang et al., 2009). Berdasarkan data ini, jelas bahwa penuaan sel bukan merupakan properti umum dari semua jaringan di organisme tua. Dalam kasus sel tumor senescent, ada bukti yang baik bahwa mereka mengalami pengawasan kekebalan yang ketat dan secara efisien dihapus oleh fagositosis. Dapat dipahami, akumulasi sel-sel tua dengan penuaan dapat mencerminkan peningkatan laju pembentukan sel-sel tua dan / atau penurunan tingkat kelonggaran mereka, misalnya, sebagai konsekuensi dari respon imun yang dilemahkan

A) penuaan seluler. Pada organisme muda, penuaan sel mencegah proliferasi sel yang rusak, sehingga melindungi dari kanker dan berkontribusi pada homeostasis jaringan. Pada organisme lama, kerusakan yang menyebar dan pembersihan yang kurang dan pengisian sel-sel senescent menghasilkan akumulasi mereka, dan ini memiliki sejumlah efek merusak pada homeostasis jaringan yang berkontribusi terhadap penuaan. B) Stem cell exhaustion. Konsekuensi dari kelelahan sel induk hematopoietik (HSP), sel punca mesenkimal (MSC), sel satelit dan sel induk epitel usus (IESCs) dicontohkan. C) Komunikasi interseluler yang berubah. Contoh komunikasi interseluler yang berubah terkait dengan penuaan.

8. Stem cell Exhaustion Penurunan potensi regeneratif jaringan adalah salah satu karakteristik penuaan yang paling jelas. Sebagai contoh, hematopoiesis menurun seiring bertambahnya usia, yang mengakibatkan berkurangnya produksi sel imun adaptif, suatu proses yang disebut immunosenescence, dan peningkatan insidensi anemia dan keganasan myeloid. Sebuah gesekan fungsional serupa sel induk telah ditemukan di dasarnya semua kompartemen sel induk dewasa, termasuk otak depan tikus, tulang , atau serat otot. Studi pada tikus tua telah menunjukkan penurunan keseluruhan dalam aktivitas sel sel hematopoietik sel induk (HSC), dengan HSC lama mengalami pembelahan sel lebih sedikit daripada HSC muda (Rossi et al., 2007). Ini berkorelasi dengan akumulasi kerusakan DNA (Rossi et al., 2007), dan dengan overekspresi protein siklus-penghambatan sel seperti p16INK4a (Janzen et al., 2006). Bahkan, INK4a - / - HSC lama menunjukkan kapasitas engraftment yang lebih baik dan peningkatan aktivitas siklus sel dibandingkan dengan HSC tipe liar lama (Janzen et al., 2006). Pemendekan Telomere juga merupakan penyebab penting penurunan sel induk dengan penuaan di beberapa jaringan (Flores dan Blasco, 2010; Sharpless dan DePinho, 2007). Ini hanyalah contoh gambaran yang jauh lebih besar di mana penurunan sel punca muncul sebagai konsekuensi integratif dari beberapa jenis kerusakan.

Meskipun proliferasi sel punca dan progenitor yang kurang jelas merugikan untuk pemeliharaan jangka panjang dari organisme, proliferasi yang berlebihan dari sel-sel punca dan progenitor juga dapat merusak dengan mempercepat keletihan ceruk sel induk. Pentingnya stem cell quiescence untuk fungsi jangka panjang sel punca telah ditunjukkan secara meyakinkan dalam kasus sel induk usus Drosophila, di mana proliferasi yang berlebihan menyebabkan kelelahan dan penuaan dini (Rera et al., 2011). Situasi yang sama ditemukan pada tikus p21-null, yang menyajikan kelelahan dini HSC dan sel-sel induk saraf (Cheng et al., 2000; Kippin et al., 2005). Dalam hal ini, induksi INK4a selama penuaan (lihat

bagian tentang Seluler Senescence) dan penurunan serum IGF-1 (lihat bagian tentang Deregulasi Nutrient-sensing), mungkin keduanya mencerminkan upaya organisme untuk melestarikan ketenangan sel induk . Selain itu, penelitian terbaru menunjukkan bahwa peningkatan sinyal FGF2 di ceruk sel induk otot yang berusia menyebabkan hilangnya ketenangan, dan akhirnya pada penyusutan sel induk dan berkurangnya kapasitas regeneratif, sementara supresi jalur sinyal ini menyelamatkan cacat ini (Chakkalakal et al. ., 2012). Ini membuka kemungkinan merancang strategi yang bertujuan menghambat pensinyalan FGF2 untuk mengurangi kelelahan sel punca selama penuaan. Perdebatan penting mengenai penurunan fungsi sel induk adalah peran relatif jalur sel-intrinsik dibandingkan dengan selsel ekstrinsik (Conboy dan Rando, 2012). Pekerjaan terbaru telah memberikan dukungan kuat untuk yang kedua. Secara khusus, DR meningkatkan fungsi batang usus dan otot melalui mekanisme ekstrinsik sel (Cerletti et al., 2012; Yilmaz et al., 2012). Demikian pula, transplantasi sel induk yang berasal dari otot dari tikus muda ke tikus progeroid memperpanjang umur dan memperbaiki perubahan degeneratif hewan ini bahkan di jaringan di mana sel donor tidak terdeteksi, menunjukkan bahwa manfaat terapeutik mereka mungkin berasal dari efek sistemik yang disebabkan oleh faktor yang disekresikan (Lavasani). et al., 2012). Selanjutnya, percobaan parabiosis telah menunjukkan bahwa penurunan fungsi sel induk saraf dan otot pada tikus tua dapat dibalik oleh faktor sistemik dari tikus muda.

Intervensi farmakologis juga sedang dieksplorasi untuk meningkatkan fungsi sel induk. Khususnya, penghambatan mTORC1 dengan rapamycin, yang dapat menunda penuaan dengan meningkatkan proteostasis (lihat bagian tentang Hilangnya Proteostasis) dan dengan mempengaruhi penginderaan energi (lihat bagian tentang Deregulasi Nutrient-sensing), juga dapat meningkatkan fungsi sel induk di epidermis, di sistem hematopoietik, dan di usus (Castilho et al., 2009; Chen et al., 2009; Yilmaz et al., 2012). Ini mengilustrasikan kesulitan menguraikan basis mekanistik untuk aktivitas anti-penuaan rapamycin, dan menggarisbawahi keterkaitan antara berbagai keunggulan penuaan yang dibahas di sini. Juga perlu disebutkan bahwa adalah mungkin untuk meremajakan sel-sel tua manusia dengan penghambatan farmakologis dari GTPase CDC42, yang aktivitasnya meningkat pada HSC usia (Florian et al., 2012).

9. Altered intercellular communication Di luar perubahan sel-otonom, penuaan juga melibatkan perubahan pada tingkat komunikasi interseluler, baik itu endokrin, neuroendokrin atau neuronal. Dengan demikian, pensinyalan neurohormonal (misalnya, renin-angiotensin, adrenergik, pensinyalan insulin-IGF1) cenderung diregulasi dalam penuaan ketika reaksi-reaksi inflamasi meningkat, imunosurvefeksi terhadap patogen dan sel-sel premaligna menurun, dan komposisi lingkungan perifer dan ekstraseluler berubah, dengan demikian mempengaruhi sifat mekanik dan fungsional dari semua jaringan.

Peradangan Perubahan penuaan terkait yang signifikan dalam komunikasi antar sel adalah 'radang', yaitu sebuah fenotipe pro-inflamasi membara yang menyertai penuaan pada mamalia (Salminen et al., 2012). Peradangan dapat terjadi akibat beberapa penyebab seperti akumulasi kerusakan jaringan pro-inflamasi, kegagalan sistem kekebalan tubuh yang semakin tidak berfungsi secara efektif untuk membersihkan patogen dan sel pejamu yang disfungsional, kecenderungan sel-sel tua untuk mensekresikan sitokin pro-inflamasi (lihat bagian tentang Seluler Senescence), peningkatan aktivasi faktor transkripsi NF-κB, atau terjadinya respon autophagy yang rusak (Salminen et al., 2012). Perubahan ini menghasilkan peningkatan aktivasi inflamasi NLRP3 dan jalur pro-inflamasi lainnya, yang akhirnya mengarah pada peningkatan produksi IL-1ß, tumor necrosis factor dan interferon (Green et al., 2011; Salminen et al., 2012). Peradangan juga terlibat dalam patogenesis obesitas dan diabetes tipe 2, dua kondisi yang berkontribusi, dan berkorelasi dengan penuaan pada populasi manusia (Barzilai et al., 2012). Demikian juga, respon inflamasi yang rusak memainkan peran penting dalam aterosklerosis (Tabas, 2010). Temuan baru-baru ini bahwa peradangan terkait usia menghambat fungsi sel induk epidermal (Doles et al., 2012), lebih lanjut mendukung penggabungan rumit dari keunggulan berbeda yang memperkuat proses penuaan. Paralel inflamasi, fungsi sistem imun adaptif menurun (Deeks, 2011). Immunosenescence ini dapat memperburuk fenotipe penuaan pada tingkat sistemik, karena kegagalan sistem kekebalan tubuh untuk membersihkan agen infeksi, sel yang terinfeksi, dan sel-sel di ambang transformasi ganas. Selain itu, salah satu fungsi dari sistem kekebalan tubuh adalah untuk mengenali dan menghilangkan sel-sel tua (lihat bagian tentang Stem Cell Exhaustion), serta sel-sel hiperploid yang menumpuk di jaringan penuaan dan lesi premalignan (Davoli dan de Lange, 2011; Senovilla et al. ., 2012) Jenis komunikasi interseluler lainnya Di luar peradangan, mengumpulkan bukti menunjukkan bahwa perubahan yang berkaitan dengan penuaan pada satu jaringan dapat menyebabkan kerusakan spesifik penuaan pada jaringan lain, menjelaskan koordinasi antar organ dari fenotipe penuaan. Selain sitokin inflamasi, ada contoh lain dari 'penuaan menular' atau efek pengamat di mana sel-sel tua menginduksi penuaan di sel-sel tetangga melalui kontak-sel-sel-sel-junction dan prosesproses yang melibatkan ROS (Nelson et al., 2012). Lingkungan mikro berkontribusi terhadap cacat fungsional terkait usia sel T CD4, yang dinilai dengan menggunakan model transfer angkat pada tikus (Lefebvre et al., 2012). Demikian juga, gangguan fungsi ginjal dapat meningkatkan risiko penyakit jantung pada manusia (Sarnak et al., 2003). Sebaliknya, manipulasi yang memperpanjang umur yang menargetkan satu jaringan tunggal dapat memperlambat proses penuaan di jaringan lain (Durieux et al., 2011; Lavasani dkk. 2012; Tomas-Loba dkk., 2008).

AGING PADA LEVEL CELULER (SENESCENCE)

Penuaan sel adalah proses di mana sel-sel memasuki keadaan penangkapan siklus sel permanen. Hal ini umumnya diyakini mendasari penuaan organismal dan penyakit yang berhubungan dengan usia. Namun, mekanisme di mana penuaan sel berkontribusi terhadap penuaan dan patologi terkait usia masih belum jelas. Studi terbaru menunjukkan bahwa sel-sel senescent mengerahkan efek merugikan pada lingkungan mikro jaringan, menghasilkan fasilitator patologis atau penjahat. The efektor lingkungan yang paling signifikan yang dihasilkan dari sel-sel tua adalah fenotip sekretori terkait penuaan (SASP), yang didasari oleh ekspresi yang sangat meningkat dan sekresi beragam sitokin pro-inflamasi. Investigasi yang cermat ke dalam komponen SASP dan mekanisme kerjanya, dapat meningkatkan pemahaman kita tentang latar belakang patologis penyakit terkait usia. Dalam ulasan ini, kami fokus pada ekspresi diferensial gen terkait SASP, selain komponen SASP, selama kemajuan penuaan. Kami juga memberikan perspektif tentang kemungkinan mekanisme aksi komponen SASP, dan kontribusi potensial dari SASP-mengekspresikan sel senescent, ke patologi terkait usia.

Keadaan senescent berbeda dari nekrosis, apoptosis, dan beberapa tumpang tindih status molekuler dari penangkapan pertumbuhan sementara yang secara kolektif disebut quiescence 1, meskipun hubungan ke ini tampaknya dimediasi melalui target mekanistik rapamycin (mTOR) axis 2. Dalam sistem biologis di mana dua proses dapat dengan mudah dipisahkan, terutama keratinocytes, penuaan juga dapat ditunjukkan berbeda dari diferensiasi terminal 3. Senescence membatasi kapasitas untuk perluasan klon sel dan dengan demikian mencegah mereka dari akumulasi atau memperluas mutasi prokarsinogenik, sehingga bertindak sebagai in vivo. penghalang terhadap karsinogenesis. Dengan demikian, secara efektif bentuk proses-tingkat mekanisme evolusioner dari tindakan yang disebut "pleiotropy antagonis". Mungkin tidak mengherankan, bukti secara bertahap mengumpulkan bahwa kehadiran jangka pendek sel senescent bermanfaat dalam berbagai proses fisiologis normal, termasuk penyembuhan luka dan perkembangan plasenta

Senescence terkenal pertama kali dilaporkan oleh Hayflick dan Moorhead sebagai fenomena yang membatasi kapasitas populasi fibroblast paru-paru manusia normal untuk terus meluas in vitro 5. Penuaan sel telah banyak dipelajari dengan menggunakan fibroblast sejak itu, dan ini mungkin merupakan contoh eksperimen traktansi merusak relevansi fisiologis. Sistem klasik ini menyediakan sebagian besar data kontekstual dan tes untuk penuaan yang kemudian digunakan dalam jenis sel lainnya. Ini mungkin paling baik diilustrasikan oleh metode yang digunakan untuk mendeteksi sel-sel senescent. Studi awal hanya menggunakan kurangnya pertumbuhan dalam kondisi yang biasanya memungkinkan mitosis terjadi. Pada awal 1970-an dan hingga 1980-an, dua teknik utama yang berbeda biasanya digunakan. Yang pertama, mengikuti sebagian besar dari karya Cristofalo, menggunakan pengecualian label sebagai ukuran utama dari negara

bagian senescent. Ini melibatkan populasi fibroblast pelabelan untuk periode secara signifikan lebih dari waktu siklus sel (biasanya 72 jam untuk fibroblast dengan waktu siklus sel sekitar 24 jam) dengan 3H timidin atau bromodeoxyuridine kemudian. Kurangnya penggabungan label secara definitif menunjukkan sel senescent 6. Secara paralel, Hayflick, Smith, Whitney, dan rekan mereka menggunakan isolasi sel individu dan pengukuran rentang hidup klonal mereka untuk menyelidiki keadaan senescent dan menghasilkan data mengesankan mengenai sifat mesin molekuler 7, 8. Teknik non-invasif ini untuk mempelajari variasi interclonal dalam kapasitas replikatif bisa dikatakan telah mencapai puncaknya dalam karya Shall dan koleganya pada populasi sel manusia dan hewan pengerat. Cell cenesence cause aging Dari penemuan awalnya, dipostulasikan bahwa penuaan, pada tingkat tertentu, terkait dengan penuaan organismal. Bentuk modern dari hipotesis ini mengusulkan bahwa sel-sel senes diproduksi secara bertahap sepanjang hidup. Ini kemudian mulai terakumulasi dalam jaringan mitosis dan bertindak sebagai agen penyebab proses penuaan melalui gangguan fungsi jaringan. Model konseptual ini membawa tiga asumsi yang mendasari: pertama bahwa sel-sel tua hadir secara in vivo, kedua yang diakumulasikan dengan usia, dan akhirnya akumulasi sel-sel tua dapat memiliki dampak negatif. Masing-masing layak diperiksa. Produksi sel senescent yang stabil cukup masuk akal jika kinetika di mana populasi sel normal menjadi senescent in vitro diasumsikan serupa in vivo. Banyak laporan awal yang mengevaluasi temuan dengan anggapan yang keliru mendasari bahwa kultur sel menjadi senescent karena semua sel membelah serentak selama beberapa kali dan kemudian berhenti. Bahkan, telah diketahui sejak awal 1970-an bahwa setiap kali sel melewati siklus sel (i) ia memiliki peluang terbatas memasuki negara senescent dan (ii) kesempatan ini meningkat dengan setiap divisi berikutnya 6-9, 30 Jadi, sel-sel tua muncul lebih awal jika populasi sel diperlukan untuk membagi. Demonstrasi tidak langsung bahwa sel-sel tua muncul secara in vivo, terakumulasi dengan penuaan, dan melakukannya pada tingkat yang lebih rendah dalam organisme di mana penuaan melambat (misalnya, oleh pembatasan diet) yang kadang-kadang diterbitkan dari tahun 1970-an dan seterusnya.

ASPEK BIOMEDIK AGING

Teori Penuaan

Banyak teori telah diajukan untuk menjelaskan proses penuaan, tetapi tak satu pun dari mereka tampaknya sepenuhnya memuaskan (1). Teori penuaan tradisional mengatakan bahwa penuaan bukanlah adaptasi atau diprogram secara genetis. Teori-teori biologis modern tentang penuaan pada manusia terbagi dalam dua kategori utama: teori terprogram dan kerusakan atau kesalahan. Teori yang diprogram menyiratkan bahwa penuaan mengikuti jadwal biologis, mungkin merupakan kelanjutan dari yang mengatur pertumbuhan dan perkembangan masa kanak-kanak. Peraturan ini akan tergantung pada perubahan ekspresi gen yang mempengaruhi sistem yang bertanggung jawab untuk pemeliharaan, perbaikan dan pertahanan. Teori kerusakan atau kesalahan menekankan serangan lingkungan terhadap organisme hidup yang menyebabkan kerusakan kumulatif di berbagai tingkatan sebagai penyebab penuaan. Teori yang diprogramkan memiliki tiga subkategori: 1) Umur Panjang Terprogram. Penuaan adalah hasil dari pengalihan berurutan dan mematikan gen tertentu, dengan penuaan yang didefinisikan sebagai waktu ketika defisit terkait usia dimanifestasikan. Davidovic dkk mendiskusikan peran ketidakstabilan genetik dalam penuaan dan dinamika proses penuaan . 2) Teori Endokrin. Jam biologis bertindak melalui hormon untuk mengendalikan laju penuaan. Studi terbaru menegaskan bahwa penuaan diatur secara hormonal dan bahwa jalur pensinyalan insulin / IGF-1 yang secara evolusi dilestarikan (IIS) memainkan peran kunci dalam regulasi hormon penuaan. Dr. van Heemst membahas mekanisme potensial yang mendasari IIS dan proses penuaan. 3) Teori Imunologi. Sistem kekebalan tubuh diprogram untuk menurun seiring waktu, yang mengarah pada peningkatan kerentanan terhadap penyakit menular dan dengan demikian penuaan dan kematian. Telah didokumentasikan dengan baik bahwa efektivitas sistem kekebalan tubuh memuncak saat pubertas dan secara bertahap menurun sesudahnya dengan bertambahnya usia. Sebagai contoh, ketika seseorang bertambah tua, antibodi kehilangan keefektifannya, dan lebih sedikit penyakit baru dapat diperangi secara efektif oleh tubuh, yang menyebabkan stres seluler dan akhirnya kematian. Memang, respons imun yang tidak teratur telah dikaitkan dengan penyakit kardiovaskular, peradangan, penyakit Alzheimer (AD), dan kanker. Meskipun hubungan kausal langsung belum ditetapkan untuk semua hasil yang merugikan ini, sistem kekebalan tubuh setidaknya telah secara tidak langsung terlibat (4). Kerusakan atau kesalahan teori termasuk 1) teori Wear and tear. Sel dan jaringan memiliki bagian vital yang aus yang mengakibatkan penuaan. Seperti komponen mobil yang menua, bagian tubuh akhirnya aus dari penggunaan berulang, membunuh mereka dan kemudian tubuh. Jadi teori penuaan dan keausan penuaan pertama kali diperkenalkan oleh Dr. August Weismann, seorang ahli biologi Jerman, pada tahun

1882, kedengarannya masuk akal bagi banyak orang bahkan hari ini, karena inilah yang terjadi pada hal-hal yang paling akrab di sekitar mereka. 2) Tingkat teori hidup. Semakin besar tingkat organisme metabolisme basal oksigen, semakin pendek rentang hidupnya. Teori penuaan tingkat usia saat membantu tidak sepenuhnya memadai dalam menjelaskan rentang kehidupan maksimum .Dr. Rollo mengusulkan versi modifikasi dari teori laju hidup Pearl yang menekankan antagonisme pertumbuhan terprogram (TOR) dan ketahanan stres. 3) Teori hubungan silang. Teori penuaan silang diusulkan oleh Johan Bjorksten pada tahun 1942. Menurut teori ini, akumulasi protein-protein yang terkait-silang akan merusak sel-sel dan jaringan-jaringan, memperlambat proses-proses tubuh yang mengakibatkan penuaan. Studi terbaru menunjukkan bahwa reaksi silang terlibat dalam perubahan terkait usia pada protein yang dipelajari. 4) Teori radikal bebas. Teori ini, yang pertama kali diperkenalkan oleh Dr. Gerschman pada tahun 1954, tetapi dikembangkan oleh Dr. Denham Harman, mengusulkan bahwa superoksida dan radikal bebas lainnya menyebabkan kerusakan pada komponen makromolekul sel, sehingga menimbulkan akumulasi kerusakan. menyebabkan sel, dan akhirnya organ, berhenti berfungsi. Makromolekul seperti asam nukleat, lipid, gula, dan protein rentan terhadap serangan radikal bebas. Asam nukleat bisa mendapat tambahan basis atau kelompok gula; istirahat dalam mode untai tunggal dan ganda di tulang punggung dan tautan silang ke molekul lain. Tubuh memang memiliki beberapa antioksidan alami dalam bentuk enzim, yang membantu mengekang penumpukan berbahaya radikal bebas ini, yang tanpa itu tingkat kematian sel akan sangat meningkat, dan harapan hidup selanjutnya akan menurun. Teori ini telah didukung oleh percobaan di mana tikus yang diberi antioksidan mencapai umur panjang yang lebih panjang. Namun, saat ini ada beberapa temuan eksperimental yang tidak sesuai dengan proposal awal ini. Peninjauan oleh Igor Afanas'ev menunjukkan bahwa pensinyalan oksigen reaktif (ROS) mungkin merupakan jalur enzim / gen yang paling penting yang bertanggung jawab untuk pengembangan penuaan sel dan penuaan organismal dan bahwa pensinyalan ROS dapat dianggap sebagai pengembangan lebih lanjut dari teori radikal bebas dari penuaan. 5) Teori kerusakan DNA somatik. Kerusakan DNA terjadi terus menerus di sel-sel organisme hidup. Sementara sebagian besar kerusakan ini diperbaiki, sebagian terkumpul, karena Polymerase DNA dan mekanisme perbaikan lainnya tidak dapat memperbaiki cacat secepat yang mereka keluarkan. Secara khusus, ada bukti untuk akumulasi kerusakan DNA pada sel mamalia yang tidak membelah. Mutasi genetik terjadi dan menumpuk seiring bertambahnya usia, menyebabkan sel memburuk dan tidak berfungsi. Secara khusus, kerusakan DNA mitokondria dapat menyebabkan disfungsi mitokondria. Oleh karena itu, hasil penuaan dari kerusakan pada integritas genetik sel-sel tubuh.

Sebuah penelitian terbaru menunjukkan bahwa telomere memendek dengan usia dalam sel-sel induk saraf dari hippocampus dan tikus yang kekurangan telomerase menunjukkan berkurangnya neurogenesis serta gangguan diferensiasi neuron dan neuritogenesis. Secara bersama-sama, temuan ini menunjukkan hubungan antara penuaan otak, sel induk saraf dan penyakit syaraf. Dr Taupin membahas asosiasi penuaan dengan neurogenesis dengan menekankan peran neurogenesis dewasa dalam patogenesis penyakit neurologis. Secara keseluruhan, sementara beberapa teori penuaan telah diajukan, saat ini tidak ada konsensus mengenai masalah ini. Banyak teori yang diusulkan berinteraksi satu sama lain dengan cara yang rumit. Dengan memahami dan menguji teori penuaan yang ada dan baru, dimungkinkan untuk mempromosikan penuaan yang berhasil serta untuk meningkatkan masa hidup umat manusia.

PENELITIAN TERKINI DAN PERSPEKTIF MASA DEPAN TERKAIT AGING

Aspek-aspek Successful Aging Lawton (dalam Weiner, 2003) memaparkan successful aging dalam 4 (empat) aspek yaitu meliputi : a. Functional well Functional well disini didefinisikan sebagai keadaan lansia yang masih memiliki fungsi baik fungsi fisik, psikis maupun kognitif yang masih tetap terjaga dan mampu bekerja dengan optimal di dalamnya temasuk juga kemungkinan tercegah dari berbagai penyakit, kapasitas fungsional fisik dan kognitif yang tinggi dan terlibat aktif dalam kehidupan. b. Psychological well-being. Kondisi individu yang ditandai dengan adanya perasaan bahagia, mempunyai kepuasaan hidup dan tidak ada gejala-gejala depresi. c. Selection optimatization compensation. Model SOC merupakan model pengembangan yang mendefinisikan proses universal regulasi perkembangan. Proses ini bervariasi fenotipe biasanya, tergantung pada konteks sosio-historis dan budaya, domain fungsi (misalnya, hubungan sosial fungsi kognitif), serta pada tingkat analisis (misalnya, masyarakat, kelompok, atau tingkat individu). Mengambil perspektif aksiteoretis, seleksi, optimasi, dan kompensasi mengacu pada proses pengaturan, mengejar, dan memelihara tujuan pribadi. d. Primary and Secondary Control Dalam semua kegiatan yang relevan untuk kelangsungan hidup dan prokreasi, seperti mencari makan, bersaing dengan saingan, atau menarik pasangan, organisme berjuang untuk kontrol dalam hal mewujudkan hasil yang diinginkan dan mencegah yang tidak diinginkan.Kecenderungan motivasi paling mendasar dan universal berhubungan dengan dasar ini berusaha untuk mengendalikan lingkungan, atau dalam istilah yang lebih spesifik, untuk menghasilkan konsistensi antara perilaku dan peristiwa di lingkungan.Hal ini disebut sebagai primary control.Sedangkan secondary control merujuk kepada kemampuan seseorang untuk mengatur keadaan mental, emosi dan motivasi. Faktor-faktor yang mempengaruhi successful aging Berk (dalam Suardiman, 2011) mendeskripsikan faktor-faktor yang mempengaruhi pencapaian successful aging : a. Optimisme b. Perasaan efikasi diri dalam meningkatkan kesehatan dan fungsi baik. c. Optimisasi secara selektif dengan kompensasi untuk membangun keterbatasan energi fisik dan sumber kogntif sebesar besarnya. d. Penguatan konsep diri yang meningkatkan penerimaan diri dan pencapaian harapan. e. Memperkuat pengertian emosianal dan pengaturan emosianal diri, yang mendukung makna, menghadirkan ikatan sosial. f. Menerima perubahan, yang membantu perkembangan kepuasaan hidup.

g. Perasaan spiritual dan keyakinan yang matang harapan akan kematian dengan ketenangan dan kesabaran. h. Kontrol pribadi dalam hal ketergantungan dan kemandirian. Kualitas hubungan yang tinggi, memberikan dukungan sosial dan persahabatan yang menyenangkan. Sedangkan menurut Budiarti (2010) terjadinya penuaan yang sukses (successful aging) karena terdapat beberapa faktor yang saling berkaitan, antara lain: a) Faktor fisik dan kesehatan b) Faktor aktivitas c) Faktor psikologis d) Faktor sosial e) Faktor religiusitas Berdasarkan uraian diatas, maka dapat disimpulkan bahwa faktorfaktor yang dapat mempengaruhi successful aging adalah lansia yang dapat menjaga pola hidup sehat, memiliki optimisme, memiliki control diri yang baik, dukungan sosial, dan penerimaan diri.

DAFTAR PUSTAKA 1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3836174/ the hallmarks of aging 2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5531163/ senescence in aging proccess 3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2995895/ modern biological theories of aging 4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4911181/ From cell senescence to agerelated diseases: differential mechanisms of action of senescence-associated secretory phenotypes

5. Dilman, Vladimir et. al. Theories Of Aging. http://www.antiaging-systems.com/ARTICLE613/theories-of-aging.htm. 6. Toni Setiabudhi dan Hardiwinoto.1999.Panduan Gerontologi Tinjauan dari Berbagai Aspek.Jakarta:Gramedia Pustaka Utama