Tugas Kak Ind Pengembangan Terapi Hipotiroidisme.docx

BAB I PENDAHULUAN

1.1

Latar Belakang Hipotiroidisme adalah gangguan paling umum yang timbul dari defisiensi

hormon. Menurut onset kejadiannya dapat dibagi menjadi bawaan dan dapatan, sesuai dengan tingkat disfungsi endokrin pada primer dan sekunder atau sentral dan sesuai dengan keparahan hipotiroidisme berat atau klinis dan ringan atau subklinis. Perbedaan antara hipotiroidisme subklinis dan klinis adalah signifikansi utama seperti pada gejala hipotiroidisme klinis yang lebih parah bahkan koma dapat terjadi, sedangkan pada gejala hipotiroidisme subklinis kurang serius dan bahkan mungkin tidak ada. Diagnosis dapat dengan mudah dilakukan dengan pengukuran kadar hormon tiroid dalam darah. Terapi pilihan adalah pemberian tiroksin dan prognosisnya sangat baik.1 Penggantian hormon tiroid telah digunakan selama lebih dari satu abad untuk mengobati hipotiroidisme. Dosis pemberian disesuaikan untuk mengatasi gejala dan untuk menormalkan laju metabolisme basal (BMR) dan / atau kadar serum protein-bound iodine (PBI), namun efek samping tirotoksik juga tidak jarang terjadi. Dua perkembangan besar pada tahun 1970an mengarah pada transisi dalam praktik klinis: 1) Perkembangan radioimmunoassay hormone serum thyroid-stimulating hormone (TSH) menunjukkan bahwa banyak pasien yang diberi dosis terapi berlebihan, sehingga menghasilkan pengurangan dosis yang dramatis dalam penggantian hormon tiroid, dan 2) identifikasi perifer konversi T4-ke-T3

yang

dimediasi

perifer

memberikan

sarana

fisiologis

untuk

membenarkan monoterapi L-tiroksin. Setelah perkembangan tersebut, L-tiroksin mono-terapi pada dosis untuk menormalkan TSH serum menjadi standar perawatan. Sejak saat itu, terdapat kelompok pasien yang telah diobati dengan hormon tiroid memiliki gejala sisa hipotiroidisme meskipun normalisasi serum TSH telah diidentifikasi. Keadaan ini mempertanyakan ketidakmampuan monoterapi L-tiroksin untuk menormalkan kadar T3 serum secara universal. Penelitian baru menunjukkan mekanisme ketidakmampuan monoterapi L-tiroksin

dan menyoroti peran yang mungkin untuk pengobatan pribadi berdasarkan polimorfisme deiodinase.2 1.2

Rumusan Masalah Adapun rumusan masalah dalam penulisan ini adalah Bagaimana

perkembangan terapi untuk pasien hipotiroidisme ?

1.3

Tujuan Penulisan Adapun

tujuan

dalam

penulisan

ini

adalah

untuk

memahami

perkembangan terapi untuk pasien dengan hipotiroidisme.

1.4

Manfaat Penulisan Manfaat dalam penulisan ini adalah untuk memberikan pengetahuan

tambahan mengenai perkembangan terapi untuk pasien dengan hipotiroidisme.

BAB II PEMBAHASAN

Pasien dengan hipotiroidisme dapat datang dengan berbagai gejala nonspesifik. Beberapa gejala yang paling umum termasuk kulit kering, intoleransi terhadap dingin, pertambahan berat badan, sembelit, dan kelelahan. Gambaran klinis hipotiroidisme sekarang jauh lebih ringan karena skrining tirotropin lebih umum dilakukan. Tanda-tanda yang paling umum pada pasien dengan hipotiroidisme sedang hingga berat termasuk bradikardia, refleks pergelangan kaki tertunda, pembengkakan periorbital, dan rambut kasar. Istilah myxedema mengacu pada penampilan kulit dan jaringan subkutan pada pasien dengan hipotiroidisme berat.3 Penyebab paling umum dari hipotiroidisme primer di daerah yang cukup yodium adalah tiroiditis autoimun kronis (Hashimoto). Ini paling umum di antara wanita yang lebih tua dan umumnya permanen. Tiroidektomi, pengobatan radioiodine, dan terapi radiasi eksternal adalah penyebab hipotiroidisme lain yang sering terjadi. Baik kekurangan dan kelebihan yodium dapat menyebabkan hipotiroidisme. Kekurangan yodium adalah jenis hipotiroidisme yang terkait dengan gondok. Pemberian yodium akut akan menekan sintesis tiroksin (T4); Namun, pasien dapat memulihkan fungsi tiroid setelah hanya beberapa hari perawatan. Obat lain yang menyebabkan hipotiroidisme termasuk obat antitiroid (mis., Methimazole, propylthiouracil), amiodaron, litium, dan interferon-α.3

2.1

Patofisiologi Seluler dan Biokimia Tiroksin (T4) dan triiodotironin (T3) diproduksi dari kelenjar tiroid. T4

diproduksi hanya dari tiroid, sedangkan T3 dari tiroid dan dari T4 deodinasi dalam jaringan ekstrathyroidal. Kekurangan T3 menyebabkan manifestasi klinis dan biokimia dari hipotiroidisme. Dengan demikian, fungsi intraseluler dasar seperti konsumsi oksigen oleh mitokondria dan kalorigenesis melambat. Penurunan metabolisme energi dan produksi panas tercermin pada tingkat metabolisme basal yang rendah, nafsu makan menurun, intoleransi dingin, dan suhu tubuh basal sedikit rendah.1

T4, yang merupakan produk utama tiroid dan bersirkulasi dalam plasma, dikonversi menjadi T3, T4 dalam banyak hal dianggap sebagai prohormon untuk T3 yang lebih kuat. Ini terjadi di dalam sitoplasma dan inti sel-sel jaringan target oleh tiga deiodinase spesifik dengan pengurangan molekul yodium dari cincin perifer T4 1. Deiodinases memiliki lokalisasi yang beragam dalam jaringan, substrat yang beragam, dan perilaku yang beragam dalam berbagai obat dan penyakit.1

Tabel 2.1 Penyebab paling umum hipotiroidisme primer dan sekunder atau sentral.b

2.2

Hipotiroidisme Primer Hipotiroidisme primer disebabkan oleh kelainan kelenjar tiroid yang

menyebabkan penurunan sintesis dan sekresi hormon tiroid. Hipotiroidisme, yang pada 50% kasus merupakan etiologi autoimun, terdapat pada tiroiditis autoimun kronis. Sisanya disebabkan oleh sebab lain atau obat-obatan. Baru-baru ini, tiroiditis postpartum dan silent tiroiditis, yang dapat menyebabkan hipotiroidisme, dianggap sebagai manifestasi tiroiditis autoimun kronis.1 Insufisiensi yodium adalah penyebab umum hipotiroidisme. Pasien-pasien ini biasanya memiliki gondok yang cukup besar. Hipotiroidisme sementara dapat terjadi setelah menelan sejumlah besar yodium dan disebut sebagai efek WolffChaicoff. Hal ini dikarenakan adanya penghambatan sintesis hormon pada tiroid.1 Pada tiroidektomi parsial untuk hipertiroidisme, hipotiroidisme klinis telah ditemukan pada 17% dan subklinis pada 51,3%, sedangkan tiroidektomi parsial untuk berbagai kelainan hipotiroidisme klinis ditemukan pada 27%. Pada penyakit Graves, hipotiroidisme ringan dan terkadang sementara diamati selama 6 bulan pertama setelah terapi radioiodine.1

2.3

Hipotiroidisme Sekunder Hipotiroidisme sekunder disebabkan oleh gangguan hipofisis atau

hipotalamus, yang menyebabkan penurunan sekresi TSH (Thyroid Secreting Hormone) dan berakibat terhadap penurunan sintesis dan sekresi hormon tiroid. Hipotiroidisme sekunder juga disebut sebagai hipotiroidisme central, dapat dibagi menjadi sekunder dan tersier ketika masing-masing penyebabnya berada di hipofisis dan hipotalamus. Berbagai gangguan dapat menyebabkan hipotiroidisme sekunder. Penyebab paling umum adalah adenoma hipofisis serta pembedahan dan / atau radioterapi, yang digunakan untuk mengobatinya.1 2.4

Diagnosis dan Pemeriksaan Laboratorium Pengukuran TSH dan FT4 adalah pemeriksaan laboratorium yang

diperlukan untuk diagnosis hipotiroidisme dan diagnosis banding antara primer (klinis atau subklinis) dan sekunder. Ketika TSH meningkat dan FT4 menurun atau normal maka menunjukkan hipotiroidisme primer. Dalam hal ini peningkatan antibodi anti-TPO atau anti-Tg menunjukkan penyebab hipotiroidisme, yaitu tiroiditis autoimun. Hipotiroidisme primer dibagi secara klinis ketika TSH meningkat dan FT4 menurun dan subklinis ketika TSH meningkat dan FT4 normal. Ketika TSH normal atau menurun dan FT4 rendah, maka hipotiroidisme adalah sekunder (sentral). Untuk membedakan apakah penyebabnya ada di hipofisis atau hipotalamus, tes dengan faktor pelepasan TSH dapat dilakukan (uji TRH). Pada kasus pertama respon yang diberikan bisa normal, sedangkan pada yang kedua responnya tidak normal. Pada kasus hipotiroidisme sentral, pemeriksaan imaging otak dan hipofisis dapat dilakukan untuk menentukan penyebabnya.1 Biasanya batas normal TSH yang dilaporkan adalah antara 0,4-4,0 mU/l. Ketika TSH ditemukan dalam batas normal atas, itu mungkin menunjukkan hipotiroidisme ringan yang dapat berkembang menjadi hipotiroidisme, terutama jika antibodi meningkat. Pada (27) individu dengan hiperkolesterolemia dan TSH pada batas normal menengah ke atas menunjukkan bahwa pemberian tiroksin dapat menurunkan kolesterol. Antibodi antitiroid positif merupakan predisposisi perkembangan hipotiroidisme.1

TSH dapat meningkat pada individu eutiroid dalam situasi tertentu. Peningkatan TSH (5-20 mU/l) diamati selama pemulihan dari penyakit non tiroid (sindrom sakit euthyroid), juga pada adenoma hipofisis yang memproduksi TSH atau dalam resistensi terisolasi dari hipofisis terhadap hormon tiroid. Peningkatan TSH juga dapat diamati pada gagal ginjal kronis dan pada insufisiensi adrenal primer.1 Thyrotropin (atau hormon perangsang tiroid [TSH]) adalah penanda fungsi tiroid yang paling sensitif. Pasien dengan level TSH> 10 μU / L harus diobati dengan T4 pengganti dengan TSH target antara 1 dan 2 μU / L. Levothyroxine memiliki waktu paruh yang panjang, dan pengobatan sekali sehari menghasilkan kadar T4 serum yang hampir konstan. Sebagai hasil dari variasi dalam kandungan T4 dari formulasi individu, evaluasi kecukupan penggantian diindikasikan jika formulasi diubah. Dosis penggantian T4 rata-rata adalah 1,6-1,8 μg / kg (75-112 μg / hari pada wanita dan 125-200 μg / hari pada pria). Dosis yang lebih rendah harus dimulai pada usia lanjut dan dititrasi. Pasien yang obesitas memerlukan dosis sekitar 20% lebih tinggi. Obat-obatan yang mengganggu penyerapan levothyroxine termasuk cholestyramine, kalsium karbonat, dan ferrous sulfate. Pasien

yang

menerima

penggantian

estrogen

juga

memerlukan

dosis

levothyroxine yang lebih tinggi.3 Pasien dengan TSH 5-10 μU / L dengan kadar T4 bebas rendah harus diobati dengan levothyroxine pengganti. Pasien dengan TSH 5-10 μU / L dengan tingkat T4 normal kemungkinan besar mengalami hipotiroidisme subklinis. Pengujian untuk keberadaan antibodi peroksidase tiroid dapat membantu pada pasien seperti itu karena memprediksi perkembangan menjadi hipotiroidisme permanen.3 Hipotiroidisme dapat bersifat sementara ketika berhubungan dengan tiroiditis. Peradangan kelenjar tiroid bisa terasa menyakitkan atau sama sekali tidak menyakitkan. Hipotiroidisme yang terjadi pascapersalinan adalah salah satu presentasi paling umum dari tiroiditis. Hipotiroidisme transien berlangsung selama 6 bulan, tetapi hipotiroidisme akan hilang pada sebagian besar pasien dalam waktu 3 bulan. Hipotiroidisme sementara bisa sulit dibedakan dari tiroiditis Hashimoto.

Dapat

dipertimbangkan

untuk

mencoba

mengurangi

dosis

levothyroxine hingga 50% setelah kira-kira 3 bulan pada pasien yang diduga memiliki hipotiroidisme sementara. Jika TSH yang diukur 6 minggu kemudian naik, maka dosis awal diaktifkan kembali; jika TSH stabil, maka T4 dapat ditarik dan TSH diperiksa lagi.3

Gambar 2.1 Alur diagnosis pasien dengan hipotiroidisme.3 2.3

Efek Tes Fungsi Tiroid Berbasis Radioimmunoassay Perkembangan radioimmunoassay TSH memberikan penanda sensitif dan

spesifik pertama terhadap status hormon tiroid sistemik. Dokter dapat melakukan titrasi terapi untuk mencapai serum TSH dalam kisaran normal sebagai penanda spesifik terpenuhinya terapi penggantian. Untuk pasien yang pernah diobati

dengan dosis yang menormalkan gejala mereka, BMR, atau serum PBI, penggunaan serum TSH mengungkapkan bahwa dosis tersebut biasanya supratherapeutic. Dosis pemeliharaan L-tiroksin berkisar antara 200 hingga 500 mcg/hari sebelum pemberian uji TSH dan kemudian menjadi mendekati 100 hingga 150 mcg/hari. Penerapan radioimmunoassay TSH juga menyediakan sarana untuk mendiagnosis banyak kasus hipotiroidisme yang lebih ringan, atau bahkan subklinis yang mungkin tidak terdiagnosis dengan metode diagnostik yang lebih awal dan kurang sensitif.4

2.4

Monoterapi L-Tiroksin Gagal Mengembalikan Semua Penanda

Hipotiroidisme Klinisi mencatat beberapa perbedaan dalam kemampuan monoterapi Ltiroksin

untuk

menormalkan

penanda

hipotiroidisme

pada

dosis

yang

menormalkan TSH serum. Misalnya, pada banyak pasien yang diobati dengan Ltiroksin dengan serum TSH normal, BMR tetap sekitar 10% lebih rendah daripada kontrol normal bahkan setelah 3 bulan terapi. Pada saat yang sama, dosis Ltiroksin yang menormalkan BMR dapat menekan TSH serum dan menyebabkan tirotoksikosis iatrogenik. Signifikansi klinis dari hal ini tidak sepenuhnya dipahami karena banyak pasien muncul secara klinis eutiroid dengan BMR antara −20% dan −10%.2 Hipotiroidisme adalah penyebab sekunder dislipidemia, yang biasanya bermanifestasi dalam peningkatan lipoprotein densitas rendah dan kadar kolesterol total. Tentunya pengobatan yang menghasilkan normalisasi serum TSH dikaitkan dengan penurunan kadar kolesterol total, tetapi apakah total kolesterol sepenuhnya dinormalisasi oleh monoterapi L-tiroksin kurang terdefinisi dengan baik. Sebuah analisis dari 18 studi tentang pengaruh penggantian hormon tiroid pada kadar kolesterol total dalam hipotiroidisme nyatanya menunjukkan penurunan kadar kolesterol total dalam semua 18 studi; Namun, dalam 14 dari 18 studi, rata-rata pasca perawatan total kadar kolesterol tetap di atas kisaran normal (> 200 mg / dL [> 5,18 mmol / L]). Temuan ini menunjukkan bahwa kadar lipid tidak sepenuhnya pulih meskipun normalisasi TSH serum. Apakah tingkat dislipidemia yang tersisa pada pasien yang diobati dengan l-tiroksin dengan TSH

normal secara klinis tidak diketahui, mengingat bahwa manfaat penggantian hormon tiroid pada hipotiroidisme subklinis itu sendiri masih kontroversial.5 Meskipun kadar T3 serum yang relatif rendah dapat berkontribusi pada manifestasi residu ini, rasio T4: T3 serum yang lebih tinggi juga harus dipertimbangkan. Hal ini telah ditetapkan selama 4 dekade, tetapi hanya baru-baru ini telah diakui sebagai ukuran yang relevan mengingat bahwa kadar T4 serum yang lebih tinggi akan mengganggu produksi T3 sistemik melalui downregulation dari jalur deiodinase.6 Dengan demikian, beberapa penekanan baru-baru ini telah diarahkan untuk menetapkan signifikansi klinis dari rasio ini.7,8 Nilai normal untuk rasio T4: T3 serum jarang dibahas dalam literatur karena pengukuran kadar T3 serum bukan hasil yang direkomendasikan dalam hipotiroidisme.7 Dalam sebuah penelitian besar terhadap sekitar 3800 orang sehat, rasio serum bebas

T4: T3 adalah sekitar 3, dibandingkan dengan rasio 4 pada

lebih dari 1800 pasien yang telah menjalani tiroidektomi dan menerima monoterapi L-tiroksin.9 Rasio serum bebas T4: T3 yang sesuai pada pasien yang terus menerima dessicated tiroid tidak terdefinisi dengan baik, tetapi rasio total T4: T3 serum diketahui rendah. Dalam satu penelitian, total serum T4: T3 adalah sekitar 40 pada pasien yang menerima dessicated tiroid dan sekitar 100 pada mereka yang menggunakan monoterapi L-tiroksin.10 Tentu saja hal ini dipengaruhi oleh waktu pengumpulan darah sehubungan dengan waktu pemberian L-triiodothyronine, yang tidak umum dilaporkan. Faktor kunci lainnya adalah kemampuan reproduksi T3 serum yang buruk dan interferensi dengan pengukuran langsung serum bebas T3.11 Dengan demikian, baik dessicated tiroid maupun monoterapi l-tiroksin tidak

dapat

menciptakan

keadaan

biokimia

euthyroidism

seperti

yang

didefinisikan oleh rasio serum T4: T3. Terapi kombinasi l-Thyroxine dan ltriiodothyronine secara teoritis dapat dititrasi untuk mengembalikan ukuran ini, tetapi metode seperti itu akan memerlukan tantangan lebih karena frekuensi pemberian dosis yang sering diperlukan untuk mencapai level T3 serum yang stabil.8 Teknologi baru diperlukan untuk memungkinkan pengiriman L-tiroksin secara stabil; hanya dengan demikian uji klinis berkualitas tinggi akan

menyelidiki utilitas rasio T4: T3 serum sebagai ukuran hasil dalam hipotiroidisme.2

2.4

Terapi di Masa Mendatang Monoterapi L-Tiroksin untuk tikus athyreotic menghasilkan rasio T4: T3

yang tinggi pada dosis yang cukup untuk menormalkan kadar TSH serum. Namun, otak, hati, dan jaringan otot rangka dari hewan yang diobati dengan L-tiroksin ini terus

menunjukkan

tanda-tanda

hipotiroidisme,

mungkin

dikarenakan

ketidakmampuan monoterapi L-tiroksin untuk mengembalikan tingkat jaringan T3.6 Ini mungkin merupakan konsekuensi langsung dari kadar T3 serum yang lebih rendah dan konsentrasi T4 yang relatif tinggi dalam jaringan ini, yang menonaktifkan iodothyronine deiodinase tipe 2 (D2). Dalam hipotalamus, kehilangan D2 minimal dengan kehadiran T4, yang meningkatkan sensitivitas terhadap kadar T4 dan menjelaskan normalisasi TSH, meskipun kadar T3 serum relatif lebih rendah. Hanya terapi kombinasi dengan L-tiroksin ditambah L-triiodothyronine yang menormalkan semua tindakan yang bergantung pada hormon tiroid, termasuk kadar T3 serum dan jaringan.6 Apakah penanda spesifik jaringan hipotiroidisme dipulihkan dengan monoterapi l-tiroksin pada manusia masih harus ditentukan, seperti halnya kemampuan L-tiroksin ditambah terapi kombinasi L-triiodothyronine untuk menormalkan rasio T4: T3 serum tanpa efek samping. Pengembangan sistem delivery obat baru untuk l-triiodothyronine akan memfasilitasi studi ini.8

BAB III PENUTUP

3.1

Kesimpulan Terlepas dari kemajuan yang dibuat dalam pengobatan hipotiroidisme, ada

banyak kesenjangan pengetahuan yang harus diatasi untuk memastikan bahwa kualitas hidup dapat dioptimalkan pada semua pasien dengan hipotiroidisme. Ini sangat diperlukan pada pasien yang juga memiliki DTC (Differentiated Thyroid Cancer), di mana kualitas hidup juga dapat dikompromikan karena adanya pemikiran memiliki keganasan dan terapi tambahan, pemantauan dan biaya yang diperlukan. Monoterapi LT4 telah disempurnakan dengan banyak cara. Faktorfaktor yang mempengaruhi kebutuhan dosis, cara yang digunakan untuk mempertahankan serum terapi TSH, dan pentingnya mempertimbangkan tujuan TSH yang diinginkan berdasarkan masing-masing pasien. Terapi kombinasi pada pasien hipotiroidisme juga perlu untuk dipertimbangkan.

DAFTAR PUSTAKA

1. Kostoglou-Athanassiou I, Ntalles K. Hypothyroidism - new aspects of an old disease. Hippokratia. 2010;14(2):82-7. 2. McAninch EA, Bianco AC. The History and Future of Treatment of Hypothyroidism. Ann Intern Med. 2016;164(1):50-6. 3. McMahon G. Hypothyroidism. Decision Making in Medicine. 2010;:138139. 4. Taylor PN, Iqbal A, Minassian C, Sayers A, Draman MS, Greenwood R, et al. Falling threshold for treatment of borderline elevated thyrotropin levels-balancing benefits and risks: evidence from a large communitybased study. JAMA Intern Med. 2014;174:32–39. 5. Cooper

DS,

Biondi

B.

Subclinical

thyroid

disease.

Lancet.

2012;379:1142–1154. 6. Werneck de Castro JP, Ueta CB, McAninch EA, Abdalla S, Wittmann G, et al. Differences in hypothalamic type 2 deiodinase ubiquitination explain localized sensitivity to thyroxine. J Clin Invest. 2015;125:769–781 7. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, Burman KD, Cappola AR, Celi FS, et al. American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid. 2014;24:1670–1751. 8. Abdalla SM, Bianco AC. Defending plasma T3 is a biological priority. Clin Endocrinol (Oxf) 2014;81:633–641. 9. Gullo D, Latina A, Frasca F, Le Moli R, Pellegriti G, Vigneri R. Levothyroxine monotherapy cannot guarantee euthyroidism in all athyreotic patients. PLoS One. 2011;6:e22552. 10. Hoang TD, Olsen CH, Mai VQ, Clyde PW, Shakir MK. Desiccated thyroid extract compared with levothyroxine in the treatment of hypothyroidism: a randomized, double-blind, crossover study. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:1982–1990

11. Kazerouni F, Amirrasouli H. Performance characteristics of three automated immunoassays for thyroid hormones. Caspian J Intern Med. 2012;3:400–104