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- Words: 1,723
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安体舒治疗非小细胞肺癌 50 例 李龙芸 张 力 李俊荣 王树兰 李丽庆① 佟仲生①李淑芳① 闫祝辰① 曲雅勤② 刘晶② 董丽华② 中国医学科学院 北京协和医院 （北京市 100730） 摘要 目的：进一步观察国家一类抗癌新药安体舒(氯氧喹)。治疗非小细胞肺癌的疗效、不良反应及生活质量改善情 况。方法： 按随机方法将符合条件的 NSCLC，入试验组及对照组。试验组：氯氧喹 400mg 口服，每日三次，4 周为一 周期×2 周期，有效病例可继续服药至疾病进展。对照组：按常规一线方案选择。结果： 氯氧喹治疗晚期、复发性或老 年性 NSCLC 病人与常规的一线化疗方案有相似的疗效，试验组为 14%，对照组为 16％。中位生存期分别为 11 个月及 10 个月；中位疾病稳定期 6 及 4 月；一年存活率 42%及 38%，并维持较好的生活质量，毒副反应低，安全性及耐受性 好，用药方便。本文老年人占 66%，有效率达 15%。因此，氯氧喹可使老年病人及晚期在治疗上受益。 关键词 氯氧喹 肺癌 中图分 类号 :
Objective:
文献标 识码 ：
文章编 号：
To investigate the Antitume（ Chloroxoquinoline ）activity against
NSCLC, side effects and the improvements of life quality of Chloroxoquinoline. Methods:
100 patients were randomly assigned to receive Chloroxoquinoline
400mg tid orally of other first live combined chemotherapy (CAP/CE), consider 4 weeks as a treatment course, Chloroxoquinoline was administered for at least 2 courses until disease progression. Results:
In patients of recurrent or refractory late NSCLC or in older
patients, the response rate of Chloroxoquinoline was similar with other first line combined chemotherapy, which was 14% versus 16%. Media survival time was
11
months
and
10
months
in
Chloroxoquinoline
arm
and
control
arm
respectively. Median time to progression was 7 months versus 4 months and 1 year survival was 41% versus 38%. All result didn’t achieve statistical difference. Patient treated with
Chloroxoquinoline gained better life quality.
In Chloroxoquinoline arm, response rate in old people was 15%. We concluded that Chloroxoquinoline is a convenient, safe agent for late NSCLC, especially
in older people.
安体舒（氯氧喹）为喹啉衍生物其化学结构为 7-氯-4-氧代-喹啉。为国家一类抗癌 新药。安体舒抗肿瘤试验证明有明显的抗肿瘤作用。如对整体小鼠 S-180 实体型或腹水 型、EC 或 EAC，及体外人成骨肉瘤细胞有抑制作用。并证实氯氧喹对荷瘤动物（小鼠 S-180 实体型）的化疗（环磷酰胺、5-氟尿嘧啶）具有明显的增效作用；有关其抗肿 瘤作用机理的试验表明：氯氧喹对肿瘤细胞的 DNA 的合成具有抑制作用，作用方式属 损伤 DNA 模板型。氯氧喹能明显减少小鼠 S-180 腹水癌细胞 DNA 量(P<0.05)，明显抑 制荷瘤（S-180）小鼠腹水癌细胞 3H-TdR 的掺入，且与氯氧喹有一定的量效关系；氯 氧喹可使肿瘤细胞溶酶体体积增大、数目增多，在抗肿瘤作用中发挥一定的作用。试验 也证实氯氧喹可使肝微粒体 P-450 含量有明显增加，故推测环磷酰胺或 5-氟尿嘧啶 与氯氧喹合用时抗癌作用增强。 ﹡本文课题受国家科技型中小企业技术创新基金资助【立项代码：99C26112200080；科技部、财政部批准文号：国科 发计字（1999）511 号】 ① 天津市肿瘤医院 ② 吉林大学白求恩医学部 第二、三临床学院
1 材料与方法
1.1.1 观察氯氧喹对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。 1.1.2 观察氯氧喹的不良反应。 1.1.3 观察受试者生活质量改善情况。 1.2 病例选择 1.2.1 适应症及例数 晚期非小细胞肺癌 50 例 ( 分期按 1997 年修订的国际分期)，并设对照组 50 例。 1.2.2 病例入选标准 2
(1) 经病理或细胞学确诊，有可测量的肿瘤病灶(≥1.0×1.0 cm2)，可选取以往未接受 过化疗的患者，或以往化疗或其他抗肿瘤治疗已结束 4 周以上的患者； (2) Karnofsky 评分≥60 分； (3) 预计生存时间≥3 月； (4) 年龄 18～75 岁； (5) 主要器官(心、肺、肝、肾、骨髓、胃肠)功能基本正常； (6) 无脑转移； (7) 签署知情同意书； (8) 依从性好。 1.2.3 排除标准 (1) 主要器官功能异常者； (2) 伴其它恶性肿瘤； (3) 伴精神失常； (4) 妊娠或哺乳期妇女。 1.2.4 剔除标准 (1) 合并用其他抗肿瘤药物者； (2) 试验未按设计方案进行； (3) 未完成一个周期的试验者。 1.3 试验方法 1.3.1 试验分组及试验方案 按随机原则把非小细胞肺癌分 A、B 两组， A 组为试验组，共 50 例，B 组为对照 组，共 50 例。 试验组方案： 氯氧喹 400mg，口服，每日三次，4 周为一周期，共两周期。有效病 例可继续服药，至病情进展或不能耐受停药。服药 4 周后，若病情进展可退出试验组。 3
对照组方案：可选用以下任一常规第一线方案 CAP 方案：环磷酰胺
600～800mg/m2 静注
阿霉素
40mg/ m2
顺铂
80～100mg/m2 静滴
静注
d1
冲入 d1 d1 或分 3 次 d1, 2, 3 给药，
21～28 天为一周期。 含顺铂方案的应行水化和止呕吐治疗。 80～100mg/m2 静滴
CE 方案： 顺铂 (或卡铂 VP16
300mg/m2 100mg
静滴
静滴
d1 或分 3 次予 d1, 2, 3 给药。 d1)
d1, 2, 3, 4, 5。
21～28 天为一周期。 上述 CAP 或 CE 方案为经典的 NSCLC 化疗方案, 已广泛应用于临床，并取得较好疗 效。 1.3.2 药品来源 (1)受试药物 氯氧喹胶囊剂， 200mg/粒，批号为 981201，由通化茂祥制药有限公司供给，常温保 存。 (2)对照药物
按各医院药房常规具备化疗药物选用。
1.3.3 观察指标 (1) 全血常规( RBC、HB、WBC、PLT )：每周期治疗前、治疗结束后，及治疗中每周至 少检查一次，若出现异常及时增加检查次数。第二周期治疗前仍未能恢复者，可推迟治 疗时间，如推迟 3 周后仍未能恢复正常者，此例则为因治疗毒性反应而终止治疗。 (2) 肝功能( 胆红素、ALT、AST、AKP )及肾功能( BUN、Cr )于每周期治疗前、后检查， 出现异常后需及时复查。下一次治疗前胆红素、ALT、AST、AKP 其中的一项≥正常值的 2.5 倍；血 Cr 或 BUN 其中的一项 >正常值的 1.25 倍，需推迟下次治疗；一周后检查仍 4
不正常，再推迟 1 周。连续推迟 3 周的患者列为因治疗毒性反应而终止。 (3) 根据体格检查测量体表肿块的大小，每周一次。能反映记录肿瘤病灶的辅助检 查( 如胸片、胸 CT、腹超声或腹 CT )需疗前、每周期后、治疗完全结束后复查有效者、结束 后一个月确认疗效。 (4) 每次治疗前、后详细记录病人的生活质量(Karnofsky 评分)，症状，毒副反应( 按 WHO 化疗药物急性和亚急性毒副反应分度标准 )。 1.4 疗效判断标准( 按实体瘤疗效标准) 可测量的病灶 CR 可见病灶完全消失超过一个月； PR 肿块缩小 50%以上时间不少于四周； SD 肿块缩小不及 50%或增大未超过 25%； PD 一个或多个病变增大 25%以上或出现新病变。 1.5 统计方法 由中国医学科学院北京协和医科大学医学院统计室进行资料分析，应用计算机 SAS 统计软件进行统计学处理，计量资料采用 t 检验，计数资料采用 X2 检验、RIDIT 分析、U 检验等，对中位生存期应用 Wilcoxon 检验及-2log（LR）检验。
2 结果
2.1 一般资料 105 例患者均经病理学或细胞学确诊为非小细胞肺癌，被随机分为试验组（ A）及 对照组（B），试验组 52 例，对照组 53 例。后试验组有 2 例剔除，对照组有 3 例剔除， 因此进入统计总结的试验组、对照组各 50 例。试验组、对照组病人一般情况比较详见表 1。 试验组：男 35 例，女 15 例，年龄 28 岁～80 岁，中位年龄 65.5 岁。鳞癌 24 例，腺 5
癌 24 例，未分型 2 例。肺癌分期：Ⅰ期 9 例，Ⅱ期 7 例，Ⅲ期 22 例，Ⅳ期 12 例。初治 25 例，复治 25 例。 对照组：男 38 例，女 12 例，年龄 38 岁～74 岁，中位年龄 62 岁。鳞癌 31 例，腺癌 16 例，未分型 3 例。肺癌分期：Ⅰ期 4 例，Ⅱ期 2 例，Ⅲ期 28 例，Ⅳ期 16 例。初治 34 例，复治 16 例。 表 1 试验组与对照组病人一般资料
试验组 (n=50) 男/女
P值
对照组 (n=50) 35/15
年龄均数
61.72±11.82
中位年龄（范围）
65.5(28～80)
38/12
0.499
60.5±8.97
0.562
62(38～74)
Karnofsky 评分 100
1
0
90～80
38
44
70～60
11
6
0.476
组织学(或细胞学) 腺癌
24
16
鳞癌
24
31
大细胞癌
0
0
未分型
2
3
4 2
0.079
0.103
临床分期 Ⅰ Ⅱ
9 7
6
22 12
Ⅲ Ⅳ
28 16
转移情况（例次） 29
30
脑
0
0
骨
3
6
肝
0
0
肾
0
0
肾上腺
0
0
27
30
手术
11
5
化疗
15
8
放疗
12
6
肺门、纵隔淋巴结
其它
0.679
既往治疗（例次）
0.974
初治
25
34
复治
25
16
0.067
2.2 试验结果 2.2.1 试验组、对照组近期疗效比较 （见表 2） 表 3 显示试验组（A 组） PR7 例（14%），SD30 例（60%）；对照组（B 组） PR 8 例（16%），SD20 例（40%）。经统计学处理两组疗效无显著差异，表明两 组近期疗效相近。试验组复治病人 25 例,4 例疗效达 PR，有效率为 16%，初治病人 25 例， 有效率为 12%；对照组复治病人 16 例，其中 2 例疗效达 PR，有效率为 12.5%，初治病 7
人 34 例，有效率为 17% 。
表 2 近期疗效比较
疗效
试验组 （50 例）
n
总有效率
7
P值
对照组 （50 例）
(%)
(14)
n
(%)
8
(16)
CR
0
PR
7
(14)
8
(16)
SD
30
(60)
20
(40)
PD
13
(26)
22
(44)
0
0.225
2.2.2 随访情况的比较（见表 3 及图 1） 8
100 例病人均经长期随访，自治疗开始至 2001 年 8 月 30 日，总结时仅对照组有 1 例失访。随访时间为 32 个月，至今试验组仍有 8 例存活，治后存活分别为：10 月、10 月、 13 月、14 月、16 月、19 月、24 月及 26 月，目前病人一般健康状况尚好，试验组疗后最长 存活时间为 26 个月。对照组有 1 例仍存活，为疗后存活 13 个月，对照组最长存活时间 为 20 个月。试验组、对照组中位生存期分别为 11 月、10 月 (P>0.05)，治疗有效及疾病稳 定期分别为 9.32±6.16 月及 5.62±4.42 月(P=0.003)，1 年存活率分别为 42%及 38% 。
表 3 随访情况
试验组
中位生存期(月，95%可信限)
一年存活率(%)(例)
P值
对照组
11
42（21）
10
38（19）
治疗后有效及疾病稳定中位时间（月）9.32±6.16
范围(月)
2～24
>0.05
5.62±4.42
0.838
0.003
1.5～18
9
1.2 1.0 .8
------- 试验组
累计概率
对照组
.6 .4 .2 0.0 -.2 0
10
20
30
存活时间(月)
图1
生命曲线
2.3. 安全性观察 试验组与治疗相关的不良反应 4 例（ 8%），对照组为 50 例（100%），两组比较 不良反应发生率有显著性差异 （P=0.0001）。表 4 显示，试验组与治疗相关的不良反应 共 5 例次（很可能 1 例次，可能 4 例次），对照组与治疗相关的不良反应共 208 例次（肯定 172 例次，很可能 26 例次，可能 10 例次），两组不良反应例次有显著性差异（ P＜0.01），
两组不良反应程度比较也有显著性差异（P＜0.01）。试验组Ⅰ o4 例次，Ⅱ o1 例次，对 照组Ⅰ o112 例次，Ⅱ o67 例次，Ⅲ o23 例次，Ⅳ o6 例次。 主要不良反应见表 4。试验组血红蛋白减少 2 例（4%，Ⅰ o、Ⅱ o 各 1 例），感染发热、 恶心、呕吐各 1 例（2%，均为Ⅰ o），无需任何处理能缓解。对照组粒细胞减少 10 例 （20%，Ⅰ o2 例、Ⅱ o2 例、Ⅲ o3 例、Ⅳ o3 例），白细胞减少 25 例（50%，Ⅰ o15 例、Ⅱ o7 例、 10
Ⅲ o3 例），感染发热 3 例（6%，Ⅰ o1 例、Ⅱ o2 例）；血小板减少 5 例（10%，Ⅰ o、Ⅱ o 各 2 例，Ⅳ o1 例），血红蛋白减少 17 例（34%，Ⅰ o14 例、Ⅱ o、Ⅲ o、Ⅳ o 各 1 例），对照组需用 G
—CSF 1 例、输血 2 例及其它升白药 13 例。厌食 46 例（92%，Ⅰ o24 例，Ⅱ o20 例，Ⅲ o2 例）；恶心 46 例（92%，Ⅰ o25 例、Ⅱ o14 例、Ⅲ o7 例）；呕吐 37 例（74%，Ⅰ o18 例、Ⅱ o12 例、Ⅲ o6 例、Ⅳ o1 例）；脱发 12 例（24%，Ⅰ o6 例、Ⅱ o5 例、Ⅲ o1 例）；ALT 升高 4 例（8%， Ⅰ o2 例、Ⅱ o2 例）；对照组消化道不良反应需用恩丹西酮、康泉等药物治疗者达 36 例。
表 4 不良反应与治疗的相关性、不良反应程度 项 目
试
验
组（例数）
与治疗相关性 肯
很
可
血液系统
定
程 度 不良反应
能
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
能 0
8 2
白细胞减少
0
22 3
1
PLT↓ Hb↓
1 （2）
1
0 1
1
非血液系统 厌 食
2 （4）
1
1 1
0
12 2
1
1 （2）
1
40 6
呕
吐
1
1 （2）
1
33 3
程 度 不良反应
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
能
2
3
40 6
心
0
组（例数）
n %
4 1
恶
腹 泻
可
可 定 能
粒细胞减少
感染发热
照
与治疗相关性 肯 很
n %
可
对
1 1
10 （20） 25 （50） 3 （6）
2 2 3 3 15 7 3
5 （10）
2 2
17 （34）
14 1 1 1
46 （92） 46 （92） 37 （74） 1 （2）
24 20 2
1 2 1
25 14 7 18 12 6 1 1
11
感觉异常
0
ALT↑
0
肾功能损伤
0
脱 发
0
腹 痛
0
1 2 1
1
1
总 计
4
1
4 （8）
2 2
0 11 1
12 （24） 1 （2）
1
0
便 秘
1 （2）
6 5 1 1
0
5
4 1
172 26 10
208
112 67 23 6
试验组治疗相关性不良反应总例次与对照组比较 P＜0.01 试验组不良反应程度与对照组比较 P＜0.01
2.4. 生活质量改善 生活质量主要依据临床症状评分、KPS 计分及体重改变判断。（详见表 6、7、8、9）。 表 6 显示试验组症状总分显著改善 32%，部分改善 18%，稳定 40%，加重 10%。对照组 症状总分显著改善 22%，部分改善 6%，稳定 14%，加重 58%，提示试验组症状改善明 显优于对照组，有显著性差异（P=0.024）。两组 KPS 计分改善情况比较有显著性差异 （P=0.009），对照组 KPS 计分下降比试验组多。对照组乏力、食欲不振加重例数比试验 组增多，两组比较有显著性差异(P 值分别为 0.003、0.0001)。表 7 显示疗后对照组病人的 临床症状分增加明显（即症状加重），两组症状总计分比较有显著性差异(P=0.001)。表 8 显 示 试 验组总体重有增加，但不明显 (P=0.108) ；对照组总体重下降，且幅 度 大 (P=0.001)；两组间比较有显著性差异(P=0.001)。表 9 显示试验组体重疗后稳定或增加者 居多，而对照组下降者几达 3/5，两组间有显著性差异(P=0.002)。 表 6 疗前、疗后症状及 KPS 的改善情况比较 P值
项 目 试 验 组 n=50(%)
对 照 组 n=50(%)
例数
症状总分* 50 咳嗽
例数
显改
与疗前比较 部改 稳
加
著善
分善
定
重
16(32.0)
9(18.0)
20(40.0)
5(10.0)
50
显改
与疗前比较 部改 稳
加
著善
分善
定
重
11(22.0)
3(6.0)
7(14.0)
29(58.0)
0.024 44
2(4.5)
14(31.8)
27(61.4)
1(2.3) 47
8(17.0)
12(25.5)
19(40.4)
8(17.1)
0.546
12
咯痰
33
1(3.0)
14(42.4)
17(51.5)
1(3.1) 34
4(11.8)
8(23.5)
15(44.1)
7(20.6)
0.396
血痰
7
0(0)
5(71.4)
1(14.3)
1(14.3) 17
3(17.6)
4(23.5)
7(41.2)
3(17.6)
0.371
气短
25
2(8.0)
7(28.0)
14(56.0)
2(8.0) 30
3(10.0)
8(26.7)
11(36.7
8(26.6)
0.959
) 胸痛
28
4(14.3)
12(42.9)
10(35.7)
2(7.1) 24
5(20.8)
8(33.3)
5(20.9)
6(25.0)
0.829
发热
8
1(12.5)
3(37.5)
3(37.5)
1(12.5) 8
2(25.0)
1(12.5)
1(12.5)
4(50.0)
1.00
乏力
26
0(0)
14(53.8)
10(38.5)
2(7.7) 30
3(10.0)
2(6.7)
10(33.3) 15(50.0)
0.003
恶心呕吐
2
0(0)
0(0)
0(0)
2(100.0) 42
0(0)
1(2.4)
6(14.3) 35(83.3)
1.00
食欲不振
17
2(11.8)
10(58.8)
4(23.5)
1(5.9) 39
0(0)
2(5.1)
3(7.7)
34(87.2)
0.0001
0(0)
1(50.0)
1(50.0)
0(0)
0(0)
0(0)
0(0)
3(100.0)
0.40
0(0)
4(8.0)
40(80.0)
6(12.0) 50
1(2.0)
6(12.0)
2
盗汗 KPS 计分** 50
3
26(52.0) 17(34.0)
0.009
* 临床单一症状疗后消失或减少 2 分为显著改善；减少 1 分为部分改善；不变或增加分别为稳定 或加重。症状总积分值下降≥2/3 为显著改善；总积分下降≥1/3 为部分改善；总积分无变化者 为稳定；总积分增加为加重。 **KPS 评分增加 20 分为显著改善；增加 10 分为部分改善；不变或减少分别为稳定或加重。
表 7 治疗前、后症状总计分的比较（±SD） 例数
疗
前
疗
后
差
值
组别
组 t
内 p
组
间
t
p
均 数 试验组
50
4.90±3.00
3.02±2.56
1.88
5.671
0.001
对照组
50
4.88±2.67
6.82±6.16
-1.94
2.061
0.045
3.828
0.001
注：症状总分为治疗前、后所有患者症状计分的总和。
表 8 治疗前后两组总体重比较（±SD）
13
组别
例数
疗
前
疗
后
差
值
组 t
均 数
内
组
间
p
t
p
试验组
50
62.1±9.86
62.4±9.95
-0.26
1.639
0.108
对照组
50
64..3±9.67
62.3±9.44
2.00
3.6
0.001
3.912
0.001
注： 总体重为治疗前、后所有患者体重的总和。
表 9 治疗前后两组体重改变的比较 组 别
P值
例数 增加 例数
稳定 %
例数
%
下降 例数
%
试验组
50
15 30.0
26 52.0
9 18.0
对照组
50
3
19 38.0
28 56.0
6.0
0.002
注： 增加：疗后体重增加 1 kg 以上； 稳定：疗后体重增加或减少未超过 1 kg； 下降：疗后体重下降 1 kg 以上。
3. 讨论
3.1. 疗效
（1）近期疗效：试验组 50 例 NSCLC 病人经氯氧喹治疗，7 例达 PR（14％），
30 例为 SD（60％），13 例为 PD（26％）。对照组 50 例经 CAP 或 CE 方案治疗，8 例 PR（16％），20 例为 SD（40％），22 例为 PD（44％）。两组经统计学处理无显著性 差异。
试验组复治病人 25 例，对照组复治 16 例；有效率分别为 16%及 12.5% 。两组疗效 均较低，其原因为多数病人均有广泛转移；患者年龄较大，中位年龄试验组 65.5 岁， 14
对照组 62 岁。
（2）随诊观察：试验组中位生存时间达 11 月，对照组中位生存时间为 10 个月， (P>0.05 )。试验组一年存活率为 42%，对照组为 38%。试验组与对照组病人疗后一年存活 率、中位生存时间相似。试验组、对照组疾病中位稳定时间分别为 9.32±6.16 月(2～24 月) 及 5.62±4.42 月 (1.5 ～ 18 月 ) ，因此疗后有效及疾病稳定中位时间试验组较对照组长 （P=0.003）。
3.2. 药物不良反应
（1）试验组与治疗相关的不良反应 4 例（8%），对照组 50 例（100%），两组经统 计学处理有显著性差异（P＜0.0001）。
（2）试验组总不良反应仅 5 例次，且程度轻，两组比较均有显著性差异。试验组血 液系统中血红蛋白下降 I°、Ⅱ°各 1 例次，消化系统恶心、呕吐各 1 例次，均为 I°，不需 进行任何对症处理能缓解。而对照组血液系统不良反应 60 例次，其中白细胞、血红蛋 白减少分别为 50%和 34% 。需用 G-CSF 1 例、输血 2 例及其他升白药 13 例。非血液系 统不良反应 148 例次，消化道不良反应需用恩丹西酮、康泉等药物治疗达 36 例。试验组 1 例患者先后多次长期口服氯氧喹胶囊，共计达 19 个月，在治疗期间未发现明显不良 反应，故氯氧喹胶囊治疗肺癌病人的耐受性、安全性良好。
3.3 生活质量
（1） 试验组疗后病人症状改善明显优于对照组（P=0.024）。
（2） 试验组 KPS 计分增加例数明显高于对照组（P=0.009）。
（3） 疗后两组症状总计分比较有显著性差异（P=0.001）。显示对照组病人疗后症状 15
加重明显，而试验组疗后症状有缓解。
（4） 疗后试验组体重有增加，对照组体重下降明显，两组有显著性差异 （P=0.001），可能是因为对照组消化系统恶心、呕吐不良反应大，使患者食欲下降、乏 力加重，从而导致体重下降。
综上所述
晚期、复发性或老年性 NSCLC 病人口服氯氧喹的疗效与 CE( 卡铂
+VP16)、CAP(环磷酰胺+阿霉素+顺铂)疗效、一年存活率、中位生存期相似。疗后有效及 疾病稳定中位时间较对照组长。生活质量改善、临床症状改善、体重改善均优于对照组。 药物不良反应发生率很低，程度轻微。
小
结
氯氧喹胶囊是一种新型的口服喹啉类抗肿瘤药，临床研究表明，对老年初治及复治 的 NSCLC 均可产生一定的治疗效果。近期有效率 14%，与常规的一线方案（ 16%）有 相似的疗效。中位生存时间为 11 个月，一年存活率达 42%，疗后有效期及疾病稳定中 位时间 9.32±6.16 月。全身毒副作用轻， 治疗中无需预防用药， 耐受性及安全性好， 且服用方便，病人可在门诊接受治疗，患者可有较好的生活质量。建议可适当延长治疗 疗程，进一步探讨合并放疗或化疗能否延长病人的生存期。
16
Objective:
文献标 识码 ：
文章编 号：
To investigate the Antitume（ Chloroxoquinoline ）activity against
NSCLC, side effects and the improvements of life quality of Chloroxoquinoline. Methods:
100 patients were randomly assigned to receive Chloroxoquinoline
400mg tid orally of other first live combined chemotherapy (CAP/CE), consider 4 weeks as a treatment course, Chloroxoquinoline was administered for at least 2 courses until disease progression. Results:
In patients of recurrent or refractory late NSCLC or in older
patients, the response rate of Chloroxoquinoline was similar with other first line combined chemotherapy, which was 14% versus 16%. Media survival time was
11
months
and
10
months
in
Chloroxoquinoline
arm
and
control
arm
respectively. Median time to progression was 7 months versus 4 months and 1 year survival was 41% versus 38%. All result didn’t achieve statistical difference. Patient treated with
Chloroxoquinoline gained better life quality.
In Chloroxoquinoline arm, response rate in old people was 15%. We concluded that Chloroxoquinoline is a convenient, safe agent for late NSCLC, especially
in older people.
安体舒（氯氧喹）为喹啉衍生物其化学结构为 7-氯-4-氧代-喹啉。为国家一类抗癌 新药。安体舒抗肿瘤试验证明有明显的抗肿瘤作用。如对整体小鼠 S-180 实体型或腹水 型、EC 或 EAC，及体外人成骨肉瘤细胞有抑制作用。并证实氯氧喹对荷瘤动物（小鼠 S-180 实体型）的化疗（环磷酰胺、5-氟尿嘧啶）具有明显的增效作用；有关其抗肿 瘤作用机理的试验表明：氯氧喹对肿瘤细胞的 DNA 的合成具有抑制作用，作用方式属 损伤 DNA 模板型。氯氧喹能明显减少小鼠 S-180 腹水癌细胞 DNA 量(P<0.05)，明显抑 制荷瘤（S-180）小鼠腹水癌细胞 3H-TdR 的掺入，且与氯氧喹有一定的量效关系；氯 氧喹可使肿瘤细胞溶酶体体积增大、数目增多，在抗肿瘤作用中发挥一定的作用。试验 也证实氯氧喹可使肝微粒体 P-450 含量有明显增加，故推测环磷酰胺或 5-氟尿嘧啶 与氯氧喹合用时抗癌作用增强。 ﹡本文课题受国家科技型中小企业技术创新基金资助【立项代码：99C26112200080；科技部、财政部批准文号：国科 发计字（1999）511 号】 ① 天津市肿瘤医院 ② 吉林大学白求恩医学部 第二、三临床学院
1 材料与方法
1.1.1 观察氯氧喹对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。 1.1.2 观察氯氧喹的不良反应。 1.1.3 观察受试者生活质量改善情况。 1.2 病例选择 1.2.1 适应症及例数 晚期非小细胞肺癌 50 例 ( 分期按 1997 年修订的国际分期)，并设对照组 50 例。 1.2.2 病例入选标准 2
(1) 经病理或细胞学确诊，有可测量的肿瘤病灶(≥1.0×1.0 cm2)，可选取以往未接受 过化疗的患者，或以往化疗或其他抗肿瘤治疗已结束 4 周以上的患者； (2) Karnofsky 评分≥60 分； (3) 预计生存时间≥3 月； (4) 年龄 18～75 岁； (5) 主要器官(心、肺、肝、肾、骨髓、胃肠)功能基本正常； (6) 无脑转移； (7) 签署知情同意书； (8) 依从性好。 1.2.3 排除标准 (1) 主要器官功能异常者； (2) 伴其它恶性肿瘤； (3) 伴精神失常； (4) 妊娠或哺乳期妇女。 1.2.4 剔除标准 (1) 合并用其他抗肿瘤药物者； (2) 试验未按设计方案进行； (3) 未完成一个周期的试验者。 1.3 试验方法 1.3.1 试验分组及试验方案 按随机原则把非小细胞肺癌分 A、B 两组， A 组为试验组，共 50 例，B 组为对照 组，共 50 例。 试验组方案： 氯氧喹 400mg，口服，每日三次，4 周为一周期，共两周期。有效病 例可继续服药，至病情进展或不能耐受停药。服药 4 周后，若病情进展可退出试验组。 3
对照组方案：可选用以下任一常规第一线方案 CAP 方案：环磷酰胺
600～800mg/m2 静注
阿霉素
40mg/ m2
顺铂
80～100mg/m2 静滴
静注
d1
冲入 d1 d1 或分 3 次 d1, 2, 3 给药，
21～28 天为一周期。 含顺铂方案的应行水化和止呕吐治疗。 80～100mg/m2 静滴
CE 方案： 顺铂 (或卡铂 VP16
300mg/m2 100mg
静滴
静滴
d1 或分 3 次予 d1, 2, 3 给药。 d1)
d1, 2, 3, 4, 5。
21～28 天为一周期。 上述 CAP 或 CE 方案为经典的 NSCLC 化疗方案, 已广泛应用于临床，并取得较好疗 效。 1.3.2 药品来源 (1)受试药物 氯氧喹胶囊剂， 200mg/粒，批号为 981201，由通化茂祥制药有限公司供给，常温保 存。 (2)对照药物
按各医院药房常规具备化疗药物选用。
1.3.3 观察指标 (1) 全血常规( RBC、HB、WBC、PLT )：每周期治疗前、治疗结束后，及治疗中每周至 少检查一次，若出现异常及时增加检查次数。第二周期治疗前仍未能恢复者，可推迟治 疗时间，如推迟 3 周后仍未能恢复正常者，此例则为因治疗毒性反应而终止治疗。 (2) 肝功能( 胆红素、ALT、AST、AKP )及肾功能( BUN、Cr )于每周期治疗前、后检查， 出现异常后需及时复查。下一次治疗前胆红素、ALT、AST、AKP 其中的一项≥正常值的 2.5 倍；血 Cr 或 BUN 其中的一项 >正常值的 1.25 倍，需推迟下次治疗；一周后检查仍 4
不正常，再推迟 1 周。连续推迟 3 周的患者列为因治疗毒性反应而终止。 (3) 根据体格检查测量体表肿块的大小，每周一次。能反映记录肿瘤病灶的辅助检 查( 如胸片、胸 CT、腹超声或腹 CT )需疗前、每周期后、治疗完全结束后复查有效者、结束 后一个月确认疗效。 (4) 每次治疗前、后详细记录病人的生活质量(Karnofsky 评分)，症状，毒副反应( 按 WHO 化疗药物急性和亚急性毒副反应分度标准 )。 1.4 疗效判断标准( 按实体瘤疗效标准) 可测量的病灶 CR 可见病灶完全消失超过一个月； PR 肿块缩小 50%以上时间不少于四周； SD 肿块缩小不及 50%或增大未超过 25%； PD 一个或多个病变增大 25%以上或出现新病变。 1.5 统计方法 由中国医学科学院北京协和医科大学医学院统计室进行资料分析，应用计算机 SAS 统计软件进行统计学处理，计量资料采用 t 检验，计数资料采用 X2 检验、RIDIT 分析、U 检验等，对中位生存期应用 Wilcoxon 检验及-2log（LR）检验。
2 结果
2.1 一般资料 105 例患者均经病理学或细胞学确诊为非小细胞肺癌，被随机分为试验组（ A）及 对照组（B），试验组 52 例，对照组 53 例。后试验组有 2 例剔除，对照组有 3 例剔除， 因此进入统计总结的试验组、对照组各 50 例。试验组、对照组病人一般情况比较详见表 1。 试验组：男 35 例，女 15 例，年龄 28 岁～80 岁，中位年龄 65.5 岁。鳞癌 24 例，腺 5
癌 24 例，未分型 2 例。肺癌分期：Ⅰ期 9 例，Ⅱ期 7 例，Ⅲ期 22 例，Ⅳ期 12 例。初治 25 例，复治 25 例。 对照组：男 38 例，女 12 例，年龄 38 岁～74 岁，中位年龄 62 岁。鳞癌 31 例，腺癌 16 例，未分型 3 例。肺癌分期：Ⅰ期 4 例，Ⅱ期 2 例，Ⅲ期 28 例，Ⅳ期 16 例。初治 34 例，复治 16 例。 表 1 试验组与对照组病人一般资料
试验组 (n=50) 男/女
P值
对照组 (n=50) 35/15
年龄均数
61.72±11.82
中位年龄（范围）
65.5(28～80)
38/12
0.499
60.5±8.97
0.562
62(38～74)
Karnofsky 评分 100
1
0
90～80
38
44
70～60
11
6
0.476
组织学(或细胞学) 腺癌
24
16
鳞癌
24
31
大细胞癌
0
0
未分型
2
3
4 2
0.079
0.103
临床分期 Ⅰ Ⅱ
9 7
6
22 12
Ⅲ Ⅳ
28 16
转移情况（例次） 29
30
脑
0
0
骨
3
6
肝
0
0
肾
0
0
肾上腺
0
0
27
30
手术
11
5
化疗
15
8
放疗
12
6
肺门、纵隔淋巴结
其它
0.679
既往治疗（例次）
0.974
初治
25
34
复治
25
16
0.067
2.2 试验结果 2.2.1 试验组、对照组近期疗效比较 （见表 2） 表 3 显示试验组（A 组） PR7 例（14%），SD30 例（60%）；对照组（B 组） PR 8 例（16%），SD20 例（40%）。经统计学处理两组疗效无显著差异，表明两 组近期疗效相近。试验组复治病人 25 例,4 例疗效达 PR，有效率为 16%，初治病人 25 例， 有效率为 12%；对照组复治病人 16 例，其中 2 例疗效达 PR，有效率为 12.5%，初治病 7
人 34 例，有效率为 17% 。
表 2 近期疗效比较
疗效
试验组 （50 例）
n
总有效率
7
P值
对照组 （50 例）
(%)
(14)
n
(%)
8
(16)
CR
0
PR
7
(14)
8
(16)
SD
30
(60)
20
(40)
PD
13
(26)
22
(44)
0
0.225
2.2.2 随访情况的比较（见表 3 及图 1） 8
100 例病人均经长期随访，自治疗开始至 2001 年 8 月 30 日，总结时仅对照组有 1 例失访。随访时间为 32 个月，至今试验组仍有 8 例存活，治后存活分别为：10 月、10 月、 13 月、14 月、16 月、19 月、24 月及 26 月，目前病人一般健康状况尚好，试验组疗后最长 存活时间为 26 个月。对照组有 1 例仍存活，为疗后存活 13 个月，对照组最长存活时间 为 20 个月。试验组、对照组中位生存期分别为 11 月、10 月 (P>0.05)，治疗有效及疾病稳 定期分别为 9.32±6.16 月及 5.62±4.42 月(P=0.003)，1 年存活率分别为 42%及 38% 。
表 3 随访情况
试验组
中位生存期(月，95%可信限)
一年存活率(%)(例)
P值
对照组
11
42（21）
10
38（19）
治疗后有效及疾病稳定中位时间（月）9.32±6.16
范围(月)
2～24
>0.05
5.62±4.42
0.838
0.003
1.5～18
9
1.2 1.0 .8
------- 试验组
累计概率
对照组
.6 .4 .2 0.0 -.2 0
10
20
30
存活时间(月)
图1
生命曲线
2.3. 安全性观察 试验组与治疗相关的不良反应 4 例（ 8%），对照组为 50 例（100%），两组比较 不良反应发生率有显著性差异 （P=0.0001）。表 4 显示，试验组与治疗相关的不良反应 共 5 例次（很可能 1 例次，可能 4 例次），对照组与治疗相关的不良反应共 208 例次（肯定 172 例次，很可能 26 例次，可能 10 例次），两组不良反应例次有显著性差异（ P＜0.01），
两组不良反应程度比较也有显著性差异（P＜0.01）。试验组Ⅰ o4 例次，Ⅱ o1 例次，对 照组Ⅰ o112 例次，Ⅱ o67 例次，Ⅲ o23 例次，Ⅳ o6 例次。 主要不良反应见表 4。试验组血红蛋白减少 2 例（4%，Ⅰ o、Ⅱ o 各 1 例），感染发热、 恶心、呕吐各 1 例（2%，均为Ⅰ o），无需任何处理能缓解。对照组粒细胞减少 10 例 （20%，Ⅰ o2 例、Ⅱ o2 例、Ⅲ o3 例、Ⅳ o3 例），白细胞减少 25 例（50%，Ⅰ o15 例、Ⅱ o7 例、 10
Ⅲ o3 例），感染发热 3 例（6%，Ⅰ o1 例、Ⅱ o2 例）；血小板减少 5 例（10%，Ⅰ o、Ⅱ o 各 2 例，Ⅳ o1 例），血红蛋白减少 17 例（34%，Ⅰ o14 例、Ⅱ o、Ⅲ o、Ⅳ o 各 1 例），对照组需用 G
—CSF 1 例、输血 2 例及其它升白药 13 例。厌食 46 例（92%，Ⅰ o24 例，Ⅱ o20 例，Ⅲ o2 例）；恶心 46 例（92%，Ⅰ o25 例、Ⅱ o14 例、Ⅲ o7 例）；呕吐 37 例（74%，Ⅰ o18 例、Ⅱ o12 例、Ⅲ o6 例、Ⅳ o1 例）；脱发 12 例（24%，Ⅰ o6 例、Ⅱ o5 例、Ⅲ o1 例）；ALT 升高 4 例（8%， Ⅰ o2 例、Ⅱ o2 例）；对照组消化道不良反应需用恩丹西酮、康泉等药物治疗者达 36 例。
表 4 不良反应与治疗的相关性、不良反应程度 项 目
试
验
组（例数）
与治疗相关性 肯
很
可
血液系统
定
程 度 不良反应
能
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
能 0
8 2
白细胞减少
0
22 3
1
PLT↓ Hb↓
1 （2）
1
0 1
1
非血液系统 厌 食
2 （4）
1
1 1
0
12 2
1
1 （2）
1
40 6
呕
吐
1
1 （2）
1
33 3
程 度 不良反应
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
能
2
3
40 6
心
0
组（例数）
n %
4 1
恶
腹 泻
可
可 定 能
粒细胞减少
感染发热
照
与治疗相关性 肯 很
n %
可
对
1 1
10 （20） 25 （50） 3 （6）
2 2 3 3 15 7 3
5 （10）
2 2
17 （34）
14 1 1 1
46 （92） 46 （92） 37 （74） 1 （2）
24 20 2
1 2 1
25 14 7 18 12 6 1 1
11
感觉异常
0
ALT↑
0
肾功能损伤
0
脱 发
0
腹 痛
0
1 2 1
1
1
总 计
4
1
4 （8）
2 2
0 11 1
12 （24） 1 （2）
1
0
便 秘
1 （2）
6 5 1 1
0
5
4 1
172 26 10
208
112 67 23 6
试验组治疗相关性不良反应总例次与对照组比较 P＜0.01 试验组不良反应程度与对照组比较 P＜0.01
2.4. 生活质量改善 生活质量主要依据临床症状评分、KPS 计分及体重改变判断。（详见表 6、7、8、9）。 表 6 显示试验组症状总分显著改善 32%，部分改善 18%，稳定 40%，加重 10%。对照组 症状总分显著改善 22%，部分改善 6%，稳定 14%，加重 58%，提示试验组症状改善明 显优于对照组，有显著性差异（P=0.024）。两组 KPS 计分改善情况比较有显著性差异 （P=0.009），对照组 KPS 计分下降比试验组多。对照组乏力、食欲不振加重例数比试验 组增多，两组比较有显著性差异(P 值分别为 0.003、0.0001)。表 7 显示疗后对照组病人的 临床症状分增加明显（即症状加重），两组症状总计分比较有显著性差异(P=0.001)。表 8 显 示 试 验组总体重有增加，但不明显 (P=0.108) ；对照组总体重下降，且幅 度 大 (P=0.001)；两组间比较有显著性差异(P=0.001)。表 9 显示试验组体重疗后稳定或增加者 居多，而对照组下降者几达 3/5，两组间有显著性差异(P=0.002)。 表 6 疗前、疗后症状及 KPS 的改善情况比较 P值
项 目 试 验 组 n=50(%)
对 照 组 n=50(%)
例数
症状总分* 50 咳嗽
例数
显改
与疗前比较 部改 稳
加
著善
分善
定
重
16(32.0)
9(18.0)
20(40.0)
5(10.0)
50
显改
与疗前比较 部改 稳
加
著善
分善
定
重
11(22.0)
3(6.0)
7(14.0)
29(58.0)
0.024 44
2(4.5)
14(31.8)
27(61.4)
1(2.3) 47
8(17.0)
12(25.5)
19(40.4)
8(17.1)
0.546
12
咯痰
33
1(3.0)
14(42.4)
17(51.5)
1(3.1) 34
4(11.8)
8(23.5)
15(44.1)
7(20.6)
0.396
血痰
7
0(0)
5(71.4)
1(14.3)
1(14.3) 17
3(17.6)
4(23.5)
7(41.2)
3(17.6)
0.371
气短
25
2(8.0)
7(28.0)
14(56.0)
2(8.0) 30
3(10.0)
8(26.7)
11(36.7
8(26.6)
0.959
) 胸痛
28
4(14.3)
12(42.9)
10(35.7)
2(7.1) 24
5(20.8)
8(33.3)
5(20.9)
6(25.0)
0.829
发热
8
1(12.5)
3(37.5)
3(37.5)
1(12.5) 8
2(25.0)
1(12.5)
1(12.5)
4(50.0)
1.00
乏力
26
0(0)
14(53.8)
10(38.5)
2(7.7) 30
3(10.0)
2(6.7)
10(33.3) 15(50.0)
0.003
恶心呕吐
2
0(0)
0(0)
0(0)
2(100.0) 42
0(0)
1(2.4)
6(14.3) 35(83.3)
1.00
食欲不振
17
2(11.8)
10(58.8)
4(23.5)
1(5.9) 39
0(0)
2(5.1)
3(7.7)
34(87.2)
0.0001
0(0)
1(50.0)
1(50.0)
0(0)
0(0)
0(0)
0(0)
3(100.0)
0.40
0(0)
4(8.0)
40(80.0)
6(12.0) 50
1(2.0)
6(12.0)
2
盗汗 KPS 计分** 50
3
26(52.0) 17(34.0)
0.009
* 临床单一症状疗后消失或减少 2 分为显著改善；减少 1 分为部分改善；不变或增加分别为稳定 或加重。症状总积分值下降≥2/3 为显著改善；总积分下降≥1/3 为部分改善；总积分无变化者 为稳定；总积分增加为加重。 **KPS 评分增加 20 分为显著改善；增加 10 分为部分改善；不变或减少分别为稳定或加重。
表 7 治疗前、后症状总计分的比较（±SD） 例数
疗
前
疗
后
差
值
组别
组 t
内 p
组
间
t
p
均 数 试验组
50
4.90±3.00
3.02±2.56
1.88
5.671
0.001
对照组
50
4.88±2.67
6.82±6.16
-1.94
2.061
0.045
3.828
0.001
注：症状总分为治疗前、后所有患者症状计分的总和。
表 8 治疗前后两组总体重比较（±SD）
13
组别
例数
疗
前
疗
后
差
值
组 t
均 数
内
组
间
p
t
p
试验组
50
62.1±9.86
62.4±9.95
-0.26
1.639
0.108
对照组
50
64..3±9.67
62.3±9.44
2.00
3.6
0.001
3.912
0.001
注： 总体重为治疗前、后所有患者体重的总和。
表 9 治疗前后两组体重改变的比较 组 别
P值
例数 增加 例数
稳定 %
例数
%
下降 例数
%
试验组
50
15 30.0
26 52.0
9 18.0
对照组
50
3
19 38.0
28 56.0
6.0
0.002
注： 增加：疗后体重增加 1 kg 以上； 稳定：疗后体重增加或减少未超过 1 kg； 下降：疗后体重下降 1 kg 以上。
3. 讨论
3.1. 疗效
（1）近期疗效：试验组 50 例 NSCLC 病人经氯氧喹治疗，7 例达 PR（14％），
30 例为 SD（60％），13 例为 PD（26％）。对照组 50 例经 CAP 或 CE 方案治疗，8 例 PR（16％），20 例为 SD（40％），22 例为 PD（44％）。两组经统计学处理无显著性 差异。
试验组复治病人 25 例，对照组复治 16 例；有效率分别为 16%及 12.5% 。两组疗效 均较低，其原因为多数病人均有广泛转移；患者年龄较大，中位年龄试验组 65.5 岁， 14
对照组 62 岁。
（2）随诊观察：试验组中位生存时间达 11 月，对照组中位生存时间为 10 个月， (P>0.05 )。试验组一年存活率为 42%，对照组为 38%。试验组与对照组病人疗后一年存活 率、中位生存时间相似。试验组、对照组疾病中位稳定时间分别为 9.32±6.16 月(2～24 月) 及 5.62±4.42 月 (1.5 ～ 18 月 ) ，因此疗后有效及疾病稳定中位时间试验组较对照组长 （P=0.003）。
3.2. 药物不良反应
（1）试验组与治疗相关的不良反应 4 例（8%），对照组 50 例（100%），两组经统 计学处理有显著性差异（P＜0.0001）。
（2）试验组总不良反应仅 5 例次，且程度轻，两组比较均有显著性差异。试验组血 液系统中血红蛋白下降 I°、Ⅱ°各 1 例次，消化系统恶心、呕吐各 1 例次，均为 I°，不需 进行任何对症处理能缓解。而对照组血液系统不良反应 60 例次，其中白细胞、血红蛋 白减少分别为 50%和 34% 。需用 G-CSF 1 例、输血 2 例及其他升白药 13 例。非血液系 统不良反应 148 例次，消化道不良反应需用恩丹西酮、康泉等药物治疗达 36 例。试验组 1 例患者先后多次长期口服氯氧喹胶囊，共计达 19 个月，在治疗期间未发现明显不良 反应，故氯氧喹胶囊治疗肺癌病人的耐受性、安全性良好。
3.3 生活质量
（1） 试验组疗后病人症状改善明显优于对照组（P=0.024）。
（2） 试验组 KPS 计分增加例数明显高于对照组（P=0.009）。
（3） 疗后两组症状总计分比较有显著性差异（P=0.001）。显示对照组病人疗后症状 15
加重明显，而试验组疗后症状有缓解。
（4） 疗后试验组体重有增加，对照组体重下降明显，两组有显著性差异 （P=0.001），可能是因为对照组消化系统恶心、呕吐不良反应大，使患者食欲下降、乏 力加重，从而导致体重下降。
综上所述
晚期、复发性或老年性 NSCLC 病人口服氯氧喹的疗效与 CE( 卡铂
+VP16)、CAP(环磷酰胺+阿霉素+顺铂)疗效、一年存活率、中位生存期相似。疗后有效及 疾病稳定中位时间较对照组长。生活质量改善、临床症状改善、体重改善均优于对照组。 药物不良反应发生率很低，程度轻微。
小
结
氯氧喹胶囊是一种新型的口服喹啉类抗肿瘤药，临床研究表明，对老年初治及复治 的 NSCLC 均可产生一定的治疗效果。近期有效率 14%，与常规的一线方案（ 16%）有 相似的疗效。中位生存时间为 11 个月，一年存活率达 42%，疗后有效期及疾病稳定中 位时间 9.32±6.16 月。全身毒副作用轻， 治疗中无需预防用药， 耐受性及安全性好， 且服用方便，病人可在门诊接受治疗，患者可有较好的生活质量。建议可适当延长治疗 疗程，进一步探讨合并放疗或化疗能否延长病人的生存期。
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