Trastornos De Diferenciacion Sexual 1

Alteraciones de la Diferenciación Sexual

INFLUENCIAS GENETICAS

Apariencia Genitales externos

INFLUENCIAS HORMONALES

La tendencia innata del embrión bipotencial es desarrollarse como mujer. Sin la influencia de una región del cromosoma Y (gen SRY) los genitales internos y externos serán femeninos.

Se define como genitales ambiguos, la alteración de los genitales externos que no permite al médico asignar un sexo determinado a un paciente

Células germinales masculinas

• Durante la migración, las células germinales sufren mitosis inicial y después de alcanzar las gónadas entran en quiescencia bajo la influencia del factor inhibitorio de la meiosis • Después del nacimiento, sufren división meiótica, lo que divide por la mitad el número de cromosomas • Las células germinales completan la espermatogenesis en la pubertad bajo la influencia de FSH y LH • Son importantes para este proceso las proteinas producidas por las células de Sertoli: citokinas, FIM, inhibina, activina, e IGF 1

Células germinales femeninas • Células sufren mitosis conforme migran al surco genital femenino • Células sufren meiosis quedando inactivas en profase 1 al nacer • Las células germinales están rodeadas de una sola capa de células granulosa. Una adenilciclasa mantiene al ovario en este estado • En la pubertad, por estímulo de FSH los folículos primordiales se convierten en primario, secundario y preovulatorio

5º sem

WT1 LIM1

Gónada indiferenciada

SF1

Tendencia natural es desarrollarse a mujer

COX-9 FDT-SRY DAX 1 AZF FSH 8ª s

Cél Sértoli

LH , hCG

Ovario (12 s) Se detiene oogenesis en última etapa de profase meiótica

Cel Leydig (10-11 s) Epidídimo TT: Cond WOlff

DHT

Se encierra oocito por cel granulosas para formar folículo

Vasos deferentes

5 Alfa reductasa FIM (gen en Cr 19)

V. Seminales

Genitales ext (11-15 s) Cuerpos cavernosos

FSH

Glande Uretra Escroto: Fusión Genitales ext por ausencia de DHT

20-25 s: Ovario formado

Genitales internos independientes de si hay o no ovario

Sindromes de Disgenesia gonadal Tres genes codifican proteinas criticas para la formacion del surco urogenital • WT1: Gen supresor del Tumor Wilms esencial para formación gonadal y Renal • SF1: Factor esteroidogénico y • DAX1 esenciales para formación gonadal y adrenal

Gen SRY El gen SRY debe su nombre a la sigla en inglés de región determinante sexual del cromosoma Y, y se ubica en Yp11.3. Se descubrió que correspondía al factor determinante testicular gracias a estudios en ratones, en los cuales se introducía el gen SRY en ratas XX y ello inducía el desarrollo sexual masculino SF-1 El gen para el factor esteroidogénico , se ubica en el cromosoma 9q33. Se expresa desde la 6ª semana de desarrollo embrionario en las gónadas, el hipotálamo y la glándula suprarrenal.

WT1 El gen del Tumor de Wilms (WT1), mapeado en el cromosoma 11p13. Durante el período embrionario la proteina se expresa en riñones, útero, gónada indiferenciada, células de Sertoli y células de la granulosa y epitelio ovárico. Es un gen supresor tumoral e inductor indirecto de la transcripción de FIM LIM-1 El gen LIM-1, es un homeobox , es decir un gen que contribuye al desarrollo embrionario. Está mapeado en el cromosoma 11p. Se expresa en las gónadas, cerebro, timo y amígdalas palatinas fetales. Su expresión se produce temprana y fugazmente durante la vida embrionaria

DAX-1 • Identificado como el responsable de la hipoplasia adrenal congénita ligada al cromosoma X • Ubicado en el brazo corto del cromosoma Xp21.2 - p21.3 • Se encuentra de acuerdo a estudios de desarrollo embrionario en las gónadas y conductos genitourinarios desde la semana 7 de gestación • Presenta dimorfismo sexual, disminuye su expresión durante la formación de los testículos y se incrementa en la formación de los ovarios • El gen DAX-1 está implicado en el sexo reverso • Se cree además que DAX-1 tiene un rol en la formación y adecuado funcionamiento de los ovarios, pues mujeres XX con deleciones de este gen, así como las mujeres 45,X presentan disgenesia gonadal, por lo cual se ha propuesto sea denominado como el factor determinante ovárico.

FIM • Su transcripción es promovida por SF-1, SOX9, WT-1 y GATA-4, genes que se expresan muy tempranamente en el periodo embrionario • Su expresión está limitada a los testículos fetales y gónadas postnatales (células de Sertoli) y la proteina que codifica es la responsable de la involución de los conductos de Müller en el hombre SOX9 • Mapeado en el cromosoma 17q24.3-q25 • Necesaria para el adecuado desarrollo del cartílago y el crecimiento testicular • Se encuentra expresado en los condrocitos y las células de Sertoli • Dado que se expresa en las células de Sertoli y que se ve sobrexpresado en los hombres y disminuida su expresión en las mujeres, se piensa que podría tratarse de uno de los genes cuya expresión está mediada por SRY • Actúa junto a SF-1 como inductor de la transcripción de FIM

GATA-4 • Tiene un rol importante en la formación del corazón y de la línea eritroide • Se le ha encontrado en las células somáticas de la gónada indiferenciada y en los testículos fetales (sólo se expresa una vez que han involucionado los conductos de Müller) • Su función sería colaborar con la expresión fetal tardía de FIM InsL3 • Gen similar a la insulina tipo 3 (InsL3) • Ha sido mapeado en el cromosoma 19p13.2 • La expresión de InsL3 es facilitada por SF-1 • Implicado en el descenso testicular

WNT4 • Mapeado en el cromosoma 1p35 • Suprime la síntesis de andrógenos por el ovario • Se desconoce mediante qué otros mecanismos inhibe la acción de los genes que contribuyen a la diferenciación gonadal masculina

Sindrome de Frasier y WT1 • Disgenesia gonadal y síndrome nefrótico • Ausencia de KTS que origina disminución de SRY • Disminución del FIM • Personas con cariotipo 46XY tendran fenotipo femenino, Conductos mullerianos y nefropatía

Sindrome Denys-Drash y WT1 • Mutaciones fuera de la región KTS. Afectan a la gonada más tarde en su desarrollo • Gonadas producen FIM, pero se altera síntesis de Testosterona • Personas 46XY tienen fenotipo predominante masculino, pero Tt baja puede causar pseudo hermafroditismo con hipospadias y testículos no descendidos • Alta incidencia de Tumor de Wilms

Disgenesia gonadal mixta • Diferenciación gonadal asimétrica • Presenta testículo unilateral y gónada contralateral atrófica. En este lado hay útero unicorne y trompa • Genitales externos ambiguos con presencia de vagina • Cariotipo es un mosaico 46XY/45X • Se asocian anomalías fenotípicas similares a las del Sind Turner • En la pubertad, signos de virilización

Pseudohermafroditismo femenino • Cariotipo 46XX • Exceso de andrógenos suprarrenales que actúan sobre feto femenino. En 1º trimestre puede hacer que los repliegues labioescrotales se fusionen y se forme un único seno urogenital. Después del primer trimestre ya no provoca fusión labioescrotal, pero si clitoromegalia. • Genitales internos son femeninos • Enfermedad predominante de este grupo es la HSC por déficit de 21 hidroxilasa • Otras enfermedades son la HSC por déficit de 11 hidroxilasa y la HSC por déficit de la 3-B-OH deshidrogenasa • Determinación de 17-OH-Progesterona, Aldosterona, renina, electrolitos séricos • Gestantes en riesgo de tener hijos con HSC: Dexametasona desde 5ª semana de embarazo en dosis de 1,5 mg/24 hs divididas en 2-3 dosis. En el 1º trimestre estudio del cromosoma fetal; si feto es femenino se prosigue el tratamiento

Pseudohermafroditismo masculino • Cariotipo 46XY • Ambigüedad de genitales externos es por falla en la acción virilizante androgénica • Falla en la síntesis del testículo fetal: Se palpan testículos en canal inguinal, anomalía sólo hipospadias o genitales externos femeninos • Deficiencia de 5 alfa reductasa: Rara, al nacimiento genitales externos escasamente masculinizada; en la pubertad por acción de Testosterona se produce masculinización • Insensibilidad a andrógenos: Defecto en gen ubicado en Cr X que codifica para el receptor de los andrógenos. Hay forma completa y parcial. Testículos en canal inguinal. FIM presente. Sintesis de Testosterona intacta.

«Un recién nacido con criptorquidismo bilateral puede ser una niña con hiperplasia suprarrenal (HSC) virilizante severa, o una niña con aparente leve hipertrofia de clítoris puede ser un varón genético con insensibilidad severa a los andrógenos.»

Hermafroditismo verdadero

• Coexistencia de tejido ovárico y testicular en un mismo individuo • Cariotipo más frecuente 46XX, pero puede haber 46XX/46XY • Genitales externos ambiguos, presencia de vagina y pueden o no palparse gónadas • Existen útero y trompas • Si no han sido castrados, en la pubertad pueden presentar desarrollo mamario y virilización de genitales externos

Incidencia La bibliografía detalla distintas cifras según el país En hiperplasia suprarrenal congénita (principal causa de genitales ambiguos aislados) Año 1993: Japón: 1/20.000 Europa y EE.UU: 1/10.000-16.000 Alaska: 1/300 (esquimales Yupik)

Incidencia de genitales ambiguos. ECLAMP, 1967-1982. Total GA* Aislados GA* Asociados a otras Tasa RN vivos 40 (0,45 %oo) 49 (0,55%oo) 1%oo (n = 898.435) (1/20.000 aprox.) RN muertos 1 (2,2%oo) 12 (26,38%oo) 30%oo (n = 4549) (aprox.)

HALLAZGOS CLÍNICOS EN UN RECIÉN NACIDO QUE SUGIEREN LA POSIBILIDAD DE INTERSEXUALIDAD I. Aparentemente masculino - Testículos no palpables bilateralmente en un recién nacido a término - Hipospadias asociadas con separación de los sacos escrotales - Testículo no descendido con hipospadias lI. Indeterminado -Genitales ambiguos lII. Aparentemente femeninos - Hipertrofia de clítoris de cualquier grado - Vulva corta con una sola abertura - Hernia inguinal conteniendo una gónada

Decisión del sexo de crianza

Debe basarse en una serie de consideraciones que influirán en la vida futura del paciente Fertilidad futura: Las niñas con HSC o exposición a andrógenos maternos son potencialmente fértiles; en la mayoría de las otras causas el potencial de fertilidad es reducido o ausente. Capacidad de función sexual Considerar el tamaño del falo y su potencial crecimiento en la pubertad, de importancia en los casos de insensibilidad parcial a los andrógenos. Las nuevas técnicas quirúrgicas permiten una corrección apropiada de las hipospadias tanto estética como funcionalmente, como así también la ampliación de vaginas pequeñas.

Función endócrina: Es ventajoso retener la gónada del sexo asignado si ésta funciona apropiadamente Potencial de malignidad: Debe considerarse cuando la gónada retenida posee una línea celular 46XY. Las cintillas gonadales y los testículos con cambios disgenéticos deben ser resecados, aunque en este último caso, en pacientes con insensibilidad leve a los andrógenos, hermafroditismo vero o disgenesias gonadales mixtas asignados como varones pueden descenderse al escroto y ser objeto de un cuidadoso seguimiento.

COMPORTAMIENTO SEXUAL • Identidad del género: Identificación de si mismo como hombre o mujer • Papel del género: Aspectos de la conducta por los cuales los hombres y mujeres se identifican socialmente • Orientación del género: Elección del compañero o pareja sexual Identidad de género no se codifica primariamente por cromosomas sexuales ni por esteroides sexuales, sino que se establece en los primeros años de vida y depende de un proceso de aprendizaje (Concluye entre 2 a 4 años)