Translated Version Of Improved Pharmacodynamics Of Timolol Maleate.docx

Translated version of Improved pharmacodynamics of timolol maleate.pdf Page 1 International Journal of farmasi 290 (2005) 155-159 Catatan Peningkatan farmakodinamika timolol maleat dari mukoadhesif sistem pengiriman obat tetes mata niosomal Deepika Aggarwal, Indu P. Kaur * Universitas Institut Ilmu Farmasi, Universitas Punjab, Chandigarh 160.014, India Menerima 2 Juni 2004; diterima dalam bentuk direvisi 20 Oktober 2004, diterima 29 Oktober 2004 Tersedia online 5 Januari 2005 Abstrak Pada saat ini penelitian kitosan (REVTMbio1) atau Carbopol (REVTMbio2 dan 3) dilapisi niosomal timolol maleat (0,25%) formulasi disiapkan oleh fase penguapan terbalik (REV) dan dibandingkan dengan solusi timolol (TMS; 0,25%) dalam hal in vitro rilis dan TIO menurunkan efek farmakodinamik. In vitro fase pelepasan timolol (91% rilis pada 2 jam) adalah diperpanjang secara signifikan dengan penggabungan menjadi niosom dan selanjutnya oleh lapisan polimer (40-43% rilis upto 10 jam). Itu formulasi dikembangkan dievaluasi farmakodinamik mereka pada kelinci albino, dengan mengukur tekanan intraokular (TIO) menggunakan pneumatonometer non-kontak, dan dibandingkan dengan dipasarkan dalam gel in situ solusi pembentuk timolol (Timolet GFS, 0,5%, Sun Pharma). REVTMbio1 formulasi menunjukkan efek yang lebih berkelanjutan upto 8 jam (vis a vis 6 jam untuk karbopol berlapis niosom). TMS dibandingkan menunjukkan pengaruh hanya 2 jam meskipun efek puncak sedikit lebih (14%). Menurunkan TIO di mata kontralateral (20-40% dibandingkan dengan 100% dalam kasus TMS), sangat mengurangi dengan REV dan REVbio formulasi menunjukkan lebih rendah efek samping sistemik. Selain itu, hasil REVTMbio1formulation mengandung 0,25% dari timolol maleat baik dibandingkan dengan formulasi gel dipasarkan 0,5%, menunjukkan formulasi secara signifikan lebih baik mengingat bahwa efek yang sama diperoleh pada setengah konsentrasi. Yang kemudian menjadi sangat penting dalam konteks ke samping kardiovaskular efek yang berkaitan dengan mata timolol maleat terapi. © 2004 Elsevier BV All rights reserved. Kata kunci: Timolol maleat, niosom, Bioadhesion, Glaukoma, tekanan intraokular, permeabilitas kornea Timolol maleat (TM) adalah salah satu obat pilihan untuk pengobatan glaukoma sudut terbuka ( Uusitalo et al., 1999) . Sejak hilangnya berlebihan obat melalui nasodrainase lakrimal dapat menyebabkan gangguan pernafasan dan cardiovas*

Penulis yang sesuai. Tel: +91 172 534107;. fax: +91 172 541142. Alamat E-mail: [email protected] (IP Kaur). efek samping cular ( Everitt dan Avorn, 1990; Wolfhagen et al., 1998) , adalah penting untuk meminimalkan sistemik penyerapan dan meningkatkan bioavailabilitas okular dari TM. Masalah ini dapat diatasi dengan penggunaan yang sesuai mobilsistem Perrier. Sistem vesikular Niosomal adalah salah satu pendekatan potensial, yang dapat digunakan sesuai ( Kaur et al, 2004;. Saettone et al, 1996;. Vyas et al, 1998. ). Meskipun pelepasan terkontrol dapat diharapkan dengan 0378-5173 / $ - lihat hal depan © 2004 Elsevier BV All rights reserved. doi: 10.1016/j.ijpharm.2004.10.026 Page 2 156 D. Aggarwal, IP Kaur / International Journal of farmasi 290 (2005) 155-159 sistem vesikular, peningkatan retensi prekornea (Untuk menunda washout) akan membuat sistem tersebut lebih efektif. Ini juga akan mengurangi jumlah obat dan frekuensi dosis yang diperlukan untuk terapi effect ( Rosenlund, 1996). Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengembangkan sesuai persiapan niosomal TM dengan mata yang optimal farmakodinamik diperpanjang selama jangka waktu lama, dan efek penyerapan dan samping sistemik terbatas. Itu niosom (REVTM) dilapisi dengan tiga berbeda bioadhesives dan peran mereka dievaluasi dalam hal suatu perbaikan dalam rilis dan perpanjangan obatmacodynamics. Para niosom dibuat dengan berbagai metodeods (menggunakan rentang 60: rasio kolesterol 1:1) misalnya hydration, eter penguapan dan terbalik fase menguap ransum, dilaporkan dalam literatur ( Azmin et al, 1985.; Ballie et al, 1985;. Szoka dan Papahadjopoulos, 1978). Obat Unentrapped telah dihapus oleh ultracentrifugation dan sedimen niosomal itu resuspended dalam volume setara phosphate-buffered saline (PBS). Karena dalam formulasi akhir (REVTM, selected untuk penelitian), sekitar 25% (24,3%) dari obat itu terperangkap, sehingga, meskipun kita mulai dengan 1% larutan TM, kekuatan final untukformulasi adalah sekitar 0,25% (b / v). Sebuah aquesolusi ous dari timolol maleat (TMS) yang mengandung jumlah yang setara (0,25%, w / v) kemudian diambil sebagai kontrol untuk niosomal rumus yang dikembangkan tions. Tujuan utama untuk mencapai mata yang efektif delivery adalah retensi berkepanjangan dan ditingkatkan penetrasi tion. Pengiriman okular terkontrol dapat dicapai melalui

strategi yang berbeda yang mencakup penggunaan bioadhesive polimer, peningkat penetrasi dan de-maju menandatangani sistem pengiriman mikro dan nanoparticulate ( Zimmer dan Kreuter, 1995; Kaur dan Smitha, 2002) . Penggunaan chitosan sebagai bioadhesive dalam pengembangan generasi baru dari sistem pengiriman obat mata memegang sebuah janji yang besar ( Alonso dan Sanchez, 2003) . Ini menunjukkan penetrasi meningkatkan sifat dan oc-baik toleransi ular di samping peningkatan dalam waktu tinggal kornea ( Schipper et al, 1997;. Koch et al, 1998;. Dodane et al, 1999;. Merasa et al, 19. 99). Carbopols lain adalah kelas penting dari mata bioadhesives. Penggunaan liposom Carbopol berlapis telah dilaporkan untuk meningkatkan baik waktu tinggal dan bioavailabilityoftheentrappeddrug ( Ayersetal, 1996.; Davies et al, 1992;. Durrani et al, 1992;. Koleng dan Mc Ginity, 2001). Berdasarkan premis ini fase terbalik evaporasition vesikel (revs) dilapisi dengan 0,5% kitosan (REVTMbio1), 0,05% Carbopol 934P (REVTMbio2) dan 0,05% Carbopol 974P (REVTMbio3) oleh incubating vesikel pra-terbentuk pada 37 ◦ C di masing-masing larutan polimer selama 5 menit. Larutan polimer adalah tidak dihapus, sehingga memungkinkan vesikel tetap tersebar dalam larutan polimer. Hal ini dilakukan mengingat fakta bahwa solusi dari polimer mucoadhesives menunjukkan perilaku viskoelastik. Chitosan dan solusi Cabopol telah baik ditandai di hal pseudoplastik dan perilaku viskoelastik ( Mucha, 1997; Park dan Robinson, 198 7). Lebih lanjutlebih, sebuah sinergi antara perilaku rheologi dan mucoadhesion kitosan juga telah dijelaskan ( caramella et al., 1999). Efisiensi penjeratan niosom disiapkan oleh masing-masing metode ditentukan dengan ultracentrifuging dispersi niosomal di 40.000 × g selama 30 menit. Yang jelas supernatan dianalisis untuk timolol maleat spektrofotometri dan memberikan jumlah unenterjebak narkoba. Jumlah obat terperangkap diperoleh dengan mengurangi jumlah obat unentrapped dari Jumlah obat yang dimasukkan. Persentase jebakan = obat terperangkap (mg) Total obat tambah (mg) × 100 In vitro pola pelepasan persiapan niosomal dipelajari dan dibandingkan dengan 0,25% timolol larutan maleat (TMS) pada pH 7,4 dengan menggunakan

dialisis sigma tubing (Sigma, USA). Niosomal persiapan yang ransum / TMS dibawa di tas dialisis dan tas ditempatkan dalam sebuah gelas kimia yang mengandung 100 ml simulasi cairan air mata (STF), pH 7,4 ( O'Brien dan Edelhauser, 1977) . Gelas itu ditempatkan di atas pengaduk magnetik dan suhu dipertahankan pada 37 ± 1 ◦ C. Dua mililiter sampel ditarik secara berkala dan digantikan oleh volume yang sama dari STF segar. Sink kondisi yang dipertahankan selama eksperimen. Sampel ditarik dianalisis untuk konten obat spektrofotometri. Dewasa kelinci jantan memiliki berat normotensive 1,5-2,0 kg digunakan untuk in vivo farmakodinamik penelitian seperti yang dijelaskan di tempat lain ( Aggarwal et al., 2004). TIO diukur di kedua mata segera sebelum memberikan obat (TIO waktu nol ), Dan pada rutin Page 3 D. Aggarwal, IP Kaur / International Journal of farmasi 290 (2005) 155-159 157 interval (TIO waktu, t ) Setelah pengobatan. Masing-masing hewan diberi washout tiga hari setelah setiap pengobatan. Perubahan TIO (IOP) untuk setiap mata dinyatakan sebagai berikut: TIO = TIO waktu nol - TIO waktu, t ; TIO reporting sebagai rata-rata (± SEM) untuk n = 6. Fase membalikkan Metode memberikan hasil yang terbaik dalam hal tinggi menjebakment (33 dan 50% lebih tinggi dari niosom disiapkan oleh penguapan dan Film metode hidrasi etanol, respectively), dan karenanya digunakan untuk studi lebih lanjut. Vesikel yang diperoleh dari metode ini pada evalcepat terkoordinasi dengan mikroskop optik mengungkapkan unil-besar vesikel amellar (Luvs) dan ini menjelaskan alasannya untuk efisiensi jebakan yang lebih tinggi. Timolol maleat merupakan obat larut air dan Luvs memiliki besarternal relatif ruang berair dengan jumlah lipid terkandung dalam bilayer. Mantan dapat encapsuakhir tinggi persen bahan yang larut air dalam vesikel. Suspensi koloid dibuat di atas memiliki rendah

viskositas (0,8 cps pada laju geser dari 200), mengingat ini mungkin tidak memungkinkan retensi yang cukup dosis bentuk dalam mata atas berangsur-angsur, vesikel yang coatedwithbioadhesivepolymers.Invitroreleasestudies vesikula disiapkan menunjukkan bahwa TMS dilepaskan dalam waktu 1,5 jam sedangkan rilis diperpanjang (> 10 jam) adalah diamati dalam kasus formulasi vesikel ( Gambar. 1). Evaluasi farmakodinamik disajikan sebagai perubahan TIO (IOP) terhadap data time ( Gambar. 2) . Berangsur-angsur dari TMS menunjukkan TIO signifikan lebih rendah Gambar. 1. Sebuah plot pelepasan obat persen vs waktu, membandingkan rilis tingkat formulasi yang berbeda dari timolol maleat. Catatan: apparent nilai koefisien permeabilitas untuk semua formulasi (kecuali untuk REVTMbio2 dan REVTMbio3) berbeda secara signifikan (p <0,05). Gambar. 2. Perubahan IOP vs waktu untuk formulasi yang berbeda dalam (a) dosis mata dan (b) mata kontralateral. Catatan: Kontrol TIO adalah 10 ± 0,7 mmHg (N = 6), tidak ada perbedaan yang signifikan dalam awal TIO diamati between kedua mata. Semua nilai untuk semua formulasi, pada setiap waktu, yang berbeda secara signifikan (p <0,05), kecuali untuk REVTMbio2, REVTMbio3. ing berlaku pada 1 dan 1,5 jam. Dalam kasus REVTM (uncoated niosom) timbulnya aksi dimulai dalam waktu 1 jam dan efek puncak diperoleh pada 2 jam. Padahal, dalam kasus vesikel kitosan berlapis (REVTMbio1) puncak effect diamati pada 3 jam dan dipertahankan selama upto 8 jam. Formulasi Carbopol berlapis (REVTMbio2 dan REVTMbio3) juga menunjukkan efek puncak pada 3 jam dan efek yang signifikan diamati untuk upto 6 jam. Lebihlebih, kontrol yang lebih efisien TIO diamati untuk REVTMbio1 pada waktu ≥ 4 h. Rendahnya efektivitas Carbopol (s) dibandingkan dengan kitosan dapat dijelaskan pada dasar bahwa kita menggunakan Carbopol pada pH 7,4. P K sebuah dari polimer Carbopol adalah 6,0 ± 0,5 dan di atas titik ini gugus asam karboksilat terionisasi yang besar untuk mantan tenda sehingga mengurangi H-ikatan. Telah dilaporkan bahwa pH larutan Carbopol harus disimpan di / bawah 6.0 untuk efek yang signifikan ( Ch'ng et al, 1985;. Davies et al, 1992;. Park dan Robinson, 1985 ). Di sisi lain tangan kitosan merupakan biopolimer polikationik diperoleh deasetilasi basa kitin. Karena positif muatan pada pH netral, interaksi ionik dengan negaPage 4 158 D. Aggarwal, IP Kaur / International Journal of farmasi 290 (2005) 155-159 Biaya tive residu asam sialat lendir terjadi ( Dia et al, 1998;.. Lehr et al, 1993). Namun, tidak ada perbedaan signifikan yang diamati menjaditween vesikel dilapisi dengan Carbopol 934P dan 974P.

Kedua solusi polimer memiliki sekitar serupa viskositas sebesar 0,05% (b / v) dan keduanya dapat digunakan sesuai dalam persiapan topikal ( Koleng dan Mc Ginity, 2001). Pengamatan yang menarik dari penelitian ini adalah bahwa setelah administrasi TMS penurunan yang sesuai di TIO juga diamati pada mata lain (exKemah menurunkan menjadi sama; Gambar. 2 b ). Penurunan ini TIO di mata kontrol mungkin disebabkan oleh syspenyerapan temic TM pada pembangkitan berangsur-angsur menjadi topikal yang tertutup mata. Dengan demikian, tingkat penurunan TIO dari mata kontrol dapat diambil sebagai ukuran tidak langsung dari tingkat penyerapan sistemik. Gambar. 2 b menunjukkan sigjatuh nificantly rendah di IOP pada mata kontrol dalam kasus mengembangkan niosomal (REV) persiapan kontras dengan yang diamati dengan TMS. Pengukuran TIO dengan formulasi dipasarkan TMS (Timolet ® GFS, Sun Farmasi India limited, Mumbai), menunjukkan efek puncak pada 2 jam (dibandingkan sampai 3 jam dengan formulasi vesikular), tapi efeknya tidak berkelanjutan secukupnya dan berkurang setelah 5 jam. Di tangan kitosan vesikel dilapisi lainnya (REVTMbio1) menunjukkan efek yang bertahan selama upto 8 jam (TIO berkisar 3,7-2,4 dari 2 sampai 6 jam, sedangkan untuk Timolet ® GFS TIO adalah 3,4 pada 2 jam dan berkurang menjadi 1,7 PeakeffectobtainedwithREVTMwas3.7at2 h at4 h). whilethesamepeakeffectat3 hwasobtainedforallthe REVTMbio formulasi. Selain itu, Timolet ® GFS adalah direkomendasikan sebagai sekali sehari (od) formulasi dan karena durasi efek vesikular formula tion (REVTMbio1) lebih besar dari yang diamati dengan GFS, kita dapat mengusulkan formulasi vesikular dikembangkan oleh kita untuk menjadi lebih efektif od memformulasikan lations ( Gambar. 2 a ). Selanjutnya, mungkin mencatat bahwa TIO pada mata lain untuk formula vesikular yang berbeda tions menunjukkan pola yang sama, yang sebanding pada formulasi dipasarkan ( Gambar. 2 b ). Dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa kitosanformulasi REVTMbio1 dilapisi secara signifikan bertaruhter. Menurunkan TIO pada mata lain (20-40% dibandingkan dengan 100% dalam kasus larutan), pertimbangkandengan kemampuan mengurangi dengan REV dan REVbio formulasi dalam dibandingkan dengan TMS. Selain itu, REVbio formula tions mengandung 0,25% dari timolol maleat dibandingkan baik dengan formulasi gel dipasarkan 0,5%, Timolet

® GFS, menunjukkan formulasi kami secara signifikan baik, mengingat, efek yang sama diperoleh pada setengah konsentrasi. Yang kemudian menjadi sangat penting dalam konteks efek samping kardiovaskular terkait dengan mata timolol maleat terapi. Pengakuan Para penulis ingin mengakui dukungan finansial Port yang disediakan oleh Dewan Ilmiah dan Industri Penelitian (CSIR), New Delhi, India. Referensi Aggarwal, D., Garg, A., Kaur, IP, 2004. Pengembangan topikal persiapan niosomal dari acetazolamide: persiapan dan evaluasi tion. J. Pharm. Pharmacol. 56, 1509-1517. Alonso, MJ, Sanchez, A., 2003. Potensi chitosan dalam mata pemberian obat. J. Pharm. Pharmacol. 55, 1451-1463. Ayers, D., Cuthberston, JM, Schroyer, K., Sullivan, SM, 1996. Asam poliakrilat dimediasi pengiriman okular dari ribozim. J. Control. Rel. 38, 167-175. Azmin, MN, Florence, AT, Handjani-Vila, RM, Stuart, JFB, Vanerberghe, G., Whittaker, JF, 1985. Pengaruh non-ionik vesikel surfaktan (niosom) jeratan pada penyerapan dan distribusi metotreksat pada tikus. J. Pharm. Pharmacol. 37, 237-242. Ballie, AJ, Florence, AT, Hume, LR, Muirhead, GT, Rogerson, A., 1985. Persiapan dan sifat niosom Non-ionik vesikel surfaktan. J. Pharm. Pharmacol. 37, 863-868. Caramella, CM, Rossi, S., Bonferoni, MC, 1999. Reologi A pendekatan untuk menjelaskan perilaku mukoadhesif polimer hydrogels. Dalam: Mathiowitz, E. (ed.), Encyclopedia of Controlled Pengiriman Obat. John Wiley & Sons Inc, New York, hlm 25-65. Ch'ng, HS, Taman, H., Kelly, P., Robinson, JR, 1985. Bioadhesive polimer sebagai platform untuk lisan dikendalikan pengiriman obat II. Syntesis dan evaluasi beberapa pembengkakan yang tidak larut air bioadhepolimer komprehensif. J. Pharm. Sci. 74, 399-405. Davies, NM, Farr, SJ, Hadgraft, J., Kellaway, IW, 1992. Evalcepat terkoordinasi polimer mukoadhesif dalam pengiriman druig okular. II. vesikel berlapis polimer. Pharm. Res. 9, 1137-1144. Dodane, V., Khan, MA, Merwin, JR, 1999. Pengaruh kitosan pada permeabilitas epitel dan struktur. Int. J. Pharm. 182, 21-32. Durrani, AM, Davies, NM, Thomas, M., Kellaway, IW, 1992. Bioavailabilitas Pilocarpine dari liposomal mukoadhesif OPHthalmic sistem pengiriman obat. Int. J. Pharm. 88, 409-415. Everitt, DE, Avorn, J., 1990. Efek samping sistemik obat digunakan untuk mengobati glaukoma. Ann. Int. Med. 112, 120-125. Merasa, O., Furrer, P., Mayer, JM, Plazonnet, B., Buri, P., Gurny, R., 1999. Penggunaan topikal chitosan dalam oftalmologi: toleransi sebagaiasesmen dan evaluasi retensi prekornea. Int. J. Pharm. 180, 185-193.

Halaman 5 D. Aggarwal, IP Kaur / International Journal of farmasi 290 (2005) 155-159 159 Dia, P., Davis, SS, Illum, L., 1998. Dalam evaluasi viro dari mucoadSifat hesive kitosan mikrosfer. Int. J. Pharm. 166, 75-88. Kaur, IP, Garg, A., Aggarwal, D. 2004. Sistem vesikular pada okular pemberian obat: gambaran. Int. J. Pharm. 269, 1-14. Kaur, IP, Smitha, R., 2002. Peningkat penetrasi dan okular bioadhesives: dua jalan baru untuk pemberian obat tetes mata. Obat Dev. Ind Pharm. 28, 353-369. Koch MA, Dodane, V., Khan, MA, Merwin, JR, 1998. Chitosan diinduksi efek pada morfologi epitel seperti yang terlihat oleh confocal pemindaian mikroskop. Scanning 20, 262-263. Koleng, JJ, Mc Ginity, JW, 2001. Dalam: Carbomer, AH, Kibbe (Eds.), Handbook of Excepients Farmasi. Farmasikal Press, UK, hlm 79-82. Lehr, CM, Bodde, HE, Bouwstra, JA, Junginger, HE, 1993. SurWajah analisis mucoadhesion energi: Bagian 2: prediksi mukinerja coadhesive dengan menyebarkan koefisien. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1, 19-30. Mucha, M., 1997. Karakteristik reologi semi-encer solusi kitosan. Macromol. Chem. Phys. 198, 471 484. O'Brien, WI, Edelhauser, HF, 1977. The kornea penetrasi trifluorothymidine, arabinoside adenin, dan idoxuridine: comstudi komparatif. Berinvestasi. Ophthalmol. 16, 1093-1103. Park, H., Robinson, JR, 1985. Sifat fisiko-kimia water polimer larut penting untuk musin / epitel adhesi. J. Kontrol. Rel. 2, 47-57. Park, H., Robinson, JR, 1987. Mekanisme mucoadhesion poli (asam akrilat) hidrogel. Pharm. Res. 4, 457-464. Rosenlund, EF, 1996. Efek penurunan TIO dari timolol dalam gelmembentuk solusi. Acta Ophthalmol. Scand. 74, 160-162. Saettone, MF, Perini, G., Carafa, M., Santucci, E., Alhaique, F., 1996. Vesikel surfaktan non-ionik sebagai pembawa tetes mata untuk cyclopentolate. Sebuah evaluasi awal. STP Pharma Sci. 6, 94-98. Schipper, NGM, Olsson, S., Hoostraate, AJ, Boer, AGD, Varum, KM, Artursson, P., 1997. Chitosan sebagai penyerapan penambah buruk obat diserap 2: mekanisme penyerapan meningkatkanment. Pharm. Res. 14, 923-929. Szoka, F., Papahadjopoulos, D., 1978. Prosedur untuk persiapan liposom dengan ruang berair besar internal dan menangkap tinggi oleh fase penguapan terbalik. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 75, 4194-4198. Uusitalo, H., Kahonen, M., Ropo, A., Turjanmaa, V., 1999. Evalcepat terkoordinasi efikasi dan efek samping sistemik topikal antiglaukoma obat: manfaat dari formulasi obat ditingkatkan. J. Glaukoma 8, 264-265.

Vyas, SP, Mysore, N., Jaitley, V., Venkatesan, N., 1998. Niosom berdasarkan pengiriman okular terkendali timolol maleat. Pharmazie 53, 466-469. Wolfhagen, FHJ, Groen, FC, Ouwendijk, RJ, 1998. Parah naulaut dan muntah dengan timolol tetes mata. Lancet 352, 373. Zimmer, A., Kreuter, JK, 1995. Mikrosfer dan nanopartikel digunakan dalam pengiriman obat mata. Adv. Obat Del Rev 16, 61-73.