Translate Zinc.docx

9. Dampak status zinc maternal terhadap kesehatan bayi Meskipun 82% dari seluruh wanita hamil di seluruh dunia diperkirakan mengalami defisiensi zink [76], kadar zinc pada ASI ternyata tidak berhubungan dengan status zinc maternal saat dilakukan pengukuran kadar zinc pada plasma [77], dan status zinc pada ibu menyusui tidak memengaruhi transfer zinc pada ASI [78e85]. Sebagai tambahan, sebagian besar penelitian tidak menunjukkan hubungan antara usia maternal, paritas atau merokok dengan kadar zinc pada ASI [78,86e94]. Faktor maternal, meskipun demikian, memegang peranan penting dalam memengaruhi kesehatan generasi berikutnya, dimulai sejak masa infantile. Studi pada mencit oleh Hurley dan Keen pada tahun 1980an menunjukkan kontribusi dari defisiensi zinc maternal terhadap perubahan epigenetik yang akan berpengaruh buruk pada generasi selanjutnya [95,96]. Dampak persisten dari defisiensi zinc telah diteliti dari generasi ke generasi. Mencit diberikan diet dengan defisiensi zinc (60-70% diet dengan kontrol zinc) dari usia gestasi 7 hari untuk melihat penurunan kadar IgM. Penurunan kadar IgM bertahan hingga generasi kedua dan ketiga mencit meskipun diberikan diet zinc yang cukup. Pembiakan silang dari keturunan mencit yang kekurangan zinc tidak memperbaiki beberaoa abnormalitas immunoglobulin. Ini menunjukkan signifikasi pentingnya nutrisi maternal untuk beberapa generasi selanjutnya. Pada manusia, defisiensi zinc memiliki dampak terhadap sistem imun janin dan mengurangi ukuran timus dan limfa, serta merusak sistem limfosit dan neutrofil bayi [98]. Faktor maternal termasuk umur dan indeks massa tubuh (IMT) dapat berdampak pada generasi berikutnya melalui mekanisme genetic, dimana metilasi DNA menjadi proses kunci [99]. Metilasi DNA dari gen transporter zinc, ZnT5, berbanding terbalik dengan lama gestasi [99], yang menunjukkan bukti dari efek epigenetik maternal pada generasi selanjutnya. Terapi zinc meningkatkan level protein histone H3 dan H4 pada sel neuronal manusia yang dikultur, menunjukkan mekanisme perubahan ekspresi gen secara keseluruhan [100]. Tantangan dalam hal ini yaitu untuk mengerti bagaimana defisiensi zinc selama kehamilan memengaruhi fungsi imun generasi selanjutnya, termasuk pada tahap awal kehidupan. 10. Defisiensi zinc pada bayi Defisiensi zinc adalah kondisi yang umum terjadi pada Negara-negara dengan status gizi yang buruk dan berdampak secara khusus pada bayi dan anak-anak. Dikarenakan banyaknya peran

zinc pada pertumbuhan, diferensiasi serta fungsi sel, dan kurangnya penyimpanan zinc pada tubuh, infant menjadi rentan terhadap dampak buruk dari kekurangan zinc. Defiesiensi menyebabkan kematian lebih dari setengah juta bayi dan anak dibawah lima tahun setiap tahunnya [13]. WHO memperkirakan sekitar 800.000 kematian per tahun disebabkan oleh defisiensi zinc dan 50% diantaranya merupakan anak dibawah lima tahun [13]. Defisiensi zinc berkontribusi terhadap tingginya penyakit infeksi secara global karena perannya dalam menurunkan sistem imun. Defisiensi zinc pada anak dibawah lima tahun meningkatkan insidensi diare sebesar 1.28 kali, pneumonia sebesar 1.52 kali, dan malaria sebesar 1.56 kali [101,102]. Berdasarkan data ini, defisiensi zinc diperkirakan menyebabkan 176.000 kematian akibat diare, 406.000 kematian akibat pneumonia dan 207.000 kematian akibat malaria. Analisis terbaru memperkirakan total mortalitas yang disebabkan oleh defisiensi zinc yaitu 97.330 dengan Disability-Adjusted Life Year (DALY) 9.14 juta, menyebabkan defisiensi zinc menempati peringkat ke 31 untuk faktor risiko umum berbagai penyakit secara global [103]. Sel dengan waktu turnover yang cepat seperti pada sistem imun, gastrointestinal dan kulit amatlah rentan terhadap defisiensi zinc, menyebabkan dampak cepat terhadap dermatitis, diare, alopesia dan hilangnya nafsu makan [104,105]. Defisiensi zinc yang parah dalam satu bulan dapat menyebabkan perubahan rambut, kulit, membran mukosa, penurunan berat badan dan retardasi pertumbuhan [13] yang dapat berakibat fatal pada bayi baru lahir [32]. Defisiensi zinc merubah sistem imun spesifik dan non-spesifik yang berakibat pada peningkatan kerentanan terhadap bakteri, virus dan jamur [106]. Pada level populasi, defisiensi zinc dikenal sebagai masalah kesehatan masyarakat. Pada tahun 1961 di Iran, anak dengan dwarfisme, hypogonadism, hepatosplenomegali, kulit kering dan retardasi mental diteliti dan hasilnya kondisi tersebut disebabkan oleh defisiensi zinc, dan menunjukkan perbaikan dengan pemberian suplementasi zinc [107,108]. Ditemukan juga tingginya angka penyakit infeksi, diare, infeksi pernapasan dan malaria [109]. Defisiensi zinc ringan hingga sedang yang persisten dapat menyebabkan perawakan pendek, nafsu makan buruk, perubahan kemampuan indra pengecap dan penghidu, iritabilitas dan menurunkan daya tahan terhadap infeksi [10,102]. Tipe defisiensi zinc tersebut biasanya terjadi pada bayi karena kurangnya zinc pada ASI [90,110]. Bayi yang berisiko mengalami defisiensi zinc

terdiri dari bayi-bayi yang menerima ASI eksklusif pada usia yang lebih lanjut, bayi dengan intake zinc yang rendah, bayi berat lahir rendah, bayi premature serta bayi dengan gangguan absorpsi gastrointestinal [111,112]. Beberapa penyakit dapat berperan sebagai faktor predisposisi, seperti penyakit coeliac yang tidak ditatalaksana, kelainan usus dan diare [13]. Defisiensi zinc ringan dapat tidak terdeteksi karena kurangnya biomarker yang spesifik [111] dan pada negara industry, identifikasi defisiensi zinc ringan penting karena kebiasaan mengkonsumsi makanan yang sudah diproses. Di masa depan, kemajuan ilmu pengetahuan mengenai molekul yang terlibat dalam mempertahankan homeostasis zinc diharapkan mengarah ke perkembangan uji untuk defisiensi zinc ringan, yang konsekuen dengan nutrisi buruk atau faktor lainnya. Ini dapat menjadi langkah penting untuk mendeteksi defisiensi zinc pada bayi karena perkembangan manifestasi klinis dari defisiensi zinc. 11. Suplementasi zinc Angka kejadian bayi prematur yaitu sekitar 12% dari seluruh kelahiran di Amerika Serikat, dan bayi preterm memiliki risiko untuk mengalami defisiensi mikronutrient lebih besar dari bayi aterm [113]. Fortifikasi zinc dalam kelompok ini telah direkomendasikan [114]. Bayi preterm direkomendasikan untuk menerima suplementasi zinc sekitar 200-500 µg/kg/hari untuk bayi yang lahir pada usia gestasi 27 sampai 40 minggu [22]. Bayi berat lahir sangat rendah (kurang dari 1.5 kg) direkomendasikan untuk menerima asupan suplemen 10 mg Zn/hari mulai dari minggu pertama hingga minggu ke 42 post partum [115]. Suplementasi zinc maternal pada ibu menyusui dianggap tidak efektif karena tidak memengaruhi kadar zinc pada ASI [116]. Intervensi untuk mengurangi defisiensi zinc dapat berdampak besar dalam mengurangi beban global penyakit. Suplementasi zinc mengurangi mortalitas anak pada negara-negara dimana malnutrisi dan defisiensi mikronutrien banyak terjadi [117]. Sebagaimana diare dan pneumonia adalah dua penyebab terbanyak dari kematian anak pada negara berkembang [118]. Analisis percobaan suplementasi zinc menunjukkan keberhasilan dalam menurunkan angka diare dan pneumonia pada populasi [10,102,119]. Suplementasi zinc mengurangi prevalensi diare sebanyak 25% dan insidensi pneumonia sebesar 41% [120]. Bukti juga menunjukkan suplementasi zinc mengurangi angka mortalitas anak [102,121]. Review sistematis dari 20 penelitan independent dimana suplementasi zinc (5-50 mg/day) diberikan kepada wanita hamil menunjukkan penurunan kecil dari risiko kelahiran preterm [122].

12. Kondisi genetis pada bayi terkait defisiensi zinc Bentuk tersering dari defisiensi zinc adalah karena insufisiensi nutrisi. Bentuk yang lebih jarang yang diturunkan dapat ditemukan pada bayi dengan ASI eksklusif, yang menunjukkan karakteristik gejala defisiensi zinc nutrisional, termasuk dermatitis, diare, alopesia, kehilangan nafsu makan, perubahan sistem imun dan neuropsikiatri [109,123]. Tipe defisienzi zinc tersebut (transient neonatal zinc deficiency) disebabkan karena defisienzi zinc dalam ASI dan banyak ditemukan pada bayi preterm (usia gestasi 27-33 minggu) (lihat Fig.1), dibandingkan pada bayi aterm [123-130]. Kadar zinc pada bayi dengan ASI yang mengalami defisienzi zinc dapat kurang dari 90% dari ASI normal yang sesuai dengan lama minggu laktasi [127,128,131] dan telah ditunjukkan bahwa defisienzi zinc maternal bukan merupakan penyebab rendahnya zinc pada ASI. Bentuk defisienzi zinc neonatal ini biasanya dikarenakan karena kebutuhan zinc yang tinggi pada bayi preterm, disertai dengan penurunan kemampuan untuk mengabsorpsi zinc pada usus [132]. Pada bayi aterm, etiologi defisienzi zinc sementara belum dimengerti dengan jelas, meskipun perubahan komponen genetik telah diteliti belakangan ini.

Fig 1. Bayi dengan defisiensi zinc yang lahir pada usia gestasi 37 minggu, menunjukkan ruam nekrolisis pada regio lumbal dan anal dengan blister dan deskuamasi.

Dua puluh empat transporter gen yang masuk ke dalam dua famili, SLC30A dan SLC39A telah diidentifikasi [133]. Produk protein dari gen-gen tersebut merupakan molekul membranespanning, yang mana banyak ditemukan memediasi transport zinc.empat belas member ari odr ZIP

famili [134] dan sepuluh member ZnT famili telah diidentifikasi pada sel mamalia [135]. Studi genetik telah ditlakukan dan menunjukkan bahwa defisienzi zinc neonatal disebabkan oleh penurunan zinc pada ASI berhubungan dengan mutasi SLC30A2 (ZnT2). Berbagai mutasi berbeda telah ditemukan pada SLC30A2. Ini termasuk mutasi missense yang mengsubstitusi conserved histidine, pada asam amino 54, dengan arginine (H54R) [136] dan glycine disubstitusi oleh arginine (G87R) [137], yang mengurangi konsentrasi zinc pada ASI lebih dari 75%. Penurunan kadar zinc 90% dibawah normal ditemukan berhubungan dengan mutasi residu tryptophan yang disubstitusi dengan residu arginine (W152R), dan dimana residu serine disubstitusi dengan residu leucine (S296L) [131]. Penelitian lain telah melaporkan variasi yang tidak sama dan polimorfisme pada ZnT2/SLE30A2 yang berhubungan dengan kadar zinc pada ASI. Pada ASI eksklusif yang dikumpulkan dari populasi 54 ibu menyusui, variasi non-sinonim ditemukan pada SLC30A2 pada 36% wanita, yang dihubungkan dengan variasi konsentrasi defisiensi zinc [138]. Karakteristik in vitro mengindikasikan bahwa beberapa dari varian tersebut menunjukkan lokalisasi selular yang tidak sesuai dan perubahan lokalisasi zinc subselular. Pada penelitian lain yang melibatkan 750 ibu menyusui, variasi pada kadar zinc dalam ASI dihubungkan dengan polimorfisme SLC30A2 yang ditemukan pada 9.7% wanita, termasuk -697G > T pada regio pengaturan promotor SLC30A2, yang dapat mengurangi transkripsi dan menyebabkan rendahnya kadar zinc pada ASI. Sebagai tambahan, dua polimorfisme pada regio koding lysine SLC30A2 disubstitusi dengan arginine (K344R) atau leucine disubstitusi dengan proline (L23P) , yang dihubungkan dengan menyebabkan rendahnya kadar zinc pada ASI. Substitusi L23P sebelumnya dijelaskan menyebabkan mislokasi protein SLC30A2 ke lisosom alih-alih ke endosome, yang berdampak pada sekresi zinc pada sel mamalia [140]. Variasi genetik tersebut dapat berdampak pada pertumbuhan bayi dan transport zinc ke ASI. Penyebab lainnya dari defisiensi zinc neonatal karena rendahnya kadar zinc pada ASI dihubungkan dengan penurunan ekspresi dua transporter zinc lainnya, SLC30A5 and SLC30A6. Pada kasus tersebut, level protein SLC30A5 and SLC30A6 pada sel darah putij diisolasi pada ibu dengan bayi yang mengalami defisiensi zinc neonatal untuk dibandingkan dngan sel dari ibu yang tidak terkena dampak. Analisis dari regio promoter SLC30A5 and SLC30A6 menunjukkan oerubahan epigenetik pada sel antara kedua subjek. Pada limfoblast maternal, situs CpG pada SLC30A5 lebih rendah dimetilasi pada ibu yang terkena dibanding ibu yang tidak terkena. Sementara fibroblast maternal pada situs 2 CpG SLC30A5 lebih dimetilasi secara signifikan. Ini

merubah ekspresi SLC30A5 yang dapat berdampak pada penurunan aktivitas SLC30A5 serta low zinc yang rendah pada ASI [141]. Studi berikutnya diperlukan untuk mengklarifikasi secara jelas peran sel dari seluruh anggota family transporter zinc dalam homeostasis zinc pada pertumbuhan dan perkembangan. Ilmu pengetahuan yang lebih maju dalam varian genetik dan epigenetik transporter zinc pada berbagai jaringan dan bagaimana dampaknya dalam homeostasis zinc amatlah penting, terutama pada glandula mammaria dan intestinal yang memegang peran penting dalam transfer nutrisi. Informasi tersebut akan menyediakan wawasan bagaimana berbagai varian tersebut berdampak pada tumbuh kembang saat masa infantile. Pengetahuan akan fungsi selular yang tepat dari transporter zinc akan berdampak pada perkembangan marker terbaru untuk menilai status zinc. Kelainan murine yang disebut ‘lethal milk’ memiliki fenotip yang serupa dengan kondisi pada manusia, termasuk penurunan kadar zinc pada ASI sebesar 30%, dimana anak anjing yang baru lahir dirawat pada kolam homozygous mutant lethal milk mengalami defisiensi zinc dalam satu minggu dan kemudian mengalami kematian [142]. Defek pada sekresi zinc pada kelenjar mammaria murine didemonstrasikan [143,144], dan kemudian dihubungkan dengan mutasi transporter zinc lainnya, SLC30A4 [145]. Mutasi pada SLC30A4 tidak ditemukan pada beberapa kasus defisiensi zinc neonatal pada manusia [132], menunjukkan bahwa meskipun pada kasus di manusia dan mencit terdapat beberapa fenotip yang sama, tetap memiliki penyebab dasar yang berbeda. Defisiensi zinc juga dapat berdampak pada penurunan absorpsi zinc pada usus, seperti pada acrodermatitis enteropathica (AE) [123]. Pasien dengan AE menunjukkan penurunan absorpsi usus dan penurunan sekresi zinc [146,147]. Kelainan ini biasanya terjadi setelah menyapih, karena zinc pada ASI lebih baik bioavaibilitasnya dibandingkan dengan sumber lain [148]. AE merupakan bentuk zinc defisiensi turunan yang paling banyak dijelaskan, pertama kali dilaporkan pada 1902 [149] dan kemudian dijelaskan lebih lanjut [150]. Gejala AE serupa dengan defisiensi zinc nutrisional dan meliputi lesi kulit, alopesia, diare, perubahan neuropsikologi, penurunan fungsi imun dan kematian jika tidak diterapi dengan baik [105]. AE pertama kali diidentifikasi sebagai penyakit defisiensi zinc dan diikuti resolusi yang sukses dengan pemberian suplementasi zinc [151]. Terapi pengganti zinc replacement therapy dengan zinc elemental dimulai dari 3 mg/kg/hari

telah direkomendasikan [152]. Diagnosis AE dapat bersifat rumit. Penyakit ini jarang dan karakteristik ruam eritematosa tidak khas pada AE saja dan dapat terjadi pada kelainan kulit lainnya [153]. Gejala defisiensi zinc karena masalah nutrisi terjadi pada sistem digestif, pancreas atau hepar, dan kelainan yang mirip AE dapat menjadi konsekuensi dari defisiensi nutrient lain, termasuk asam amino dan juga dapat disebabkan oleh kelainan metabolic lainnya [153]. Secara umum, kadar plasma zinc pada pasien dengan AE yang tidak diterapi ada yang menurun (dari 0.33 mmol/L hingga 8.1 mmol/L) [154-159], normal (11.5-22.5 mmol/L) [154,160] dan meningkat (23.2 mg/g dry weight relative terhadap nilai normal 10.4-11.9 mg/g dry weight) [161]. AE yang berhasil diterapi dengan 1-3 mg elemental zinc per hari menunjukkan resolusi dalam beberapa hari atau minggu [141]. Defek pada gen SLC39A4 gene ditemukan sebagai penyebab AE [162,163]. Delesi atau insersi, terminasi premature, frameshift, defek splice-slite dan polimorfisme pada regio promoter gen untuk 41 mutasi atau varian dari ZIP4 dilaporkan ditemukan pada pasien dengan kelainan tersebut [164]. Gen hZIP4 gene diekspresikan pada usus halus, lambung, kolon dan ginjal [162], dan berperan dalam penurunan absorpsi zinc. Pada beberapa pasien dengan gejala AE, tidak ada defek SLC39A4 yang ditemukan sehingga dicurigai adanya sebab lain, kemungkinan defek pada transporter zinc [165]. Defek genetik pada transporter zinc yang berakibat defisiensi zinc mengindikasikan pentingnya transporter zinc dalam homeostasis zinc normal. Kesimpulannya, zinc merupakan faktor penting dalam pertumbuhan dan perkembangan bayi. Defisiensi zinc merupakan masalah kesehatan global yang berdampak pada anak-anak dan berkontribusi terhadap beban global akan penyakit infeksi, termasuk diare, pneumonia dan malaria. Sebagaimana zinc sangat penting dalam sistem imun, defisiensi zinc merupakan faktor kunci dalam peningkatan kerentanan terhadap infeksi, yang ditemukan pada defisiensi nutrisional. Mutasi pada gen transporter zinc memberikan wawasan terhadap mekanisme selular homeostasis zinc. Terdapat juga bukti bahwa defisiensi zinc menyebabkan efek epigenetik yang akan berdampak pada generasi selanjutnya. Penelitian lebih lanjut untuk memperjelas fungsi anggota famili gen SLC30A dan SLC39A dan juga transporter zinc potensial lainnya sangat diperlukan, dan diperlukan pula pengembangan marker yang lebih baik untuk penilaian status zinc.