Transexualismo Una Diferencia En El Cerebro Humano

Una Diferencia En El Cerebro Humano y Su Relación Con La Transexualidad Por J.-N. Zhou, M. Hofman, L.J. Gooren y D.F. Swaab Nature, 1995,Nov.; 378 2: 68-70 Las personas transexuales o con disforia de género tienen el fuerte sentimiento, que con frecuencia se remonta a la infancia, de que nacieron con el sexo equivocado. La posible psicogenia o etiología biológica de la transexualidad ha sido el tema de debate durante muchos años. Aquí mostramos que el volumen de la subdivisión central de la cama núcleo de la stria terminalis (BSTc), un área del cerebro que es esencial para el comportamiento sexual, es más grande en los hombres que en las mujeres. Un BSTc de tamaño femenino fue encontrado en transexuales de hombre a mujer. El tamaño del BSTc no fue influenciado por las hormonas sexuales en la edad adulta y fue independiente de la orientación sexual. Nuestro estudio es el primero en mostrar una estructura del cerebro femenina en transexuales genéticamente masculinos y apoya la hipótesis de que la identidad de género se desarrolla como un resultado de la interacción entre el cerebro que se está desarrollando y las hormonas sexuales. La investigación de la genética, las gónadas, o el nivel de hormonas de los transexuales hasta ahora no ha producido ningún resultado que explique su estatus. En animales experimentales, sin embargo, las mismas hormonas gonadales que prenatalmente determinan la morfología de los genitales también tienen influencia en la morfología y en el funcionamiento del cerebro de una manera sexualmente dimórfica. Esto condujo a la hipótesis de que la diferenciación sexual en el cerebro de los transexuales podría no haber seguido la línea de la diferenciación sexual del conjunto del cuerpo. En años recientes, varias diferencias anatómicas en relación con el sexo y la orientación sexual han sido observadas en el hipotálamo humano, pero hasta ahora ninguna investigación neuroanatómica se ha efectuado en relación con la expresión de la identidad de género cruzada (transexualidad).

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FIGURA 1: Sección frontal esquemática a través de dos subdivisiones de la cama nuclear de la stria terminalis (BST) que están destacadas. III: tercer ventrículo; AC: comisura anterior; BSTc y BSTv: subdivisiones central y ventral del BST; FX: fornix; IC: cápsula interna; LV: ventrículo lateral; NBM: núcleo basali de Meynert; OT: región óptica; PVN: núcleo paraventricular; SDN: núcleo sexualmente dimórfico; SON: núcleo supraóptico. Hemos estudiado el hipotálamo de seis transexuales de hombre a mujer (T1-T6); este material fue recolectado durante los últimos once años. Buscamos una estructura cerebral que fuese sexualmente dimórfica, pero no influenciada por la orientación sexual, pues los transexuales de hombre a mujer pueden estar "orientados" hacia cualquiera de los sexos en lo que se refiere a la conducta sexual. Nuestras anteriores observaciones mostraron que el núcleo paraventricular (PVN), el núcleo sexualmente dimórfico (SDN) y el núcleo supraquismático (SCN) no reunían estos criterios (y [6] datos sin publicar). Aunque no hay un modelo animal aceptado para alteraciones de identidad de género, la cama núcleo de la stria terminalis (BST) se reveló ser un candidato apropiado para el estudio por los siguientes motivos. Primero, es sabido que el BST juega un papel esencial en la conducta sexual de los roedores. No sólo se han encontrado receptores de estrógeno y andrógeno en el BST, sino que también es un centro de aromatización mayor en el cerebro de la rata cuando se está desarrollando. El BST en la rata recibe proyecciones principalmente de la amígdala y proporciona un fuerte ingreso en la región preóptica-hipotalámica. Conexiones recíprocas entre hipotálamo, BST y amígdala también se encuentran bien documentadas en animales de laboratorio. Además, diferencias sexuales en el tamaño y número de células del BST han sido descritas en roedores que son influenciados por esteroides gonadales en desarrollo. También en los humanos se ha informado que una particular parte caudal del BST (BNST-dspm) es 2,5 veces más grande en el hombre que en la mujer.

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En la figura 1 se muestra la localización del BST. La parte central del BST (BSTc) se caracteriza por sus células de somatostatín y su inervación vasoactiva intestinal polipéptida (VIP). Nosotros medimos el volumen del BSTc sobre la base de su inervación VIP (Fig. 2).

FIGURA 2: Sección representativa del BSTc inervada por polipéptido intestinal vasoactivo (VIP). A: hombre heterosexual; B: mujer heterosexual; C: hombre homosexual; D: transexual hombre a mujer. Barra=O,5 mm. LV: ventrículo lateral. Observar que hay dos partes del BST en A y B: subdivisión medial de tamaño pequeño (BSTm), y gran subdivisión central de tamaño oval (BSTc). El volumen del BST en hombres heterosexuales (2,49 aprox.0,16 mm cúbicos) era un 44% más grande que en mujeres heterosexuales (l,73 aprox.0,13 mm cúbicos)(P<0.005) (Fig. 3). Se encontró que el volumen del BST en hombre homo y heterosexuales no difería en una forma estadísticamente significativa (2,81 aprox. 0,20 mm cúbicos)(P=0.26). El BSTc era un 62% más grande en los hombre homosexuales que en las mujeres heterosexuales (P<0.005). El SIDA no parece tener influencia sobre el tamaño del BSTc: el tamaño del BSTc de dos mujeres heterosexuales infectadas de SIDA y el de tres hombres

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heterosexuales igualmente infectados de SIDA permanecieron dentro de los límites de sus correspondientes grupos de referencia. Los heterosexuales infectados de SIDA fueron por consiguiente incluidos en el correspondiente grupo de referencia a efectos estadísticos. Un pequeño volumen de BSTc fue encontrado en los transexuales de hombre a mujer (1,30 aprox 0,23 mm cúbicos). Su tamaño era sólo del 52% del que se encontró en los hombres de referencia (P<0.005) y del 46% del de los hombres homosexuales (P<0.005). Aunque el volumen medio del BSTc de los transexuales era incluso más pequeño que el de las mujeres, la diferencia no llegaba a tener significación estadística (P=0.13). El volumen del BSTc no estaba relacionado con la edad en ninguno de los grupos de referencia estudiados (P0.15), indicando que el pequeño tamaño del BSTc que se observó en los transexuales no era debido al hecho de que eran, en promedio, de l0 a 13 años mayores que los hombres hetero y homosexuales. El BST juega un papel esencial en el comportamiento sexual masculino y en la regulación de la descarga de gonadotropina, como muestran los estudios realizados en ratones. No hay evidencia directa de que el BST juegue este papel en el comportamiento sexual humano, pero nuestra demostración de un patrón dimórfico en el tamaño del BSTc humano, que está de acuerdo con las diferencias sexuales previamente descritas en una parte más caudal del BST (BNST-dspm) [19], indica que este núcleo puede también estar involucrado en las funciones humanas sexuales o reproductivas. Se ha propuesto que las diferencias neuroquímicas en el BST del ratón pueden ser debidas al efecto de las hormonas sexuales durante el desarrollo y en la edad adulta [22,23]. Nuestros datos con humanos, sin embargo, indican que el volumen del BSTc no se ve afectado por la variación de las hormonas sexuales a edad adulta. El volumen de BSTc de una mujer de 46 años que había sufrido durante por lo menos un año un tumor del córtex adrenal que producía altos niveles sanguíneos de androstenodiona y testosterona, estaba en el registro del de otras mujeres. Más aún, dos mujeres postmenopaúsicas (de más de 7O años) mostraron un BSTc de tamaño femenino completamente normal (Fig. 3: M1, M2). Como todos los transexuales han sido tratados con estrógenos, el reducido tamaño del BSTc podría posiblemente ser debido a la presencia de altos niveles de estrógeno en la sangre. La prueba en contra de ello proviene del hecho de que los transexuales T2 y T3 mostraron los dos un pequeño BSTc, del tamaño del femenino (Fig.3), a pesar de que T2 dejó de tomar estrógeno aproximadamente 15 años antes de su muerte, pues sus niveles de prolactina eran demasiado elevados y T3 detuvo el tratamiento de hormonas pues le fue encontrado un sarcoma aproximadamente tres meses antes de su muerte. También un hombre de 31 años que sufría de un tumor adrenal feminizante que causaba altos niveles de estrógeno, tenía, sin embargo, un BSTc muy grande (Fig. 3: S2).

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FIGURA 3: Volumen de BST inervado con fibras VIP en hombres presuntamente heterosexuales (M), homosexuales (HM), mujeres presumidamente heterosexuales (M) y transexuales de hombre a mujer (TM). Los seis transexuales están numerados de T1 a T6. Los pacientes con niveles anormales de hormonas sexuales están numerados de S1 a S4. M1 y M2: mujeres postmenopaúsicas. Las barras indican mediana aprox. SEM. Símbolos abiertos: individuos que murieron de SIDA. METODOS. Cerebros de 42 sujetos emparejados por edad, fueron investigados el tiempo de fallecimiento y fijación con formalín. La autopsia se realizó siguiendo el requerido permiso. Para el manchado inmunocitoquímico de VIP, las secciones de parafina fueron hidratadas y rociadas en TBS (Tris amortiguada salina: 0,05 M tris, 0,9% NaCl, pH 7,6). Las secciones fueron incubadas con 200 ul anti-VIP (Viper, l8/9/86) 1:1000 en 0,5 de tritón en TBS reposado a 4º C. Los procedimientos inmunocitoquímicos y morfométricos fueron realizados tal como se describe extensamente en otro lugar. En resumen, las secciones seriales 6 mm del BSTc fueron estudiadas por medio de un digitalizador (Calcomp 2000) conectado a un HP-UX 9,0, usando un microscopio Zeiss equipado con un objetivo 2,5x y con oculares 10x (PLAN). El manchado fue realizado cada cincuentavo de sección con anti-VIP. Los bordes rostrales y caudales del BSTc fueron destacados manchando cada décima sección en el área. El volumen del BSTc fue determinado integrando todas las mediciones de área de las secciones del BSTc que fueron inervadas con fibras VIP. En un estudio piloto, el tamaño del BSTc fue medido en ambos lados en ocho sujetos (cinco mujeres y tres hombres) y no se observaron asimetrías izquierda-derecha: el BSTc izquierdo (1,71 aprox. 0,16 mm cúbicos) fue comparable en tamaño al BSTc derecho (1,83 aprox. O,3O mm cúbicos) (P=O,79). Tampoco se observó asimetría en el BST dspm. El resto de nuestro estudio fue por consiguiente efectuado en un solo lado del cerebro. El peso del cerebro de los transexuales masculinos (1385 aprox.75 g) no era diferente del de los hombres de referencia (l453 aprox. 25 g) (P=O,61) o del de las mujeres (1256 aprox.35g) (P=O,23). La causa de la muerte de los seis transexuales fue suicidio (T1), enfermedad cardiovascular (T2, T6), sarcoma (T3), SIDA, neumonía, peridarditis (T4) y fallo hepatítico (T5). La orientación sexual de los miembros del grupo de referencia (12 hombres y 11 mujeres) era generalmente desconocida, pero presumiblemente la mayoría de ellos eran heterosexuales. La orientación sexual de nueve homosexuales constaba en los registros clínicos. Las diferencias entre los grupos fueron probadas dos veces utilizando el test Mann-Whitney U. Un nivel del 5% de significación fue utilizado en todos los tests estadísticos. Una posible explicación de nuestros resultados sería que el tamaño femenino del grupo de transexuales fuese debido a la falta de andrógenos, pues todos ellos habían sido castrados con excepción de T4. Sin embargo, estudiamos a otros hombres que habían sido castrados a causa de un cáncer de próstata (uno y tres meses antes de su muerte: S4 y S3 respectivamente), y encontramos que el tamaño de su BSTc se situaba en el extremo alto de la gama masculina normal. El tamaño del BSTc del único transexual que no había sido castrado (T4) se situaba en el medio de las marcas de los transexuales (Fig. 3).

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No sólo cinco de los transexuales estaban castrados, sino que además todos habían utilizado el antiandrógeno acetato de ciproterona (D.C.I.). Un efecto del D.C.I. sobre el BSTc no parece verosímil, pues T6 no había tomado D.C.I. durante los últimos 1O años, y T3 no tomó D.C.I. durante los dos años anteriores a la muerte y a pesar de ello tenía un BSTc de tamaño femenino. En resumen, nuestras observaciones sugieren que el pequeño tamaño del BSTc en transexuales de hombre a mujer no puede ser explicado por diferencias en el nivel de hormonas sexuales en la edad adulta, sino que se establece durante el desarrollo por la acción organizativa de las hormonas sexuales, una idea apoyada por el hecho de que una castración de la rata macho recién nacida y una androgenización de la rata hembra de hecho produjo cambios significativos en el número de neuronas del BST y suprimió su dimorfismo sexual. Considerado junto con información sobre animales, nuestro estudio apoya la hipótesis de que las alteraciones en la identidad de género pueden desarrollarse como resultado de una interacción alterada entre el desarrollo del cerebro y las hormonas sexuales. La acción directa de factores genéticos también debe ser tomada en consideración sobre la base de los experimentos con animales. No encontramos ninguna relación entre el tamaño del BSTc y la orientación sexual, es decir, el que les atrajeran los hombres (T1,T6), las mujeres (T3, T2, T5), o ambos (T4). Más aún, el tamaño del BSTc no es diferente en hombres homosexuales y heterosexuales, lo cual reforzó la idea de que el reducido tamaño del BSTc es independiente de la orientación sexual. Además, no hay diferencia en el tamaño del BSTc entre los transexuales que empezaron pronto (T2, T5, T6) y los que empezaron tarde (T1, T3), lo cual indica que el reducido tamaño se relaciona con la alteración de la identidad de género perse más bien que con la edad a la cual ésta es aparente. Es muy interesante que el reducidísimo tamaño del BSTc en los transexuales parezca ser una diferencia cerebral muy local. No pudimos observar cambios similares en otros tres núcleos hipotalámicos, es decir, el PVN, el SDN o el SCN en los mismos individuos (información no publicada). Ello puede ser debido a que estos núcleos no se desarrollan todos al mismo tiempo, o a la diferencia entre estos núcleos y el BST con respecto a la presencia de receptores de hormonas sexuales o aromatasa. Ahora estamos estudiando la distribución de receptores de hormonas sexuales y la actividad de la aromatasa en varios núcleos hipotalámicos en relación con la orientación sexual y el género. AGRADECIMIENTOS Le damos las gracias a los señores B. Fisser, H. Stoffesl, G. van der Meulen, y a las señoras T. Eikelboom y W. T. P. Verweij por su ayuda, y a los doctores R. M. Buijs, M. A. Corner, E. Fliers, A. Walter y F. W. van Leeuwen por sus comentarios. Los cerebros fueron proporcionados por el banco de cerebros de Holanda (coordinador el doctor R. Ravid). Este estudio fue apoyado por N. W. O. REFERENCIAS Money, J. and Gaskin , Int. J. Psychiatry, 9 (1970/1971) 249. Gooren, L.J.G., Psychoneuroencrinology, 15 (1990) 3-14. Kawakami, M. and Kimura, F., Endocrinol. Jap., 21 (1974) 125-130. Emery, D.E. and Sachs, B.D., Physiol. Behav., 17 (1976) 803-806. Editorials Lancet, 338 (1991) 603-604.

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Debe dirigirse la correspondencia y las peticiones a: J.-N. Zhou, M.A. Hofman and D.F. Swaab Graduate School Neurosciences Amsterdam Netherlands Institute for Brain Research Meibergdreef 33 1105 AZ Amsterdam ZO The Netherlands L.J.G. Gooren Department of Endocrinology Free University Hospital 1007 MB Amsterdam The Netherlands Email: [email protected]

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