Trabajo Mirna Modulo Iv.docx

ABSORCIÓN En farmacología, específicamente farmacocinética, la absorción es un término que define el movimiento de un fármaco hacia el torrente sanguíneo. La absorción es el enfoque primario del desarrollo de medicinas y en la química médica, puesto que las diversas drogas deben tener la habilidad de ser absorbidas antes de que los clínicos tengan resultado. Más aún, el perfil farmacocinético de la droga puede ser cambiado con facilidad al ajustar los factores que afectan la absorción. La absorción significa atravesar algún tipo de barrera, diferente según la vía de administración usada, pero que en último término se puede reducir al paso de barreras celulares. O dicho de otra forma, la interacción de la molécula con una membrana biológica, donde las características fisicoquímicas, tanto del fármaco como de la membrana, determinan el resultado del proceso. Mecanismos generales de absorción Los fármacos son sustancias químicas que se transportan igual que otras sustancias. 1. Transporte pasivo (sin gasto de ATP). Va a favor de gradiente.

T.Pasivo:  

Difusión pasiva simple: Moléculas pequeñas, se difunden a través de una membrana. Proteína canal: Difusión facilitada, puede sufrir procesos de saturación y competición.

Absorción pasiva o difusión pasiva El paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energía, a favor de gradientes de concentración. Puede producirse a través de la membrana propiamente dicha o a través de ciertas proteínas que forman poros. 

Difusión simple: depende del tamaño de las moléculas, y puede realizarse a través de la bicapa lipídica de la membrana o a través de los poros acuosos constituidos por las proteínas insertas en la misma. Las sustancias no ionizadas tienen mayor facilidad para la misma, siguiendo la ley de Fick, por la cual

En donde C representa las concentraciones a ambos lados de la membrana, S es el área de interacción, P el coeficiente de permeabilidad y E el espesor de la

membrana. Ecuación de donde se deduce que las sustancias tienden a ionizarse cuando el medio muestra un pH contrario a su naturaleza. 

Difusión facilitada: se debe a la presencia de un gradiente a ambos lados de la membrana para otras moléculas que tienen la propiedad de unirse al fármaco y arrastrarlo en su migración. Son las moléculas facilitadoras, y se incluyen dentro de la difusión pasiva debido a que no consumen energía en su trasiego. Sin embargo, a diferencia de la difusión simple, este mecanismo es saturable, al depender del número de moléculas facilitadoras.

2. Transporte activo (con gasto de ATP). Va contragradiente. Absorción activa o transporte activo El paso de la sustancia implica un gasto energético en forma de moléculas de ATP. Permite la ábsorción contra gradiente y depende también de las moléculas facilitadoras, que en esta ocasión no migran en función de un gradiente, sino gracias al gasto energético. Por tanto es un mecanismo también saturable. Se realiza mediante las proteínas bomba de la membrana (ATP Binding Casete), teniendo especial transcendencia la MDR1 (del inglés MultiDrug Resistence tipo 1) que exporta un gran número de fármacos y es factor clave de la resistencia de las células cancerosas a los quimioterápicos. La endocitosis es un mecanismo propio de algunas células por el que mediante la formación de vesículas originadas a partir de la membrana citoplásmica, introducen en su interior sustancias externas a ellas. Es un mecanismo que consume gran cantidad de energía, pero tiene la ventaja de introducir grandes cantidades de material al interior celular. Factores que condicionan los efectos de los medicamentos Errores de medicación y cooperación del paciente. En la realidad, pocos pacientes siguen correctamente las instrucciones de administración de un medicamento recomendadas por el médico. Quizás el factor más importante que determina la cooperación del paciente sea la relación que establece con su médico. La confianza del paciente es necesaria, pues a medida que ésta aumente, así también aumentará la responsabilidad del médico para proveer su ayuda profesional. Efectos placebo. Estos se asocian con la toma de cualquier fármaco, inerte o no, y se manifiestan frecuentemente con alteraciones del estado de ánimo y cambios funcionales relacionados con el sistema nervioso autónomo. Es necesario en este aspecto hacer algunas distinciones: placebo puro es cualquier sustancia esencialmente inerte (p. ejem., cápsulas de lactosa, inyecciones de solución salina); placebo impuro se refiere a una sustancia con propiedades farmacológicas bien establecidas pero que se emplea a dosis insuficientes para producir un efecto propio.

Edad. Es indispensable tomar precauciones especiales con los niños, en particular al administrar hormonas u otros fármacos que influyan el crecimiento y desarrollo. Dadas las diferencias entre los volúmenes relativos de fluidos biológicos, menor unión a las proteínas plasmáticas, inmadurez de las funciones renal y hepática, etc., de niños prematuros o muy pequeños es forzoso ajustar las dosis. Los ancianos pueden tener respuestas anormales por incapacidad para inactivar o eliminar fármacos o por alguna patología agregada. Sexo. En ocasiones las mujeres son más susceptibles a los efectos de una dosis dada del fármaco, quizá por tener menor masa corporal. Durante el embarazo, particularmente en el primer trimestre, debe evitarse todo tipo de fármacos que puedan afectar al feto. Horarios de administración. De particular importancia en la administración oral son los irritantes en las comidas, los sedantes o estimulantes en relación con el ciclo sueño-vigilia y los ritmos biológicos en general. En este contexto, la cronofarmacología, nueva rama de la farmacología, estudia la interacción entre los ritmos biológicos y la respuesta farmacológica. Pueden existir diferencias hasta del 100% en la intensidad del efecto medicamentoso a una misma dosis, dependiendo del horario en la que el fármaco se administre. Tolerancia. Se refiere a la disminución del efecto farmacológico después de la administración repetida de una misma dosis, o a la necesidad de aumentar la dosis para obtener el mismo efecto farmacológico que se consigue al iniciar el tratamiento. Cuando ésta aparece puede existir también tolerancia cruzada, relativos a los efectos de fármacos semejantes que interactúan con el mismo sitio receptor. Variables fisiológicas. El balance hidroelectrolítico, el equilibrio ácido-básico, la temperatura corporal y otras variables fisiológicas son capaces de alterar el efecto farmacológico. Factores patológicos. La existencia de alguna enfermedad puede modificar la respuesta farmacológica. Desde los casos evidentes de disfunción hepática o renal, en los que el peligro de toxicidad por acumulación es claro, hasta casos más sutiles como las deficiencias nutricionales (frecuentes en nuestro medio), hormonales, etcétera. En los casos de alergia medicamentosa es crítico realizar un interrogatorio cuidadoso del paciente y sus familiares para detectar oportunamente esta posibilidad y evitar la administración del alergeno (sustancia que produce la alergia). Aunque en algunas ocasiones es posible una desensibilización, ésta sólo puede intentarse para un caso preciso y sabiendo que los efectos son rara vez permanentes (la alergia puede reaparecer). En caso de sospechar alergia es necesario tener a la mano antihistamínicos, antiinflamatorios y adrenalina. Entre los casos de idiosincrasia farmacológica (reactividad anormal a un fármaco genéticamente determinada), encontramos varios tipos de respuestas: efectos

irregularmente prolongados, mayor sensibilidad al fármaco, efectos totalmente nuevos, capacidad de respuesta disminuida, distribución anormal del agente en el organismo, etc. La base genérica de estas alteraciones incluye las deficiencias enzimáticas, la producción de proteínas anormales, moléculas transportadoras alteradas o receptores modificados estructuralmente. Los casos de resistencia adquirida (estado de insensibilidad o sensibilidad disminuida a fármacos que en general producen inhibición del crecimiento o muerte celular) que se observan frecuentemente con antibióticos, en particular en el medio hospitalario, deben ser tratados en forma especial. Finalmente, mencionemos la tolerancia y la dependencia física que se advierte en casos de agentes que afectan la función cerebral y mental (los llamados psicotrópicos) y que pueden asociarse a cuadros de abstinencia potencialmente peligrosos para el sujeto. Estos factores capaces de modificar el efecto farmacológico son de índole farmacocinética o farmacodinámica relativas al sujeto. No debemos olvidar que las interacciones medicamentosas son otra fuente potencial de cambios de la respuesta al tratamiento médico. El uso de varios fármacos al mismo tiempo es una práctica relativamente habitual y en ocasiones esencial para lograr la mejoría del paciente. El médico debe cerciorarse de que la combinación prescrita no dará lugar a interacciones indeseables entre los fármacos.

DISTRIBUCIÓN La distribución de los fármacos puede definirse, entre otras formas, como la llegada y disposición de un fármaco en los diferentes tejidos del organismo. Es un proceso muy importante, toda vez que, según su naturaleza, cada tejido puede recibir cantidades diferentes del fármaco, el cual, además, pasará allí tiempos variables. A la hora de hablar de la distribución, habrá que tener en cuenta los conceptos sobre compartimentación del organismo vistos en el apartado de Modelos farmacocinéticos. Factores que influyen en la distribución de los medicamentos EDAD En los bebes no se ha desarrollado del todo su capacidad hepática para metabolizar sumado a esto su inmadurez renal puede generar riesgo de intoxicación. Los ancianos tienen disminución de la dotación enzimática en el hígado más la reducción de la función renal. SEXO Existen una diferencia entre hombre y mujeres que es la carga hormonal y la reserva de grasas estas características modifican el metabolismo de los fármacos. FACTORES GENÉTICOS La biotransformación depende de la dotación genética de cada individuo. EMBARAZO Los cambios hormonales y renales pueden modificar el tratamiento con fármacos y alterar la biotransformación. ALTERACIONES PATOLÓGICAS Enfermedades como la insuficiencia hepática o cualquier otra alteran los procesos de metabolización. DIETA Algunos componentes de los alimentos puede interferir en los procesos. Ejemplo: La Cafeína produce que se disminuya la metabolización aumentando el riesgo de intoxicación. IATROGÉNICO La administración de dos fármacos simultáneamente uno puede afectar la metabolización del otro como:  

Inductor Metabólico. Inhibidor Enzimático.

Volumen de distribución (VD), también conocido como volumen de distribución aparente (VDA) Es un término farmacológico usado para cuantificar la distribución de un medicamento en todo el cuerpo posterior a la administración vía oral o parenteral. Se define como el volumen teórico necesario para que en todos los órganos o compartimentos haya una concentración de éste igual a la que hay en el plasma

sanguíneo. Se puede calcular dividiendo la dosis administrada del fármaco entre la concentración plasmática del mismo. El volumen de distribución puede verse incrementado en insuficiencia renal (debido a retención de líquidos) o en insuficiencia hepática (debido a alteraciones en el fluido corporal o en la unión a proteínas plasmáticas). Por el contrario, puede ser disminuido por un estado de deshidratación. El volumen de distribución inicial describe las concentraciones plasmáticas previas a la obtención del volumen aparente de distribución, y usa la misma fórmula. Ecuaciones El volumen de distribución se calcula usando las siguientes ecuaciones: De esa ecuación se puede también calcular la dosis requerida para alcanzar cierta concentración plasmática puede ser determinada si se conoce la VD. VD no es en realidad un volumen real, más bien refleja como un medicamento se distribuirá por todo el cuerpo dependiendo de ciertas propiedades fisicoquímicas, como la solubilidad, carga, tamaño, etc. Las unidades del volumen de distribución típicamente se reporta en (mililitros o litros)/Kg de peso corporal. El hecho de que VD es una relación de un volumen teorético sobre una unidad fija de peso corporal explica porque VD para los niños es típicamente mayor que para los adultos, aun cuando los niños son más pequeños y pesan menos. A medida que la composición del cuerpo cambia con la edad, VD disminuye. La VD también puede ser usada para determinar cuan rápido un medicamento llegará a los tejidos del cuerpo en relación con la sangre: Donde: VP = volumen plasmático VT = volumen aparente de tejidos fu = fracción libre (no unida a proteínas) en el plasma fuT = fracción libre en los tejidos Biodisponibilidad Es un concepto farmacocinético que alude a la fracción y la velocidad a la cual la dosis administrada de un fármaco alcanza su diana terapéutica (canales, transportadores, receptores, siendo estas macromoléculas proteicas), lo que implica llegar hasta el tejido sobre el que actúa. Esta cuantificación, necesaria para dar operatividad al concepto, es prácticamente imposible de hallar en el hombre. Por ello, se considera equivalente a los niveles alcanzados en la circulación sistémica del paciente. Así pues, en la práctica, la biodisponibilidad es el porcentaje

de fármaco que aparece en plasma. De esta forma, la concentración plasmática del fármaco adquiere el valor máximo posible; es decir, la unidad y la biodisponibilidad se calcula para cada vía por comparación de la misma, mediante la siguiente fórmula:

En donde B es la biodisponibilidad, ABC el área bajo la curva de la vía problema a determinar y de la vía intravenosa, y D la dosis administrada en la vía intravenosa y en la vía problema a determinar. Esta determinación de la biodisponibilidad, recibe el nombre de biodisponibilidad absoluta. Sin embargo, hay fármacos que no permiten la comparación con una dosis intravenosa. En estos casos la biodisponibilidad se calcula frente a valores conocidos que se consideran estándar de otras presentaciones del mismo fármaco investigado. La fórmula quedaría entonces:

Es lo que se conoce como biodisponibilidad relativa (BR). Una vez conocida la biodisponibilidad de un fármaco, podremos calcular qué modificaciones hay que realizar en su posología para alcanzar los niveles sanguíneos deseados. La biodisponibilidad es pues una razón matemática individual para cada fármaco que actúa sobre la dosis administrada. Mediante la fórmula: De=B.Da (en donde De es la dosis eficaz, B la biodisponibilidad y Da la dosis administrada) podemos calcular la cantidad de fármaco en plasma que realmente tiene capacidad para realizar su efecto. Así, si tenemos un fármaco cuya biodisponibilidad es de 0,8 (o del 80 %) y se administra una dosis de 100 mg, la ecuación se resolvería: De=0,8.100mg=80mg Bioequivalencia Es un término utilizado en farmacocinética para evaluar comparativamente la equivalencia terapéutica in vivo entre dos formulaciones de un medicamento que contiene el mismo principio activo o fármaco. Para que dos medicamentos sean bioequivalentes deben ser equivalentes farmacéuticos (igual dosis y forma farmacéutica) y su biodisponibilidad, en magnitud y velocidad, debe ser similar en tal grado que sus efectos, en términos de eficacia y seguridad, serán esencialmente los mismos. La FDA (Food and Drug Administration) ha definido la bioequivalencia como “la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y cantidad a la que el principio activo o la fracción activa en equivalentes farmacéuticos o alternativas

farmacéuticas se hace disponible en el sitio de acción del fármaco cuando es administrado a la misma dosis molar en condiciones similares y en un estudio diseñado adecuadamente. Se define la bioequivalencia como la intercambiabilidad de dos especialidades farmacéuticas que tienen el mismo principio activo y biodisponibilidad equivalente. Esta definición nos conduce a la de biodisponibilidad, que hace referencia a la cantidad de fármaco que llega en forma activa a la circulación sistémica y la velocidad a la que accede a ésta, es decir, la fracción de medicamento capaz de llegar al lugar de acción. Depende de las características fisicoquímicas del principio activo, de los excipientes, del proceso de fabricación y de la conservación de la forma farmacéutica, y también de las características intrínsecas al individuo, como la motilidad intestinal o el pH gástrico. Cualquier modificación en alguno de estos factores puede alterar tanto la cantidad total de principio activo absorbido como la velocidad a la que se absorbe. Si el fármaco se absorbe en mayor cantidad o más rápidamente puede alcanzar niveles tóxicos. Y si el grado de absorción es menor o más lento puede no alcanzar respuesta terapéutica. Por ello en el desarrollo de una especialidad farmacéutica genérica, a pesar de que se trata del mismo principio activo, la misma dosis y la misma forma farmacéutica, dichos factores pueden determinar una biodisponibilidad distinta a la del producto de referencia. La consecuencia inmediata sería que la sustitución del producto de referencia (de marca) por el genérico podría alterar la eficacia y/o seguridad del fármaco. En consecuencia, dos especialidades farmacéuticas presentan una biodisponibilidad equivalente si tanto la concentración del fármaco activo como la velocidad a la que accede a la circulación sistémica se encuentran dentro de un intervalo considerado equivalente, cuando se administran a las mismas dosis y bajo las misma condiciones experimentales. Estos límites se especifican en cada expediente de registro. Está claro que los términos de bioequivalencia y biodisponibilidad no son sinónimos. La bioequivalencia implica la igualdad de efectos biológicos de dos medicamentos, hasta el punto de poder ser intercambiados sin modificación significativa de sus efectos (terapéuticos y adversos). La bioequivalencia debe demostrarse mediante los correspondientes ensayos clínicos. Y por biodisponibilidad se entiende la cantidad de principio activo y la velocidad con la que pasa de la forma farmacéutica en la que está formulado a la circulación sanguínea general. Vida media del medicamento Se refiere, como su nombre indica, al tiempo que un medicamento se mantiene activo; en concreto: al tiempo que tarda en ver reducida a la mitad la cantidad que se ha tomado. Esto es importante, porque al médico y al enfermo les interesa que

una medicina este´ durante largo tiempo en circulación, pues así actuara´ sobre la enfermedad y no será necesario administrarla muy a menudo. Pero también interesa que se elimine, porque los medicamentos no sólo tienen efectos beneficiosos, sino que también pueden dañar algunas partes del cuerpo, de modo que, si la eliminación es muy lenta, sus efectos negativos también tardarán mucho en desaparecer. La velocidad en la que un fármaco se metaboliza en el hígado pasando a productos fácilmente eliminables por la orina y que no tienen acción terapéutica, es lo que se llama vida media, que se expresa en horas, la vida media es el tiempo en el que la concentración máxima obtenida con la dosis administrada del fármaco se ha reducido a la mitad. Este parámetro es útil para determinar los intervalos de dosificación del medicamento. La vida media también es importante para determinar el tiempo necesario para llegar al estado estable o de equilibrio (meseta) en las concentraciones plasmáticas después de iniciar un régimen de dosificación, puesto que para llegar al estado estable se requieren cuatro o cinco vidas medias. También permite determinar el tiempo necesario para que el fármaco se elimine del organismo después de un esquema de dosis múltiples. De la vida media y de los niveles en la meseta, condicionará el que se pueda tomar una vez al día, dos veces al día (cada 12 horas) o tres vedes al día (cada 8 horas).

BIOTRANSFORMACIÓN Y EXCRECIÓN Cuando un paciente recibe un medicamento sea por la vía oral o parenteral, este fármaco un pasa proceso de absorción, seguido de un proceso de distribución, y finalmente llega un momento en que el organismo debe ponerle fin al efecto de este fármaco, para eso el organismo regula un mecanismo de BIOTRANSFORMACIÓN, también llamado METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS. También el organismo puede recurrir a procesos de excreción, pues hay medicamentos que no necesitan biotransformarse, los llamados fármacos hidrosolubles, los cuales el riñón puede excretar sin someterlos a procesos de Biotransformación. Entonces cuando un fármaco es hidrosuble o cuando es muy polar simplemente el riñón lo elimina sin ninguna dificultad. En cambio los fármacos que son liposolubles no pueden ser eliminados del organismo con facilidad, por algo muy simple, porque en el riñón existe la reabsorción tubular, la que es muy marcada para los fármacos liposolubles. Entonces, ¿Qué hace nuestro organismo cuando se ve expuesta a estos fármacos? Pues estos cuando llegan al riñón se absorben y siguen circulando. ¿Qué hace el organismo para eliminarlos? Muy simple los somete a una SERIE DE REACCIONES QUÍMICAS que en conjunto constituyen la BIOTRANSFORMACIÓN o metabolismo de los fármacos, luego estos metabolitos (producto de la Biotransformación), o la gran mayoría de estos pueden ser eliminados sin dificultad por el riñón. La Biotransformación de los fármacos se desarrolla principalmente en el HÍGADO, porque el hígado posee los sistemas enzimáticos necesarios para poder transformar químicamente estos compuestos. Pero en menor medida también existe Biotransformación en otros sitios, como por ejemplo el tracto gastrointestinal, en el plasma, en el pulmón, cerebro, corazón, en la PLACENTA (importante para la profesión, porque representa la posibilidad de que un fármaco pase de la madre al hijo) Metabolismo y transformación de los medicamentos El sitio principal del metabolismo de los fármacos es el hígado. Aunque los fármacos suelen inactivarse al ser metabolizados, los metabolitos de algunos de ellos presentan actividad farmacológica, a veces incluso mayor que la de su precursor. Una sustancia inactiva o débilmente activa que da lugar a un metabolito activo se denomina profármaco, en especial cuando ha sido diseñada para dirigir más eficazmente la forma activa a su destino. Los fármacos pueden ser metabolizados por oxidación, reducción, hidrólisis, hidratación, conjugación, condensación o isomerización; sea cual fuere la vía elegida, el objetivo es facilitar su excreción. Existen enzimas metabólicas en muchos

tejidos, pero son especialmente abundantes en el hígado. La velocidad del metabolismo de los fármacos no es igual en todos los individuos. En algunos, el metabolismo puede ser tan rápido como para impedir que se alcancen concentraciones sanguíneas y tisulares terapéuticamente eficaces; en otros puede ser muy lento, con lo cual dosis normales pueden provocar efectos tóxicos. La velocidad del metabolismo de los fármacos en los distintos individuos depende de factores genéticos, enfermedades concomitantes (especialmente las enfermedades hepáticas crónicas y la insuficiencia cardíaca avanzada) e interacciones farmacológicas (sobre todo las que implican inducción o inhibición del metabolismo).

En muchos casos, el metabolismo de los fármacos comprende dos fases. En las reacciones de fase I se forma, modifica o elimina (oxidación, reducción o hidrólisis) un grupo funcional; estas reacciones no son de carácter sintético. Las reacciones de fase II consisten en la conjugación con sustancias endógenas (p. ej., ácido glucurónico, sulfato, glicina); estas reacciones son de carácter sintético. Los metabolitos que se forman en las reacciones sintéticas son más polares y por lo tanto más fáciles de excretar por vía renal (en la orina) o hepática (en la bilis) que los que lo hacen en las reacciones no sintéticas. Algunos fármacos sólo experimentan reacciones de fase I o de fase II; por lo tanto, la numeración de las fases es una clasificación funcional, no secuencial. Frecuencia La velocidad del metabolismo de casi todos los fármacos a través de cualquier vía tiene un límite máximo (limitación de la capacidad). Sin embargo, a las concentraciones terapéuticas de la mayoría de los fármacos, sólo se encuentra ocupada una pequeña fracción de los sitios metabólicos enzimáticos, por lo que la velocidad del metabolismo aumenta al hacerlo la concentración del fármaco. En esta situación, se dice que nos encontramos ante una eliminación (o cinética) de primer orden, y en ella la velocidad del metabolismo del fármaco es una fracción constante de éste que permanece en el organismo (es decir, el fármaco presenta una semivida específica). Transformación de una sustancia inactiva (profármaco) en otra con actividad farmacológica. Transformación de un medicamento activo en otra molécula (metabolito activo) que también posee propiedades farmacológicas. Transformación de un medicamento activo en otra molécula inactiva. Inactivación de una sustancia tóxica. Factores que alteran la biotransformación de los medicamentos Los estudios de biotransformación han demostrado la existencia de gran número de factores que afectan el destino metabólico de un fármaco o tóxico. De todos los que se muestran destacan los siguientes:

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Polimorfismos genéticos. Hoy día se sabe que existen polimorfismos genéticos en la expresión de los enzimas encargados de metabolizar los tóxicos de los sistemas tanto de oxidación (fase I) como de conjugación (fase II). Precisamente en ello radica la diferente farmacocinética de muchos tóxicos y medicamentos, que da lugar a reacciones adversas en un importante número de personas. Además, hay estudios que asocian estos polimorfismos enzimáticos con enfermedades derivadas de la exposición a sustancias químicas ambientales.

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Influencias ambientales. Especialmente la inducción o inhibición enzimáticas. En el caso de la inducción enzimática, se han identificado dos tipos principales de inductores de CYP450 que son los hidrocarburos aromáticos policíclicos y los agentes tipo fenobarbital. También existen otros inductores de enzimas individuales (p.ej., etanol, rifampicina, dexametasona, clofibrato). En cuanto a la inhibición enzimática, en el ser humano se puede producir la inhibición de las enzimas y CYP450 por determinadas sustancias (cimetidina), con lo que se altera gravemente el proceso de biotransformación.

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Factores fisiopatológicos. Entre ellos hay que destacar la edad, el sexo, embarazo, estado nutricional, existencia de determinadas enfermedades, especialmente hepatopatías, etc.