Trabajo-de-seminario-fisiologia-ii.docx
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UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA “DR. CARLOS URIARTE GONZALEZ” DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA Y FARMACOLOGIA MEDICA ASIGNATURA: FISIOLOGIA MEDICA
“COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA DIABETES MELLITUS A NIVEL MICROVASCULAR”
INTEGRANTES: Rogel Fuentes, Luis Ernesto. Rosa Orellana, Nury Isela. Rosales Gámez, Melvin Steeven. Rosales Vásquez, Josué Vladimir. Ruiz Pérez, Karen Beatriz. Salmerón Guzmán, Lucia Carolina. Sánchez Flores, Ireisi Guadalupe. Sánchez Hernández, Karen Beatriz. Santamaría Rosales, Mario Ernesto. Santos González, Fátima Mariely. Santos Hernández, Jesús Antonio. Segovia Martínez, Allison Johanna.
ASESOR: DR. MARIO MARTINEZ PAULINO.
San Salvador, 19 de marzo de 2019.
HISTORIA DE LA DIABETES MELLITUS. La diabetes mellitus (DM) era ya conocida antes de la era cristiana. En el manuscrito descubierto por Ebers en Egipto, correspondiente al siglo XV antes de Cristo, se describen síntomas que parecen corresponder a la diabetes. Fue Areteo de Capadocia quien, en el siglo II de la era cristiana, le dio a esta afección el nombre de diabetes, que significa en griego sifón, refiriéndose al signo más llamativo que es la eliminación exagerada de agua por el riñón, con lo cual quería expresar que el agua entraba y salía del organismo del diabético sin fijarse en él. En el siglo II Galeno también se refirió a la diabetes. En los siglos posteriores no se encuentran en los escritos médicos referencias a esta enfermedad hasta que, en el siglo XI, Avicena habla con clara precisión de esta afección en su famoso Canon de la Medicina. Tras un largo intervalo fue Tomás Willis quien, en 1679, hizo una descripción magistral de la diabetes, quedando desde entonces reconocida por su sintomatología como entidad clínica. Fue él quien, refiriéndose al sabor dulce de la orina, le dio el nombre de diabetes mellitus (sabor a miel). En 1775 Dopson identificó la presencia de glucosa en la orina. La primera observación necrópsica en un diabético fue realizada por Cawley y publicada en el “London Medical Journal” en 1788. Casi en la misma época el inglés Rollo consiguió mejorías notables con un régimen rico en proteínas y grasas y limitado en hidratos de carbono. Los primeros trabajos experimentales relacionados con el metabolismo de los glúcidos fueron realizados por Claude Bernard quien descubrió, en 1848, el glucógeno hepático y provocó la aparición de glucosa en la orina excitando los centros bulbares mediante pinchaduras.
En la segunda mitad del siglo XIX el gran clínico francés Bouchardat señaló la importancia de la obesidad y de la vida sedentaria en el origen de la diabetes y marcó las normas para el tratamiento dietético, basándolo en la restricción de los glúcidos y en el bajo valor calórico de la dieta. Los trabajos clínicos y anatomopatológicos adquirieron gran importancia a fines del siglo pasado, en
manos de Frerichs, Cantani, Naunyn, Lanceraux, etc. y culminaron con las experiencias de pancreatectomía en el perro, realizadas por Mering y Minkowski en 1889. La búsqueda de la presunta hormona producida por las células descritas en el páncreas, en 1869, por Langerhans, se inició de inmediato. Hedon, Gley, Laguesse y Sabolev estuvieron muy cerca del ansiado triunfo, pero éste correspondió, en 1921, a los jóvenes canadienses Banting y Best, quienes consiguieron aislar la insulina y demostrar su efecto hipoglucemiante. Este descubrimiento significó una de las más grandes conquistas médicas del siglo actual, porque transformó el porvenir y la vida de los diabéticos y abrió amplios horizontes en el campo experimental y biológico para el estudio de la diabetes y del metabolismo de los glúcidos.
INTERPRETACIÓN BIOQUIMICA DE LA DIABETES MELLITUS DM-TIPO 1: La enfermedad se caracteriza por una carencia absoluta de la insulina causada por un ataque auto inmunitario contra las células beta del páncreas. En la DM1, los islotes de Langerhans se infiltran con linfocitos T activados, lo que provoca una afección denominada insulitis. Este ataque auto inmunitario contra las células beta induce el agotamiento gradual de la población de células beta. Los síntomas aparecen de forma abrupta cuando se ha destruido entre el 80 y 90% de las células beta. En este momento el páncreas no puede responder en forma adecuada a la ingestión de la glucosa y se necesita tratamiento con insulina para restaurar el control metabólico y evitar la cetoacidosis que pone en riesgo la vida. La destrucción de las células beta requiere un estímulo del ambiente (como una infección viral) y un determinante genético que provoca el reconocimiento erróneo de las células beta como ‘’no propias’’.
El inicio de la DM1 suele producirse durante la niñez o la pubertad y los síntomas se desarrollan de manera súbita. Los pacientes con DM1 pueden reconocerse en general por la aparición de poliuria (micción frecuente), polidipsia (sed excesiva), y polifagia (hambre excesiva), desencadenadas a menudo por estrés fisiológico como una infección. Estos síntomas suelen venir acompañados de fatiga y pérdida de peso. Las anomalías del metabolismo de la DM1 son consecuencias de una carencia de insulina que afecta profundamente al metabolismo en tres tejidos: el hígado, el musculo esquelético y el tejido adiposo. La hiperglucemia y acetonemia,
las concentraciones elevadas de glucosa y cuerpos cetónicos en sangre son las marcas distintivas de la DM1 no tratada. La hiperglucemia es causada por un aumento de la producción hepática de glucosa, mediante gluconeogénesis, combinado con una disminución de su utilización periférica.
La cetonemia es consecuencia de una mayor movilización de los ácidos grasos de los triacilgliceroles en el tejido adiposo, combinada con una aceleración de la beta –oxidación hepática de los ácidos grasos y de la síntesis del 3-hidroxibutirato y el cetoacetato. Hipertriacilglicerolemia, no todos los ácidos grasos que llegan al hígado pueden desecharse mediante oxidación y síntesis de cuerpos cetónicos. Este exceso de ácidos grasos se convierte en triacilglicerol, que se empaqueta y se segrega en las lipoproteínas de muy baja densidad. Los quilomicrones ricos en triacilglicerol alimentario son secretados por las células de la mucosa intestinal después de una comida. Como la degradación del triacilglicerol de las lipoproteínas catalizado por la lipoproteína lipasa en los lechos capilares del tejido adiposo, es baja en la diabetes (la síntesis de la enzima esta reducida cuando los niveles de insulina son bajos), los niveles plasmáticos de quilomicrones y VLDL son elevados, lo que provoca una hipertriacilglicerolemia.
DM-TIPO 2: Los pacientes con DM2 tienen una combinación de resistencia a la insulina y células beta disfuncionales, pero no necesitan insulina para mantener la vida. Sin embargo, más del 90% de estos pacientes, eventualmente se requiere insulina para controlar la hiperglucemia y mantener la Hemoglobina A1c menor que 7 %. Las alteraciones metabólicas observadas en la diabetes mellitus tipo II son más leves que las descritas en la diabetes mellitus tipo I, en parte porque la secreción de insulina en la DM2 frena la citogénesis y debilita el desarrollo de la cetoacidosis diabética (CAD). La DM2 se caracteriza por hiperglucemia, resistencia a la insulina, un deterioro relativo de la secreción de la insulina y, a la larga, insuficiencia de células Beta. La necesidad eventual de insulinoterapia ha eliminado la designación de la DM2 de diabetes no dependiente de insulina.
La resistencia a la insulina es la expresión de la incapacidad de la insulina en promover la utilización de la glucosa por parte de los tejidos muscular y adiposo; en este último existe, además, disminución de la enzima lipasa regulada por la insulina, produciendo concentración exagerada de ácidos grasos no esterificados (AGNE), que alteran la captación de glucosa a nivel muscular. De otro lado, los AGNE intervienen bloqueando el transporte endotelial de la insulina. A nivel hepático, la resistencia a la insulina se manifiesta como incremento de la producción de glucosa,
dándose como respuesta incremento de la secreción de insulina y, si este fenómeno persiste, se produce un efecto glucotóxico y declinación de la función secretora y del número de células ß. La resistencia a la insulina aumenta conforme también lo hace el peso y disminuye con la pérdida del mismo y el exceso del tejido adiposo es la clave en el desarrollo de la resistencia a la insulina.
En la DM2, el páncreas conserva en un inicio la capacidad de las células beta, lo que provoca niveles de insulina que varían desde superiores a valores normales hasta inferiores a los valores normales. Sin embargo, con el tiempo las células beta se vuelven cada vez más disfuncionales y no pueden secretar suficiente para corregir la hiperglucemia predominante. Las anomalías de la glucosa y el metabolismo del triacilglicerol en la DM2 son consecuencia de la resistencia a la insulina expresada sobre todo en el hígado, el musculo esquelético y el tejido adiposo blanco.
EMBRIOLOGÍA. SISTEMA ENDOCRINO El sistema endocrino constituye un sistema de regulación que coordina tanto las funciones de diferentes órganos y sistemas como las respuestas a las variaciones del medio externo. El sistema efector para la respuesta endocrina está constituido fundamentalmente por el eje hipotálamo-hipofisario. La secreción hipotalámica ocurre en forma de descargas o pulsos.
El hipotálamo deriva de las paredes laterales del diencéfalo que están formadas por dos placas alares, el surco hipotalámico divide estas placas en una región ventral y una dorsal, la región dorsal da origen al tálamo y la porción ventral al hipotálamo. Esta porción ventral se diferencia en varias áreas nucleares que controlan las funciones viscerales y la conducta emocional. El hipotálamo se divide en tres zonas: rostral o supraóptica, medial o tuberal y caudal o mamilar. Contiene seis núcleos en total, los núcleos supraóptico y paraventricular se ubican en la parte rostral y sus axones se proyectan a la neurohipófisis formando el tracto hipotalámico-hipofisario; los núcleos ventromedial, dorso medial y arcuato constituyen la zona medial y sus
axones se dirigen a los capilares de la eminencia media y, por último, los núcleos mamila-res se ubican en la zona caudal o mamilar y su función endocrina es poco conocida.
La hipófisis tiene un doble origen: un crecimiento dorsal desde el techo ectodérmico del estomodeo,
el
divertículo
hipofisario,
y un
crecimiento
ventral
del
neuroectodermo del diencéfalo, el divertículo neurohipofisiario, de modo que genera un doble origen derivado del neuro-ectodermo y del ectodermo oral: Bolsa de Rathke e Infundíbulo. La bolsa de Rathke (prominencia ectodérmica del estomodeo, cavidad oral) aparece en la tercera semana como un divertículo hipofisario, crece dorsalmente hacia el infundíbulo y hacia finales del segundo mes pierde conexión con la cavidad oral, para conectarse de manera estrecha con el infundíbulo. El infundíbulo origina el tallo y la parte nerviosa o lóbulo posterior de la hipófisis o neurohipófisis.
El desarrollo embrionario de la glándula tiroides comienza con señales inductivas mesodérmicas locales que actúan sobre el endodermo ventral del intestino anterior, los factores de transcripción HHEX, NKX2-1, PAX8 y FOXE-1 son necesarios para el desarrollo del tiroides. Su formación inicia durante la cuarta semana común engrosamiento endodérmico, el divertículo tiroideo, en el curso de su migración caudal, el extremo distal del divertículo se expande y se bifurca, lo que da lugar a la glándula tiroides propiamente dicha, que consiste en dos lóbulos principales conectados por un istmo. El lugar de origen del primordio tiroideo también persiste como el foramen ciego, una pequeña fosa ciega situada en la base de la lengua. Durante la décima semana de gestación, es posible observar folículos con un material coloide; unas pocas semanas después la glándula comienza a sintetizar tiroglobulina no yodada, al final del tercer mes aparecen los primeros folículos con coloideproducidos por las células foliculares, que sirven como fuente de tiroxina y triyodotironina. Las células parafoliculares o C derivan del cuerpo ultimobranquial (parte ventral del cuarto par de bolsas faríngeas) y producen calcitonina.
Las glándulas paratiroides se originan del tercer y cuarto pares de bolsas faríngeas, éstas se caracterizan por poseer un ala dorsal y un ala ventral. Durante la quinta semana, el ala dorsal del tercer par origina las paratiroides inferiores y del cuarto par de bolsas faríngeas se forman las paratiroides superiores. Ambos pares se colocan en la superficie dorsal de la glándula tiroides. Las paratiroides inferiores migran con el timo y son llevadas en dirección más caudal a las paratiroides superiores antes de separarse del timo. La malformación observada es la presencia de tejido ectópico a lo largo de la ruta. En el síndrome de Di George no se diferencian las bolsas faríngeas III y IV en glándulas paratiroides y timo.
PÁNCREAS El páncreas lo forman dos yemas una dorsal y otra ventral, que se originan a partir del revestimiento endodérmico del duodeno. La yema pancreática dorsal se encuentra en el mesenterio dorsal, mientras que la yema pancreática ventral se encuentra cerca del conducto colédoco. Cuando el duodeno rota hacia la derecha y adopta forma de C, la yema pancreática ventral se desplaza hacia la parte dorsal, de manera parecida a como lo hace la entrada del conducto colédoco. Finalmente, la yema ventral pasa a situarse justo por debajo y por detrás de la yema dorsal.
Más adelante, el parénquima y el sistema de conductos de las yemas pancreáticas dorsal y ventral se fusionan. La yema ventral forma el proceso o apófisis unciforme y la parte inferior de la cabeza del páncreas. El resto de la glándula deriva de la yema dorsal. La parte distal de la yema pancreática dorsal y todo el conducto pancreático ventral forman el conducto pancreático principal (o conducto de Wirsung). La parte próxima del conducto pancreático dorsal se oblitera o bien persiste en forma de un pequeño canal conocido como conducto pancreático accesorio (o conducto de Santorini). El conducto pancreático principal, junto con el conducto colédoco, entra en el duodeno a nivel de la papila mayor; la entrada del
conducto accesorio (cuando está presente) se encuentra a nivel de la papila menor. En aproximadamente el 10% de los casos, el sistema de conductos no logra fusionarse y persiste el sistema doble original.
Durante el tercer mes de vida fetal, a partir del tejido pancreático parenquimatoso se desarrollan los islotes pancreáticos (o islotes de Langerhans), que se esparcen por todo el páncreas. La secreción de insulina se inicia, aproximadamente, en el quinto mes. Las células secretoras de glucagón y las células secretoras de somatostatina también se desarrollan a partir de las células parenquimatosas. El mesonero visceral que rodea las yemas pancreáticas forma el tejido conjuntivo pancreático.
FISIOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS. FISIOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO1. Deficiencia de producción de insulina por las células β del páncreas. La lesión de las células β del páncreas o las enfermedades que alteran la producción de insulina pueden causar una diabetes de tipo 1. Las infecciones víricas y los trastornos autoinmunitarios podrían contribuir a la destrucción de las células β en muchos enfermos con diabetes de tipo 1, pero la herencia también desempeña una función primordial que establece la vulnerabilidad de estas células a su destrucción. En algunos casos podría existir una tendencia hereditaria a la degeneración de las células β incluso sin participación de una infección vírica ni enfermedad autoinmunitaria.
La diabetes de tipo 1 suele comenzar hacia los 14 años de edad y, por esta razón, también se conoce a menudo como diabetes mellitus juvenil. Sin embargo, la diabetes de tipo 1 puede producirse a cualquier edad, incluida la adulta, después de trastornos que conducen a la destrucción utilización de las grasas con fines
energéticos y para la síntesis de colesterol en el hígado, y pérdida de las proteínas orgánicas. Aproximadamente el 5-10% de las personas con diabetes mellitus presentan la forma de tipo 1 de la enfermedad.
La concentración sanguínea de glucosa aumenta muchísimo en la diabetes mellitus. La falta de insulina reduce la eficacia de la utilización periférica de la glucosa y aumenta la producción de esta, con lo que los valores plasmáticos ascienden entre 300 y 1.200 mg/100 ml. El incremento de la glucosa plasmática tiene numerosas consecuencias en todo el organismo.
El aumento de la glucemia produce pérdida de glucosa por la orina. La elevación de la glucemia hace que se filtre más glucosa al túbulo renal de la que puede reabsorberse; el exceso de glucosa se elimina con la orina. Así sucede, de ordinario, cuando la glucemia asciende por encima de 180 mg/100 ml, valor conocido como «umbral» sanguíneo para la aparición de glucosa en la orina. Cuando la glucemia se eleva hasta 300 a 500 mg/100 ml, valores habituales en las personas con diabetes grave no tratada, no es raro que se pierdan 100 g o más de glucosa todos los días por la orina.
El aumento de la glucemia provoca deshidratación. Las cifras muy elevadas de glucemia (a veces llegan a ser de hasta de 8 a 10 veces superiores a sus valores normales en los enfermos con diabetes grave no tratada) pueden provocar una deshidratación celular grave en todo el cuerpo. Este fenómeno sucede en parte porque la glucosa no difunde con facilidad a través de los poros de la membrana celular y, en parte, porque el incremento de la presión osmótica del líquido extracelular provoca la salida de agua desde la célula. Además del efecto deshidratador celular directo del exceso de glucosa, la pérdida de glucosa por la
orina induce una diuresis osmótica, lo que significa que el efecto osmótico de la glucosa en el túbulo renal reduce mucho la reabsorción tubular de líquido. El resultado neto es una pérdida masiva de líquidos con la orina, la deshidratación consiguiente del compartimiento extracelular y, por último, la deshidratación compensadora del compartimiento intracelular. Los síntomas clásicos de la diabetes son, por tanto, poliuria (eliminación excesiva de orina), deshidratación intra- y extracelular y polidipsia (aumento de la sed).
La hiperglucemia crónica provoca lesiones tisulares. Si la glucemia no se controla bien durante períodos prolongados, los vasos sanguíneos de muchos tejidos del organismo comenzarán a alterarse y experimentarán cambios estructurales, con el consiguiente deterioro del aporte de sangre a los tejidos, característico de la diabetes mellitus. A su vez, esta situación incrementa el riesgo de infarto de miocardio, ictus, insuficiencia renal terminal, retinopatía y ceguera, así como isquemia y gangrena de las extremidades. La hiperglucemia crónica también daña otros muchos tejidos. Por ejemplo, la neuropatía periférica (trastorno de la función de los nervios periféricos) y las alteraciones del sistema nervioso autónomo constituyen complicaciones frecuentes de la diabetes mellitus crónica no controlada.
Estas alteraciones causan, a su vez, trastornos reflejos cardiovasculares, alteraciones del control vesical, disminución de la sensibilidad de los miembros y otros síntomas de lesión de los nervios periféricos. Los mecanismos exactos que inducen las lesiones tisulares de la diabetes no se conocen por completo, pero es probable que se deban a los numerosos efectos que la hiperglucemia y otras anomalías metabólicas ejercen sobre las proteínas de las células endoteliales y del músculo liso vascular, así como de otros tejidos. Además, los enfermos con diabetes desarrollan a menudo una hipertensión secundaria a la lesión renal y
ateroesclerosis, secundaria al metabolismo anómalo de los lípidos, que multiplican el daño tisular causado por la hiperglucemia.
La diabetes mellitus aumenta la utilización de las grasas y produce acidosis metabólica. El cambio del metabolismo de los hidratos de carbono al de los lípidos en la diabetes favorece la liberación de cetoácidos, como el ácido acetoacético y el ácido βhidroxibutírico, hacia el plasma; esta liberación es más rápida que su captación y oxidación por las células de los tejidos. En consecuencia, se desarrolla una acidosis metabólica grave por exceso de cetoácidos que, junto con la deshidratación inducida por la excesiva diuresis, provocan una acidosis intensa. Este escenario conduce rápidamente al coma diabético y sobreviene la muerte, salvo que el paciente reciba tratamiento de inmediato con grandes dosis de insulina.
En la acidosis diabética se ponen en marcha las compensaciones fisiológicas habituales de la acidosis metabólica, entre ellas una respiración rápida y profunda para incrementar la eliminación de dióxido de carbono; este mecanismo amortigua la acidosis, pero también reduce las reservas extracelulares de bicarbonato. Los riñones compensan esta pérdida reduciendo la eliminación de bicarbonato y produciendo nuevo bicarbonato, que se añade al líquido extracelular. Aunque la acidosis extrema solo sucede en los casos más graves de diabetes no controlada, cuando el pH de la sangre cae por debajo de 7, el coma acidótico y la muerte pueden producirse en horas. La utilización excesiva de las grasas por el hígado durante mucho tiempo hace que la sangre circulante se sature de colesterol y que este se deposite en las paredes arteriales. Por tanto, se desarrollan una arterioesclerosis grave y otras lesiones vasculares, como se señaló con anterioridad.
La diabetes provoca la pérdida de las proteínas del organismo. La falta de uso de glucosa con fines energéticos conlleva una mayor utilización y un menor almacenamiento de las proteínas y de la grasa. Por tanto, la persona con una diabetes mellitus grave no tratada experimenta un adelgazamiento rápido y astenia (falta de energía), aunque consuma grandes cantidades de alimento (polifagia). En ausencia de tratamiento, estas alteraciones metabólicas provocan una gran atrofia de los tejidos corporales y la muerte a las pocas semanas.
FISIOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2. Resistencia a los efectos metabólicos de la insulina. La diabetes de tipo 2 es mucho más frecuente que la de tipo 1 y representa alrededor del 90% de todos los casos de diabetes mellitus. En la mayoría de los pacientes, la diabetes de tipo 2 se manifiesta después de los 30 años, sobre todo entre los 50 y los 60 años, y se desarrolla de manera gradual, por lo que ha recibido el nombre de diabetes de aparición en el adulto. Sin embargo, desde hace unos años se asiste a un aumento progresivo del número de pacientes más jóvenes, algunos menores de 20 años, con diabetes de tipo 2. Parece que esta tendencia obedece sobre todo a la creciente prevalencia de la obesidad, el factor de riesgo más importante para la diabetes de tipo 2, tanto en los niños como en los adultos. El desarrollo de la diabetes de tipo 2 suele ir precedido de obesidad, resistencia a la insulina y «síndrome metabólico».
Al contrario que la diabetes de tipo 1, la de tipo 2 se asocia a un aumento de la concentración plasmática de insulina (hiperinsulinemia), que es la respuesta compensadora de las células β del páncreas a la resistencia a la insulina, una disminución de la sensibilidad de los tejidos efectores a los efectos metabólicos de la insulina. La reducción de la sensibilidad a la insulina altera la utilización y el almacenamiento de los hidratos de carbono, eleva la glucemia e induce un incremento compensador de la secreción de insulina. El desarrollo de resistencia a
la insulina y la alteración del metabolismo de la glucosa suelen ser procesos graduales, que comienzan con una ganancia de peso que conduce a la obesidad, aunque aún no se conoce el mecanismo que vincula ambos trastornos. Algunos estudios indican que el número de receptores de insulina es menor en las personas obesas que en las delgadas, sobre todo en el músculo esquelético, el hígado y el tejido adiposo. Sin embargo, parece que la mayor parte de la resistencia a la insulina se debe a anomalías de las vías de señalización que relacionan la activación del receptor con múltiples efectos celulares.
Se cree que existe una estrecha relación entre la alteración de la señalización insulínica y los efectos tóxicos de la acumulación de lípidos en tejidos tales como el músculo esquelético y el hígado, que se debería a la excesiva ganancia de peso. La resistencia a la insulina forma parte de una serie consecutiva de trastornos que se conoce como «síndrome metabólico» y que, entre otras cosas, se caracteriza por: 1) obesidad, sobre todo con acumulación de grasa abdominal; 2) resistencia a la insulina; 3) hiperglucemia en ayunas; 4) anomalías de los lípidos, con aumento de los triglicéridos en la sangre y disminución del colesterol unido a la lipoproteína de alta densidad, y 5) hipertensión. Todas las manifestaciones del síndrome metabólico están estrechamente relacionadas con la acumulación de un exceso de tejido adiposo en la cavidad abdominal, alrededor de las vísceras. No se ha establecido la importancia de la resistencia a la insulina en lo que se refiere a su contribución a algunos de los componentes del síndrome metabólico, pero sí se sabe que esta resistencia es la causa más importante del incremento de la glucemia. La consecuencia adversa principal del síndrome metabólico es la enfermedad cardiovascular, con ateroesclerosis y lesiones de varios órganos de todo el cuerpo. Varias de las anomalías metabólicas asociadas al síndrome elevan el riesgo de enfermedad cardiovascular y la resistencia a la insulina predispone al desarrollo de diabetes mellitus de tipo 2, otra causa importante de enfermedad cardiovascular.
Otros factores que pueden producir resistencia a la insulina y diabetes de tipo 2. Aunque la mayoría de los pacientes con diabetes de tipo 2 tienen sobrepeso o una acumulación importante de grasa visceral, también pueden encontrarse casos graves de resistencia a la insulina o de diabetes de tipo 2 debidos a otros cuadros adquiridos o genéticos que alteran la señalización de la insulina en los tejidos periféricos.
Así, el síndrome de poliquistosis ovárica (SPQO) se caracteriza por un notable incremento de la producción ovárica de andrógenos y por resistencia a la insulina y es uno de los trastornos endocrinológicos más frecuentes de la mujer, ya que afecta a alrededor del 6% de la población femenina en edad fértil. Aunque la patogenia del SPQO sigue siendo oscura, el 80% de las mujeres afectadas presentan resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. Las consecuencias a largo plazo consisten en un mayor riesgo de diabetes mellitus, de hiperlipidemia y de enfermedad cardiovascular. La producción excesiva de glucocorticoides (síndrome de Cushing) o de hormona del crecimiento (acromegalia) también reduce la sensibilidad de varios tejidos a los efectos metabólicos de la insulina y puede provocar el desarrollo de diabetes mellitus. Las causas genéticas de obesidad y de resistencia a la insulina, si son suficientemente graves, también darán lugar a una diabetes de tipo 2 y a muchas de las demás manifestaciones del síndrome metabólico, entre ellas la enfermedad cardiovascular.
Desarrollo de diabetes de tipo 2 durante los estados prolongados de resistencia a la insulina. Cuando la resistencia a la insulina es prolongada y grave, ni siquiera las concentraciones elevadas de insulina bastan para mantener una regulación normal de la glucemia. En las primeras fases de la enfermedad, la consecuencia es una hiperglucemia moderada tras la ingestión de hidratos de carbono. Cuando la
diabetes de tipo 2 progresa, las células β del páncreas se «agotan» o están dañadas y son incapaces de producir insulina suficiente para evitar una hiperglucemia más grave, sobre todo cuando el paciente consume comidas ricas en hidratos de carbono.
Algunas personas obesas, a pesar de tener una notable resistencia a la insulina y presentar cifras de glucemia superiores a las normales tras las comidas, nunca llegan a desarrollar una diabetes mellitus clínicamente significativa. Parece que, en ellas, el páncreas produce insulina suficiente para evitar las alteraciones graves del metabolismo de la glucosa. Sin embargo, en otras personas obesas, el páncreas deja de secretar gradualmente las grandes cantidades de insulina necesarias o resulta dañado por factores asociados con la acumulación de lípidos en el páncreas, y así aparece la diabetes plenamente desarrollada. Algunos estudios indican que los factores genéticos son importantes para determinar si el páncreas de un paciente podrá mantener durante muchos años la elevada producción de insulina necesaria para evitar los trastornos graves del metabolismo de la glucosa en la diabetes de tipo 2.
En muchos casos, la diabetes de tipo 2 puede tratarse de manera eficaz, al menos en sus primeras fases, con ejercicio, restricción calórica y adelgazamiento, sin necesidad de recurrir a la administración exógena de insulina. También pueden usarse fármacos que aumentan la sensibilidad a la insulina, tales como las tiazolidinedionas, unos fármacos que suprimen la producción de glucosa en el hígado, como la metformina, o los fármacos que estimulan la liberación adicional de insulina por el páncreas, como las sulfonilureas. Sin embargo, en las fases avanzadas de la diabetes de tipo 2, suele ser necesario administrar insulina para poder controlar la glucemia plasmática. Se han desarrollado fármacos que emulan las acciones de la incretina GLP-1 para el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Estos fármacos favorecen la secreción de insulina y están destinados a su empleo en combinación con otros antidiabéticos. Otro enfoque terapéutico consiste en inhibir
la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que inactiva las hormonas GLP-1 y GIP. Al bloquear las acciones de la DPP-4 pueden prolongarse los efectos de incretina del GLP-1 y GIP, lo que conduce a un incremento en la secreción de insulina y a una mejora en el control de las concentraciones sanguíneas de glucosa.
FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 1. A pesar de que otros tipos de células de los islotes [células alfa (productoras de glucagón), células delta (productoras de somatostatina), o células PP (productoras de polipéptido pancreático)] son similares desde el punto de vista funcional y embriológico a las células beta y expresan la mayor parte de las mismas proteínas que éstas, resultan indemnes del proceso autoinmunitario. Desde el punto de vista anatomopatológico, las células de los islotes pancreáticos son infiltradas por linfocitos (un proceso denominado insulitis). Se cree que después de la destrucción de las células β, el proceso inflamatorio cede y los islotes se vuelven atróficos.
Los estudios sobre la insulitis en seres humanos y en modelos animales de DM tipo 1 (ratón NOD y rata BB) han identificado las siguientes anomalías tanto en la rama humoral como en la celular del sistema inmunitario: 1) autoanticuerpos contra células de los islotes; 2) linfocitos activados en los islotes, los ganglios linfáticos peripancreáticos y la circulación generalizada; 3) linfocitos T que proliferan cuando son estimulados con proteínas de los islotes, y 4) liberación de citosinas en el seno de la insulitis. Las células β parecen ser en especial vulnerables al efecto tóxico de algunas citosinas (factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α, tumor necrosis factor alpha], interferón gamma e interleucina 1 [IL-1]). Se ignoran los mecanismos precisos de la muerte de las células beta, pero tal vez participen formación de metabolitos del óxido nítrico, apoptosis y efectos citotóxicos directos de los linfocitos T CD8+.
La destrucción de islotes es mediada por linfocitos T y no por autoanticuerpos contra tal tejido, insular, dado que los anticuerpos no reaccionan, en términos generales, con la superficie de las células insulares y no son capaces de transferir la diabetes a animales. Los esfuerzos para suprimir el proceso autoinmunitario al momento del diagnóstico de la diabetes han sido inefectivos o sólo han tenido eficacia transitoria para enlentecer la destrucción de las células β. Entre las moléculas del islote pancreático que constituyen objetivos del proceso autoinmunitario se cuentan insulina, ácido glutámico descarboxilasa (GAD [glutamic acid decarboxylase], la enzima biosintética del neurotransmisor del ácido aminobutírico gamma [GABA, gamma aminobutyric x acid]), ICA-512/IA-2 (con homología con las tirosinas fosfatasas) y un transportador de cinc específico de las células beta (ZnT-8).
La mayor parte de los autoantígenos no son específicos de las células beta, lo que suscita la interrogante de cómo son destruidas éstas de manera selectiva. Las teorías actuales favorecen el inicio por un proceso autoinmunitario dirigido contra una molécula de la célula beta, que después se propaga a otras moléculas del islote a medida que el proceso autoinmunitario destruye las células beta y crea una serie de autoantígenos secundarios. Las células beta de quienes padecen DM tipo 1 no son diferentes de las células beta de las personas normales, porque los islotes trasplantados de un gemelo genéticamente idéntico son destruidos por la recidiva del proceso autoinmunitario de la DM tipo 1.
FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2. La DM tipo 2 se caracteriza por secreción alterada de insulina, resistencia a la insulina, producción hepática excesiva de glucosa y metabolismo anormal de la grasa. La obesidad, en particular la visceral o central (demostrada por el índice cintura-cadera), es muy frecuente en la DM tipo 2 (≥80% de los pacientes tiene obesidad). En las etapas iniciales del trastorno, la tolerancia a la glucosa se mantiene casi normal, a pesar de la resistencia a la insulina, porque las células β
del páncreas compensan mediante el incremento en la producción de insulina Conforme avanzan la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria, los islotes pancreáticos de ciertas personas son incapaces de mantener el estado hiperinsulinémico.
Entonces aparece la IGT, caracterizada por aumentos en la glucosa postprandial. Un descenso adicional en la secreción de insulina y un incremento en la producción hepática de glucosa conducen a la diabetes manifiesta con hiperglucemia en ayuno. Al final sobreviene la falla celular β. Aunque tanto la resistencia a la insulina como la secreción alterada de insulina contribuyen a la patogenia de la DM tipo 2, la contribución relativa de cada una varía de una persona a otra.
TIPOS DE DIABETES MELLITUS. La diabetes mellitus se clasifica en las siguientes categorías: Diabetes de tipo 1: Deficiencia de producción de insulina por las células beta del páncreas, la lesión de las células beta del páncreas o las enfermedades que alteran la producción de insulina pueden causar una diabetes tipo 1. En algunos casos podría existir una tendencia hereditaria a la degeneración de las células beta. La diabetes tipo 1 suele comenzar hacia los 14 años y, por esta razón también se le conoce como diabetes juvenil. La diabetes tipo 1 puede comenzar de manera brusca, en tan solo unos días o semanas con tres manifestaciones fundamentales: Hiperglucemia, Aumento de la utilización de las grasas con fines energéticos y para la síntesis de colesterol en el hígado y perdida de las proteínas orgánicas.
Diabetes tipo 2: Es más frecuente que la tipo 1, y representa alrededor del 90% de todos los casos de diabetes mellitus. En la mayoría de los pacientes la diabetes tipo 2 se manifiesta después de los 30 años, sobre todo en los 50 y los 60 años y se desarrolla de manera gradual por lo que ha recibido el nombre de diabetes de aparición en los adultos, parece que esta tendencia obedece sobre todo a la creciente prevalencia de la obesidad. El desarrollo de la diabetes de tipo 2 suele ir precedido de obesidad, resistencia a la insulina y síndrome metabólico , la diabetes 2 se asocia a un aumento de la concentración plasmática de insulina (hiperinsulinemia) , que es la repuesta compensadora de las células betas del páncreas a la respuesta de la insulina. La reducción de la sensibilidad a la insulina altera la utilización y el almacenamiento de los hidratos de carbono , eleva la glucemia e induce un incremento compensado de la secreción de insulina.
La resistencia a la insulina forma parte de la serie consecutiva de trastornos que se conoce como síndrome metabólico y que entre otras cosas se caracteriza por obesidad sobre todo con acumulación de grasa abdominal, resistencia a la insulina, hiperglucemia en ayunas, anomalías de los lípidos, con aumento de los triglicéridos en la sangre y disminución de colesterol unido a la lipoproteína de alta densidad e hipertensión.
Diabetes mellitus gestacional (DMG): Se diagnostica en el segundo o tercer trimestre del embarazo, se desarrolla y descubrir por primera vez la intolerancia al a glucosa. La resistencia a la insulina relacionadas con alteraciones metabólicas del final del embarazo aumenta la necesidad de insulina y puede provocar hiperglucemia o intolerancia a la glucosa. La mayoría de las mujeres recuperan una tolerancia de glucosa normal después de parto, pero tienen riesgo sustancial del 30 a 60% de padecer diabetes mellitus tipo 1 o diabetes mellitus tipo 2.
Otros tipos de diabetes (MODY): Es un subtipo de diabetes mellitus que se caracteriza por herencia autosómica dominante, comienzo precoz de la hiperglucemia y trastorno de la secreción de la insulina. Las mutaciones del receptor de insulina cusan un grupo de trastornos poco frecuentes caracterizados por resistencia grave a la insulina.
GÉNESIS DE LA DIABETES MELLITUS.
PATOGÉNESIS La diabetes de tipo 1 produce insuficiencia profunda de células beta del páncreas, con resistencia secundaria a la insulina, en tanto que la diabetes tipo 2 ocasiones una deficiencia menos intensa de la hormona y una perturbación más grave en su acción. Sin embargo, a pesar de la semejanza fenotípica aparente, son totalmente distintos los mecanismos patogénicos que culminan en la aparición de la diabetes tipo 1 y tipo 2. En la diabetes tipo 2 la hiperglucemia es consecuencia de uno o varios defectos genéticos no definidos (las cifras de concordancia en gemelos idénticos se acercan al 100%), cuya expresión es modificada por factores ambientales. La propia hiperglucemia disminuye la secreción y la acción de la insulina, y por ello, para la fecha en que se ha manifestado la hiperglucemia ¨florida¨ surge un fenómeno llamado ¨toxicidad a la glucosa¨ en el cual prácticamente todos los sujetos muestran resistencia a la insulina y deficiencia en la secreción de la hormona. La concentración de insulina en ayunas en la diabetes de tipo 2 suele ser normal o estar elevado. Sin embargo, son relativamente pequeños si se toman en consideración la presencia coexistente de hiperglucemia.
El defecto en la secreción de insulina guarda relación con la intensidad de la hiperglucemia en ayunas y es más evidente después de la ingestión de carbohidratos. En su forma más leve, el defecto de la célula beta es sutil e incluye
perdida de la respuesta aguda de insulina (o primera fase) a la glucosa y el patrón oscilatorio regular normal de la secreción de la hormona. La deficiencia de insulina es, por tanto, menos pronunciada durante la ingestión de comidas mixtas. El paciente con hiperglucemia en ayuno es más intensa (mayor de 200mg/100mL) pierden la capacidad de responder a aumentos en la glucosa circulante. Estas observaciones sugieren que ocurre una anomalía específica de reconocimiento de glucosa por las células beta en las etapas más tempranas de la diabetes de tipo 2 y que ese defecto empeora conforme la enfermedad avanza. Estudios en roedores sugieren que la perdida de la secreción de insulina estimulada por la glucosa es seguida de una menor expresión de GLUT2, el transportador de glucosa en las células beta. La pérdida de GLUT2 durante la transición al estado diabético quizá acelera una perdida mayor de la secreción de insulina estimulada por glucosa. La prolongada hipersecreción de IAPP que caracteriza a la hiperinsulinemia, puede hacer que se precipite el péptido, lo cual, con el paso del tiempo, podría contribuir a deterioro de la función de las células beta. Experimentos recientes en ratones con eliminación de genes sugieren un papel de las señales del receptor de la insulina alteradas dentro de las células beta pancreática en la apariencia de modificaciones de su función. Datos que demuestran que la acumulación de grasa dentro de las células beta por resistencia a la insulina y el aumento de recambio de ácidos grasos con el tiempo disminuyen la secreción de insulina, también sugieren un vínculo entre resistencia a la insulina y su secreción. La diabetes tipo 2 se caracteriza por deterioro extraordinario de la acción de la insulina. Para que aumente la capacitación de la glucosa por tejido periféricos, la curva de dosis-respuesta de insulina se desplaza a la derecha (menor sensibilidad) y la respuesta máxima aminora, particularmente con la hiperglucemia más intensa. Las mutaciones en los receptores de insulina culminan en el síndrome llamado leprechanismo, que se caracteriza por retraso profundo del crecimiento y resistencia a la insulina. Aunque los receptores de insulina pueden estar disminuidos en algunos pacientes con diabetes de tipo 2, los defectos en los sucesos más distales o posreceptor tiene una participación predomínate en la resistencia de la insulina.
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“COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA DIABETES MELLITUS A NIVEL MICROVASCULAR”
INTEGRANTES: Rogel Fuentes, Luis Ernesto. Rosa Orellana, Nury Isela. Rosales Gámez, Melvin Steeven. Rosales Vásquez, Josué Vladimir. Ruiz Pérez, Karen Beatriz. Salmerón Guzmán, Lucia Carolina. Sánchez Flores, Ireisi Guadalupe. Sánchez Hernández, Karen Beatriz. Santamaría Rosales, Mario Ernesto. Santos González, Fátima Mariely. Santos Hernández, Jesús Antonio. Segovia Martínez, Allison Johanna.
ASESOR: DR. MARIO MARTINEZ PAULINO.
San Salvador, 19 de marzo de 2019.
HISTORIA DE LA DIABETES MELLITUS. La diabetes mellitus (DM) era ya conocida antes de la era cristiana. En el manuscrito descubierto por Ebers en Egipto, correspondiente al siglo XV antes de Cristo, se describen síntomas que parecen corresponder a la diabetes. Fue Areteo de Capadocia quien, en el siglo II de la era cristiana, le dio a esta afección el nombre de diabetes, que significa en griego sifón, refiriéndose al signo más llamativo que es la eliminación exagerada de agua por el riñón, con lo cual quería expresar que el agua entraba y salía del organismo del diabético sin fijarse en él. En el siglo II Galeno también se refirió a la diabetes. En los siglos posteriores no se encuentran en los escritos médicos referencias a esta enfermedad hasta que, en el siglo XI, Avicena habla con clara precisión de esta afección en su famoso Canon de la Medicina. Tras un largo intervalo fue Tomás Willis quien, en 1679, hizo una descripción magistral de la diabetes, quedando desde entonces reconocida por su sintomatología como entidad clínica. Fue él quien, refiriéndose al sabor dulce de la orina, le dio el nombre de diabetes mellitus (sabor a miel). En 1775 Dopson identificó la presencia de glucosa en la orina. La primera observación necrópsica en un diabético fue realizada por Cawley y publicada en el “London Medical Journal” en 1788. Casi en la misma época el inglés Rollo consiguió mejorías notables con un régimen rico en proteínas y grasas y limitado en hidratos de carbono. Los primeros trabajos experimentales relacionados con el metabolismo de los glúcidos fueron realizados por Claude Bernard quien descubrió, en 1848, el glucógeno hepático y provocó la aparición de glucosa en la orina excitando los centros bulbares mediante pinchaduras.
En la segunda mitad del siglo XIX el gran clínico francés Bouchardat señaló la importancia de la obesidad y de la vida sedentaria en el origen de la diabetes y marcó las normas para el tratamiento dietético, basándolo en la restricción de los glúcidos y en el bajo valor calórico de la dieta. Los trabajos clínicos y anatomopatológicos adquirieron gran importancia a fines del siglo pasado, en
manos de Frerichs, Cantani, Naunyn, Lanceraux, etc. y culminaron con las experiencias de pancreatectomía en el perro, realizadas por Mering y Minkowski en 1889. La búsqueda de la presunta hormona producida por las células descritas en el páncreas, en 1869, por Langerhans, se inició de inmediato. Hedon, Gley, Laguesse y Sabolev estuvieron muy cerca del ansiado triunfo, pero éste correspondió, en 1921, a los jóvenes canadienses Banting y Best, quienes consiguieron aislar la insulina y demostrar su efecto hipoglucemiante. Este descubrimiento significó una de las más grandes conquistas médicas del siglo actual, porque transformó el porvenir y la vida de los diabéticos y abrió amplios horizontes en el campo experimental y biológico para el estudio de la diabetes y del metabolismo de los glúcidos.
INTERPRETACIÓN BIOQUIMICA DE LA DIABETES MELLITUS DM-TIPO 1: La enfermedad se caracteriza por una carencia absoluta de la insulina causada por un ataque auto inmunitario contra las células beta del páncreas. En la DM1, los islotes de Langerhans se infiltran con linfocitos T activados, lo que provoca una afección denominada insulitis. Este ataque auto inmunitario contra las células beta induce el agotamiento gradual de la población de células beta. Los síntomas aparecen de forma abrupta cuando se ha destruido entre el 80 y 90% de las células beta. En este momento el páncreas no puede responder en forma adecuada a la ingestión de la glucosa y se necesita tratamiento con insulina para restaurar el control metabólico y evitar la cetoacidosis que pone en riesgo la vida. La destrucción de las células beta requiere un estímulo del ambiente (como una infección viral) y un determinante genético que provoca el reconocimiento erróneo de las células beta como ‘’no propias’’.
El inicio de la DM1 suele producirse durante la niñez o la pubertad y los síntomas se desarrollan de manera súbita. Los pacientes con DM1 pueden reconocerse en general por la aparición de poliuria (micción frecuente), polidipsia (sed excesiva), y polifagia (hambre excesiva), desencadenadas a menudo por estrés fisiológico como una infección. Estos síntomas suelen venir acompañados de fatiga y pérdida de peso. Las anomalías del metabolismo de la DM1 son consecuencias de una carencia de insulina que afecta profundamente al metabolismo en tres tejidos: el hígado, el musculo esquelético y el tejido adiposo. La hiperglucemia y acetonemia,
las concentraciones elevadas de glucosa y cuerpos cetónicos en sangre son las marcas distintivas de la DM1 no tratada. La hiperglucemia es causada por un aumento de la producción hepática de glucosa, mediante gluconeogénesis, combinado con una disminución de su utilización periférica.
La cetonemia es consecuencia de una mayor movilización de los ácidos grasos de los triacilgliceroles en el tejido adiposo, combinada con una aceleración de la beta –oxidación hepática de los ácidos grasos y de la síntesis del 3-hidroxibutirato y el cetoacetato. Hipertriacilglicerolemia, no todos los ácidos grasos que llegan al hígado pueden desecharse mediante oxidación y síntesis de cuerpos cetónicos. Este exceso de ácidos grasos se convierte en triacilglicerol, que se empaqueta y se segrega en las lipoproteínas de muy baja densidad. Los quilomicrones ricos en triacilglicerol alimentario son secretados por las células de la mucosa intestinal después de una comida. Como la degradación del triacilglicerol de las lipoproteínas catalizado por la lipoproteína lipasa en los lechos capilares del tejido adiposo, es baja en la diabetes (la síntesis de la enzima esta reducida cuando los niveles de insulina son bajos), los niveles plasmáticos de quilomicrones y VLDL son elevados, lo que provoca una hipertriacilglicerolemia.
DM-TIPO 2: Los pacientes con DM2 tienen una combinación de resistencia a la insulina y células beta disfuncionales, pero no necesitan insulina para mantener la vida. Sin embargo, más del 90% de estos pacientes, eventualmente se requiere insulina para controlar la hiperglucemia y mantener la Hemoglobina A1c menor que 7 %. Las alteraciones metabólicas observadas en la diabetes mellitus tipo II son más leves que las descritas en la diabetes mellitus tipo I, en parte porque la secreción de insulina en la DM2 frena la citogénesis y debilita el desarrollo de la cetoacidosis diabética (CAD). La DM2 se caracteriza por hiperglucemia, resistencia a la insulina, un deterioro relativo de la secreción de la insulina y, a la larga, insuficiencia de células Beta. La necesidad eventual de insulinoterapia ha eliminado la designación de la DM2 de diabetes no dependiente de insulina.
La resistencia a la insulina es la expresión de la incapacidad de la insulina en promover la utilización de la glucosa por parte de los tejidos muscular y adiposo; en este último existe, además, disminución de la enzima lipasa regulada por la insulina, produciendo concentración exagerada de ácidos grasos no esterificados (AGNE), que alteran la captación de glucosa a nivel muscular. De otro lado, los AGNE intervienen bloqueando el transporte endotelial de la insulina. A nivel hepático, la resistencia a la insulina se manifiesta como incremento de la producción de glucosa,
dándose como respuesta incremento de la secreción de insulina y, si este fenómeno persiste, se produce un efecto glucotóxico y declinación de la función secretora y del número de células ß. La resistencia a la insulina aumenta conforme también lo hace el peso y disminuye con la pérdida del mismo y el exceso del tejido adiposo es la clave en el desarrollo de la resistencia a la insulina.
En la DM2, el páncreas conserva en un inicio la capacidad de las células beta, lo que provoca niveles de insulina que varían desde superiores a valores normales hasta inferiores a los valores normales. Sin embargo, con el tiempo las células beta se vuelven cada vez más disfuncionales y no pueden secretar suficiente para corregir la hiperglucemia predominante. Las anomalías de la glucosa y el metabolismo del triacilglicerol en la DM2 son consecuencia de la resistencia a la insulina expresada sobre todo en el hígado, el musculo esquelético y el tejido adiposo blanco.
EMBRIOLOGÍA. SISTEMA ENDOCRINO El sistema endocrino constituye un sistema de regulación que coordina tanto las funciones de diferentes órganos y sistemas como las respuestas a las variaciones del medio externo. El sistema efector para la respuesta endocrina está constituido fundamentalmente por el eje hipotálamo-hipofisario. La secreción hipotalámica ocurre en forma de descargas o pulsos.
El hipotálamo deriva de las paredes laterales del diencéfalo que están formadas por dos placas alares, el surco hipotalámico divide estas placas en una región ventral y una dorsal, la región dorsal da origen al tálamo y la porción ventral al hipotálamo. Esta porción ventral se diferencia en varias áreas nucleares que controlan las funciones viscerales y la conducta emocional. El hipotálamo se divide en tres zonas: rostral o supraóptica, medial o tuberal y caudal o mamilar. Contiene seis núcleos en total, los núcleos supraóptico y paraventricular se ubican en la parte rostral y sus axones se proyectan a la neurohipófisis formando el tracto hipotalámico-hipofisario; los núcleos ventromedial, dorso medial y arcuato constituyen la zona medial y sus
axones se dirigen a los capilares de la eminencia media y, por último, los núcleos mamila-res se ubican en la zona caudal o mamilar y su función endocrina es poco conocida.
La hipófisis tiene un doble origen: un crecimiento dorsal desde el techo ectodérmico del estomodeo,
el
divertículo
hipofisario,
y un
crecimiento
ventral
del
neuroectodermo del diencéfalo, el divertículo neurohipofisiario, de modo que genera un doble origen derivado del neuro-ectodermo y del ectodermo oral: Bolsa de Rathke e Infundíbulo. La bolsa de Rathke (prominencia ectodérmica del estomodeo, cavidad oral) aparece en la tercera semana como un divertículo hipofisario, crece dorsalmente hacia el infundíbulo y hacia finales del segundo mes pierde conexión con la cavidad oral, para conectarse de manera estrecha con el infundíbulo. El infundíbulo origina el tallo y la parte nerviosa o lóbulo posterior de la hipófisis o neurohipófisis.
El desarrollo embrionario de la glándula tiroides comienza con señales inductivas mesodérmicas locales que actúan sobre el endodermo ventral del intestino anterior, los factores de transcripción HHEX, NKX2-1, PAX8 y FOXE-1 son necesarios para el desarrollo del tiroides. Su formación inicia durante la cuarta semana común engrosamiento endodérmico, el divertículo tiroideo, en el curso de su migración caudal, el extremo distal del divertículo se expande y se bifurca, lo que da lugar a la glándula tiroides propiamente dicha, que consiste en dos lóbulos principales conectados por un istmo. El lugar de origen del primordio tiroideo también persiste como el foramen ciego, una pequeña fosa ciega situada en la base de la lengua. Durante la décima semana de gestación, es posible observar folículos con un material coloide; unas pocas semanas después la glándula comienza a sintetizar tiroglobulina no yodada, al final del tercer mes aparecen los primeros folículos con coloideproducidos por las células foliculares, que sirven como fuente de tiroxina y triyodotironina. Las células parafoliculares o C derivan del cuerpo ultimobranquial (parte ventral del cuarto par de bolsas faríngeas) y producen calcitonina.
Las glándulas paratiroides se originan del tercer y cuarto pares de bolsas faríngeas, éstas se caracterizan por poseer un ala dorsal y un ala ventral. Durante la quinta semana, el ala dorsal del tercer par origina las paratiroides inferiores y del cuarto par de bolsas faríngeas se forman las paratiroides superiores. Ambos pares se colocan en la superficie dorsal de la glándula tiroides. Las paratiroides inferiores migran con el timo y son llevadas en dirección más caudal a las paratiroides superiores antes de separarse del timo. La malformación observada es la presencia de tejido ectópico a lo largo de la ruta. En el síndrome de Di George no se diferencian las bolsas faríngeas III y IV en glándulas paratiroides y timo.
PÁNCREAS El páncreas lo forman dos yemas una dorsal y otra ventral, que se originan a partir del revestimiento endodérmico del duodeno. La yema pancreática dorsal se encuentra en el mesenterio dorsal, mientras que la yema pancreática ventral se encuentra cerca del conducto colédoco. Cuando el duodeno rota hacia la derecha y adopta forma de C, la yema pancreática ventral se desplaza hacia la parte dorsal, de manera parecida a como lo hace la entrada del conducto colédoco. Finalmente, la yema ventral pasa a situarse justo por debajo y por detrás de la yema dorsal.
Más adelante, el parénquima y el sistema de conductos de las yemas pancreáticas dorsal y ventral se fusionan. La yema ventral forma el proceso o apófisis unciforme y la parte inferior de la cabeza del páncreas. El resto de la glándula deriva de la yema dorsal. La parte distal de la yema pancreática dorsal y todo el conducto pancreático ventral forman el conducto pancreático principal (o conducto de Wirsung). La parte próxima del conducto pancreático dorsal se oblitera o bien persiste en forma de un pequeño canal conocido como conducto pancreático accesorio (o conducto de Santorini). El conducto pancreático principal, junto con el conducto colédoco, entra en el duodeno a nivel de la papila mayor; la entrada del
conducto accesorio (cuando está presente) se encuentra a nivel de la papila menor. En aproximadamente el 10% de los casos, el sistema de conductos no logra fusionarse y persiste el sistema doble original.
Durante el tercer mes de vida fetal, a partir del tejido pancreático parenquimatoso se desarrollan los islotes pancreáticos (o islotes de Langerhans), que se esparcen por todo el páncreas. La secreción de insulina se inicia, aproximadamente, en el quinto mes. Las células secretoras de glucagón y las células secretoras de somatostatina también se desarrollan a partir de las células parenquimatosas. El mesonero visceral que rodea las yemas pancreáticas forma el tejido conjuntivo pancreático.
FISIOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS. FISIOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO1. Deficiencia de producción de insulina por las células β del páncreas. La lesión de las células β del páncreas o las enfermedades que alteran la producción de insulina pueden causar una diabetes de tipo 1. Las infecciones víricas y los trastornos autoinmunitarios podrían contribuir a la destrucción de las células β en muchos enfermos con diabetes de tipo 1, pero la herencia también desempeña una función primordial que establece la vulnerabilidad de estas células a su destrucción. En algunos casos podría existir una tendencia hereditaria a la degeneración de las células β incluso sin participación de una infección vírica ni enfermedad autoinmunitaria.
La diabetes de tipo 1 suele comenzar hacia los 14 años de edad y, por esta razón, también se conoce a menudo como diabetes mellitus juvenil. Sin embargo, la diabetes de tipo 1 puede producirse a cualquier edad, incluida la adulta, después de trastornos que conducen a la destrucción utilización de las grasas con fines
energéticos y para la síntesis de colesterol en el hígado, y pérdida de las proteínas orgánicas. Aproximadamente el 5-10% de las personas con diabetes mellitus presentan la forma de tipo 1 de la enfermedad.
La concentración sanguínea de glucosa aumenta muchísimo en la diabetes mellitus. La falta de insulina reduce la eficacia de la utilización periférica de la glucosa y aumenta la producción de esta, con lo que los valores plasmáticos ascienden entre 300 y 1.200 mg/100 ml. El incremento de la glucosa plasmática tiene numerosas consecuencias en todo el organismo.
El aumento de la glucemia produce pérdida de glucosa por la orina. La elevación de la glucemia hace que se filtre más glucosa al túbulo renal de la que puede reabsorberse; el exceso de glucosa se elimina con la orina. Así sucede, de ordinario, cuando la glucemia asciende por encima de 180 mg/100 ml, valor conocido como «umbral» sanguíneo para la aparición de glucosa en la orina. Cuando la glucemia se eleva hasta 300 a 500 mg/100 ml, valores habituales en las personas con diabetes grave no tratada, no es raro que se pierdan 100 g o más de glucosa todos los días por la orina.
El aumento de la glucemia provoca deshidratación. Las cifras muy elevadas de glucemia (a veces llegan a ser de hasta de 8 a 10 veces superiores a sus valores normales en los enfermos con diabetes grave no tratada) pueden provocar una deshidratación celular grave en todo el cuerpo. Este fenómeno sucede en parte porque la glucosa no difunde con facilidad a través de los poros de la membrana celular y, en parte, porque el incremento de la presión osmótica del líquido extracelular provoca la salida de agua desde la célula. Además del efecto deshidratador celular directo del exceso de glucosa, la pérdida de glucosa por la
orina induce una diuresis osmótica, lo que significa que el efecto osmótico de la glucosa en el túbulo renal reduce mucho la reabsorción tubular de líquido. El resultado neto es una pérdida masiva de líquidos con la orina, la deshidratación consiguiente del compartimiento extracelular y, por último, la deshidratación compensadora del compartimiento intracelular. Los síntomas clásicos de la diabetes son, por tanto, poliuria (eliminación excesiva de orina), deshidratación intra- y extracelular y polidipsia (aumento de la sed).
La hiperglucemia crónica provoca lesiones tisulares. Si la glucemia no se controla bien durante períodos prolongados, los vasos sanguíneos de muchos tejidos del organismo comenzarán a alterarse y experimentarán cambios estructurales, con el consiguiente deterioro del aporte de sangre a los tejidos, característico de la diabetes mellitus. A su vez, esta situación incrementa el riesgo de infarto de miocardio, ictus, insuficiencia renal terminal, retinopatía y ceguera, así como isquemia y gangrena de las extremidades. La hiperglucemia crónica también daña otros muchos tejidos. Por ejemplo, la neuropatía periférica (trastorno de la función de los nervios periféricos) y las alteraciones del sistema nervioso autónomo constituyen complicaciones frecuentes de la diabetes mellitus crónica no controlada.
Estas alteraciones causan, a su vez, trastornos reflejos cardiovasculares, alteraciones del control vesical, disminución de la sensibilidad de los miembros y otros síntomas de lesión de los nervios periféricos. Los mecanismos exactos que inducen las lesiones tisulares de la diabetes no se conocen por completo, pero es probable que se deban a los numerosos efectos que la hiperglucemia y otras anomalías metabólicas ejercen sobre las proteínas de las células endoteliales y del músculo liso vascular, así como de otros tejidos. Además, los enfermos con diabetes desarrollan a menudo una hipertensión secundaria a la lesión renal y
ateroesclerosis, secundaria al metabolismo anómalo de los lípidos, que multiplican el daño tisular causado por la hiperglucemia.
La diabetes mellitus aumenta la utilización de las grasas y produce acidosis metabólica. El cambio del metabolismo de los hidratos de carbono al de los lípidos en la diabetes favorece la liberación de cetoácidos, como el ácido acetoacético y el ácido βhidroxibutírico, hacia el plasma; esta liberación es más rápida que su captación y oxidación por las células de los tejidos. En consecuencia, se desarrolla una acidosis metabólica grave por exceso de cetoácidos que, junto con la deshidratación inducida por la excesiva diuresis, provocan una acidosis intensa. Este escenario conduce rápidamente al coma diabético y sobreviene la muerte, salvo que el paciente reciba tratamiento de inmediato con grandes dosis de insulina.
En la acidosis diabética se ponen en marcha las compensaciones fisiológicas habituales de la acidosis metabólica, entre ellas una respiración rápida y profunda para incrementar la eliminación de dióxido de carbono; este mecanismo amortigua la acidosis, pero también reduce las reservas extracelulares de bicarbonato. Los riñones compensan esta pérdida reduciendo la eliminación de bicarbonato y produciendo nuevo bicarbonato, que se añade al líquido extracelular. Aunque la acidosis extrema solo sucede en los casos más graves de diabetes no controlada, cuando el pH de la sangre cae por debajo de 7, el coma acidótico y la muerte pueden producirse en horas. La utilización excesiva de las grasas por el hígado durante mucho tiempo hace que la sangre circulante se sature de colesterol y que este se deposite en las paredes arteriales. Por tanto, se desarrollan una arterioesclerosis grave y otras lesiones vasculares, como se señaló con anterioridad.
La diabetes provoca la pérdida de las proteínas del organismo. La falta de uso de glucosa con fines energéticos conlleva una mayor utilización y un menor almacenamiento de las proteínas y de la grasa. Por tanto, la persona con una diabetes mellitus grave no tratada experimenta un adelgazamiento rápido y astenia (falta de energía), aunque consuma grandes cantidades de alimento (polifagia). En ausencia de tratamiento, estas alteraciones metabólicas provocan una gran atrofia de los tejidos corporales y la muerte a las pocas semanas.
FISIOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2. Resistencia a los efectos metabólicos de la insulina. La diabetes de tipo 2 es mucho más frecuente que la de tipo 1 y representa alrededor del 90% de todos los casos de diabetes mellitus. En la mayoría de los pacientes, la diabetes de tipo 2 se manifiesta después de los 30 años, sobre todo entre los 50 y los 60 años, y se desarrolla de manera gradual, por lo que ha recibido el nombre de diabetes de aparición en el adulto. Sin embargo, desde hace unos años se asiste a un aumento progresivo del número de pacientes más jóvenes, algunos menores de 20 años, con diabetes de tipo 2. Parece que esta tendencia obedece sobre todo a la creciente prevalencia de la obesidad, el factor de riesgo más importante para la diabetes de tipo 2, tanto en los niños como en los adultos. El desarrollo de la diabetes de tipo 2 suele ir precedido de obesidad, resistencia a la insulina y «síndrome metabólico».
Al contrario que la diabetes de tipo 1, la de tipo 2 se asocia a un aumento de la concentración plasmática de insulina (hiperinsulinemia), que es la respuesta compensadora de las células β del páncreas a la resistencia a la insulina, una disminución de la sensibilidad de los tejidos efectores a los efectos metabólicos de la insulina. La reducción de la sensibilidad a la insulina altera la utilización y el almacenamiento de los hidratos de carbono, eleva la glucemia e induce un incremento compensador de la secreción de insulina. El desarrollo de resistencia a
la insulina y la alteración del metabolismo de la glucosa suelen ser procesos graduales, que comienzan con una ganancia de peso que conduce a la obesidad, aunque aún no se conoce el mecanismo que vincula ambos trastornos. Algunos estudios indican que el número de receptores de insulina es menor en las personas obesas que en las delgadas, sobre todo en el músculo esquelético, el hígado y el tejido adiposo. Sin embargo, parece que la mayor parte de la resistencia a la insulina se debe a anomalías de las vías de señalización que relacionan la activación del receptor con múltiples efectos celulares.
Se cree que existe una estrecha relación entre la alteración de la señalización insulínica y los efectos tóxicos de la acumulación de lípidos en tejidos tales como el músculo esquelético y el hígado, que se debería a la excesiva ganancia de peso. La resistencia a la insulina forma parte de una serie consecutiva de trastornos que se conoce como «síndrome metabólico» y que, entre otras cosas, se caracteriza por: 1) obesidad, sobre todo con acumulación de grasa abdominal; 2) resistencia a la insulina; 3) hiperglucemia en ayunas; 4) anomalías de los lípidos, con aumento de los triglicéridos en la sangre y disminución del colesterol unido a la lipoproteína de alta densidad, y 5) hipertensión. Todas las manifestaciones del síndrome metabólico están estrechamente relacionadas con la acumulación de un exceso de tejido adiposo en la cavidad abdominal, alrededor de las vísceras. No se ha establecido la importancia de la resistencia a la insulina en lo que se refiere a su contribución a algunos de los componentes del síndrome metabólico, pero sí se sabe que esta resistencia es la causa más importante del incremento de la glucemia. La consecuencia adversa principal del síndrome metabólico es la enfermedad cardiovascular, con ateroesclerosis y lesiones de varios órganos de todo el cuerpo. Varias de las anomalías metabólicas asociadas al síndrome elevan el riesgo de enfermedad cardiovascular y la resistencia a la insulina predispone al desarrollo de diabetes mellitus de tipo 2, otra causa importante de enfermedad cardiovascular.
Otros factores que pueden producir resistencia a la insulina y diabetes de tipo 2. Aunque la mayoría de los pacientes con diabetes de tipo 2 tienen sobrepeso o una acumulación importante de grasa visceral, también pueden encontrarse casos graves de resistencia a la insulina o de diabetes de tipo 2 debidos a otros cuadros adquiridos o genéticos que alteran la señalización de la insulina en los tejidos periféricos.
Así, el síndrome de poliquistosis ovárica (SPQO) se caracteriza por un notable incremento de la producción ovárica de andrógenos y por resistencia a la insulina y es uno de los trastornos endocrinológicos más frecuentes de la mujer, ya que afecta a alrededor del 6% de la población femenina en edad fértil. Aunque la patogenia del SPQO sigue siendo oscura, el 80% de las mujeres afectadas presentan resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. Las consecuencias a largo plazo consisten en un mayor riesgo de diabetes mellitus, de hiperlipidemia y de enfermedad cardiovascular. La producción excesiva de glucocorticoides (síndrome de Cushing) o de hormona del crecimiento (acromegalia) también reduce la sensibilidad de varios tejidos a los efectos metabólicos de la insulina y puede provocar el desarrollo de diabetes mellitus. Las causas genéticas de obesidad y de resistencia a la insulina, si son suficientemente graves, también darán lugar a una diabetes de tipo 2 y a muchas de las demás manifestaciones del síndrome metabólico, entre ellas la enfermedad cardiovascular.
Desarrollo de diabetes de tipo 2 durante los estados prolongados de resistencia a la insulina. Cuando la resistencia a la insulina es prolongada y grave, ni siquiera las concentraciones elevadas de insulina bastan para mantener una regulación normal de la glucemia. En las primeras fases de la enfermedad, la consecuencia es una hiperglucemia moderada tras la ingestión de hidratos de carbono. Cuando la
diabetes de tipo 2 progresa, las células β del páncreas se «agotan» o están dañadas y son incapaces de producir insulina suficiente para evitar una hiperglucemia más grave, sobre todo cuando el paciente consume comidas ricas en hidratos de carbono.
Algunas personas obesas, a pesar de tener una notable resistencia a la insulina y presentar cifras de glucemia superiores a las normales tras las comidas, nunca llegan a desarrollar una diabetes mellitus clínicamente significativa. Parece que, en ellas, el páncreas produce insulina suficiente para evitar las alteraciones graves del metabolismo de la glucosa. Sin embargo, en otras personas obesas, el páncreas deja de secretar gradualmente las grandes cantidades de insulina necesarias o resulta dañado por factores asociados con la acumulación de lípidos en el páncreas, y así aparece la diabetes plenamente desarrollada. Algunos estudios indican que los factores genéticos son importantes para determinar si el páncreas de un paciente podrá mantener durante muchos años la elevada producción de insulina necesaria para evitar los trastornos graves del metabolismo de la glucosa en la diabetes de tipo 2.
En muchos casos, la diabetes de tipo 2 puede tratarse de manera eficaz, al menos en sus primeras fases, con ejercicio, restricción calórica y adelgazamiento, sin necesidad de recurrir a la administración exógena de insulina. También pueden usarse fármacos que aumentan la sensibilidad a la insulina, tales como las tiazolidinedionas, unos fármacos que suprimen la producción de glucosa en el hígado, como la metformina, o los fármacos que estimulan la liberación adicional de insulina por el páncreas, como las sulfonilureas. Sin embargo, en las fases avanzadas de la diabetes de tipo 2, suele ser necesario administrar insulina para poder controlar la glucemia plasmática. Se han desarrollado fármacos que emulan las acciones de la incretina GLP-1 para el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Estos fármacos favorecen la secreción de insulina y están destinados a su empleo en combinación con otros antidiabéticos. Otro enfoque terapéutico consiste en inhibir
la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que inactiva las hormonas GLP-1 y GIP. Al bloquear las acciones de la DPP-4 pueden prolongarse los efectos de incretina del GLP-1 y GIP, lo que conduce a un incremento en la secreción de insulina y a una mejora en el control de las concentraciones sanguíneas de glucosa.
FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 1. A pesar de que otros tipos de células de los islotes [células alfa (productoras de glucagón), células delta (productoras de somatostatina), o células PP (productoras de polipéptido pancreático)] son similares desde el punto de vista funcional y embriológico a las células beta y expresan la mayor parte de las mismas proteínas que éstas, resultan indemnes del proceso autoinmunitario. Desde el punto de vista anatomopatológico, las células de los islotes pancreáticos son infiltradas por linfocitos (un proceso denominado insulitis). Se cree que después de la destrucción de las células β, el proceso inflamatorio cede y los islotes se vuelven atróficos.
Los estudios sobre la insulitis en seres humanos y en modelos animales de DM tipo 1 (ratón NOD y rata BB) han identificado las siguientes anomalías tanto en la rama humoral como en la celular del sistema inmunitario: 1) autoanticuerpos contra células de los islotes; 2) linfocitos activados en los islotes, los ganglios linfáticos peripancreáticos y la circulación generalizada; 3) linfocitos T que proliferan cuando son estimulados con proteínas de los islotes, y 4) liberación de citosinas en el seno de la insulitis. Las células β parecen ser en especial vulnerables al efecto tóxico de algunas citosinas (factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α, tumor necrosis factor alpha], interferón gamma e interleucina 1 [IL-1]). Se ignoran los mecanismos precisos de la muerte de las células beta, pero tal vez participen formación de metabolitos del óxido nítrico, apoptosis y efectos citotóxicos directos de los linfocitos T CD8+.
La destrucción de islotes es mediada por linfocitos T y no por autoanticuerpos contra tal tejido, insular, dado que los anticuerpos no reaccionan, en términos generales, con la superficie de las células insulares y no son capaces de transferir la diabetes a animales. Los esfuerzos para suprimir el proceso autoinmunitario al momento del diagnóstico de la diabetes han sido inefectivos o sólo han tenido eficacia transitoria para enlentecer la destrucción de las células β. Entre las moléculas del islote pancreático que constituyen objetivos del proceso autoinmunitario se cuentan insulina, ácido glutámico descarboxilasa (GAD [glutamic acid decarboxylase], la enzima biosintética del neurotransmisor del ácido aminobutírico gamma [GABA, gamma aminobutyric x acid]), ICA-512/IA-2 (con homología con las tirosinas fosfatasas) y un transportador de cinc específico de las células beta (ZnT-8).
La mayor parte de los autoantígenos no son específicos de las células beta, lo que suscita la interrogante de cómo son destruidas éstas de manera selectiva. Las teorías actuales favorecen el inicio por un proceso autoinmunitario dirigido contra una molécula de la célula beta, que después se propaga a otras moléculas del islote a medida que el proceso autoinmunitario destruye las células beta y crea una serie de autoantígenos secundarios. Las células beta de quienes padecen DM tipo 1 no son diferentes de las células beta de las personas normales, porque los islotes trasplantados de un gemelo genéticamente idéntico son destruidos por la recidiva del proceso autoinmunitario de la DM tipo 1.
FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2. La DM tipo 2 se caracteriza por secreción alterada de insulina, resistencia a la insulina, producción hepática excesiva de glucosa y metabolismo anormal de la grasa. La obesidad, en particular la visceral o central (demostrada por el índice cintura-cadera), es muy frecuente en la DM tipo 2 (≥80% de los pacientes tiene obesidad). En las etapas iniciales del trastorno, la tolerancia a la glucosa se mantiene casi normal, a pesar de la resistencia a la insulina, porque las células β
del páncreas compensan mediante el incremento en la producción de insulina Conforme avanzan la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria, los islotes pancreáticos de ciertas personas son incapaces de mantener el estado hiperinsulinémico.
Entonces aparece la IGT, caracterizada por aumentos en la glucosa postprandial. Un descenso adicional en la secreción de insulina y un incremento en la producción hepática de glucosa conducen a la diabetes manifiesta con hiperglucemia en ayuno. Al final sobreviene la falla celular β. Aunque tanto la resistencia a la insulina como la secreción alterada de insulina contribuyen a la patogenia de la DM tipo 2, la contribución relativa de cada una varía de una persona a otra.
TIPOS DE DIABETES MELLITUS. La diabetes mellitus se clasifica en las siguientes categorías: Diabetes de tipo 1: Deficiencia de producción de insulina por las células beta del páncreas, la lesión de las células beta del páncreas o las enfermedades que alteran la producción de insulina pueden causar una diabetes tipo 1. En algunos casos podría existir una tendencia hereditaria a la degeneración de las células beta. La diabetes tipo 1 suele comenzar hacia los 14 años y, por esta razón también se le conoce como diabetes juvenil. La diabetes tipo 1 puede comenzar de manera brusca, en tan solo unos días o semanas con tres manifestaciones fundamentales: Hiperglucemia, Aumento de la utilización de las grasas con fines energéticos y para la síntesis de colesterol en el hígado y perdida de las proteínas orgánicas.
Diabetes tipo 2: Es más frecuente que la tipo 1, y representa alrededor del 90% de todos los casos de diabetes mellitus. En la mayoría de los pacientes la diabetes tipo 2 se manifiesta después de los 30 años, sobre todo en los 50 y los 60 años y se desarrolla de manera gradual por lo que ha recibido el nombre de diabetes de aparición en los adultos, parece que esta tendencia obedece sobre todo a la creciente prevalencia de la obesidad. El desarrollo de la diabetes de tipo 2 suele ir precedido de obesidad, resistencia a la insulina y síndrome metabólico , la diabetes 2 se asocia a un aumento de la concentración plasmática de insulina (hiperinsulinemia) , que es la repuesta compensadora de las células betas del páncreas a la respuesta de la insulina. La reducción de la sensibilidad a la insulina altera la utilización y el almacenamiento de los hidratos de carbono , eleva la glucemia e induce un incremento compensado de la secreción de insulina.
La resistencia a la insulina forma parte de la serie consecutiva de trastornos que se conoce como síndrome metabólico y que entre otras cosas se caracteriza por obesidad sobre todo con acumulación de grasa abdominal, resistencia a la insulina, hiperglucemia en ayunas, anomalías de los lípidos, con aumento de los triglicéridos en la sangre y disminución de colesterol unido a la lipoproteína de alta densidad e hipertensión.
Diabetes mellitus gestacional (DMG): Se diagnostica en el segundo o tercer trimestre del embarazo, se desarrolla y descubrir por primera vez la intolerancia al a glucosa. La resistencia a la insulina relacionadas con alteraciones metabólicas del final del embarazo aumenta la necesidad de insulina y puede provocar hiperglucemia o intolerancia a la glucosa. La mayoría de las mujeres recuperan una tolerancia de glucosa normal después de parto, pero tienen riesgo sustancial del 30 a 60% de padecer diabetes mellitus tipo 1 o diabetes mellitus tipo 2.
Otros tipos de diabetes (MODY): Es un subtipo de diabetes mellitus que se caracteriza por herencia autosómica dominante, comienzo precoz de la hiperglucemia y trastorno de la secreción de la insulina. Las mutaciones del receptor de insulina cusan un grupo de trastornos poco frecuentes caracterizados por resistencia grave a la insulina.
GÉNESIS DE LA DIABETES MELLITUS.
PATOGÉNESIS La diabetes de tipo 1 produce insuficiencia profunda de células beta del páncreas, con resistencia secundaria a la insulina, en tanto que la diabetes tipo 2 ocasiones una deficiencia menos intensa de la hormona y una perturbación más grave en su acción. Sin embargo, a pesar de la semejanza fenotípica aparente, son totalmente distintos los mecanismos patogénicos que culminan en la aparición de la diabetes tipo 1 y tipo 2. En la diabetes tipo 2 la hiperglucemia es consecuencia de uno o varios defectos genéticos no definidos (las cifras de concordancia en gemelos idénticos se acercan al 100%), cuya expresión es modificada por factores ambientales. La propia hiperglucemia disminuye la secreción y la acción de la insulina, y por ello, para la fecha en que se ha manifestado la hiperglucemia ¨florida¨ surge un fenómeno llamado ¨toxicidad a la glucosa¨ en el cual prácticamente todos los sujetos muestran resistencia a la insulina y deficiencia en la secreción de la hormona. La concentración de insulina en ayunas en la diabetes de tipo 2 suele ser normal o estar elevado. Sin embargo, son relativamente pequeños si se toman en consideración la presencia coexistente de hiperglucemia.
El defecto en la secreción de insulina guarda relación con la intensidad de la hiperglucemia en ayunas y es más evidente después de la ingestión de carbohidratos. En su forma más leve, el defecto de la célula beta es sutil e incluye
perdida de la respuesta aguda de insulina (o primera fase) a la glucosa y el patrón oscilatorio regular normal de la secreción de la hormona. La deficiencia de insulina es, por tanto, menos pronunciada durante la ingestión de comidas mixtas. El paciente con hiperglucemia en ayuno es más intensa (mayor de 200mg/100mL) pierden la capacidad de responder a aumentos en la glucosa circulante. Estas observaciones sugieren que ocurre una anomalía específica de reconocimiento de glucosa por las células beta en las etapas más tempranas de la diabetes de tipo 2 y que ese defecto empeora conforme la enfermedad avanza. Estudios en roedores sugieren que la perdida de la secreción de insulina estimulada por la glucosa es seguida de una menor expresión de GLUT2, el transportador de glucosa en las células beta. La pérdida de GLUT2 durante la transición al estado diabético quizá acelera una perdida mayor de la secreción de insulina estimulada por glucosa. La prolongada hipersecreción de IAPP que caracteriza a la hiperinsulinemia, puede hacer que se precipite el péptido, lo cual, con el paso del tiempo, podría contribuir a deterioro de la función de las células beta. Experimentos recientes en ratones con eliminación de genes sugieren un papel de las señales del receptor de la insulina alteradas dentro de las células beta pancreática en la apariencia de modificaciones de su función. Datos que demuestran que la acumulación de grasa dentro de las células beta por resistencia a la insulina y el aumento de recambio de ácidos grasos con el tiempo disminuyen la secreción de insulina, también sugieren un vínculo entre resistencia a la insulina y su secreción. La diabetes tipo 2 se caracteriza por deterioro extraordinario de la acción de la insulina. Para que aumente la capacitación de la glucosa por tejido periféricos, la curva de dosis-respuesta de insulina se desplaza a la derecha (menor sensibilidad) y la respuesta máxima aminora, particularmente con la hiperglucemia más intensa. Las mutaciones en los receptores de insulina culminan en el síndrome llamado leprechanismo, que se caracteriza por retraso profundo del crecimiento y resistencia a la insulina. Aunque los receptores de insulina pueden estar disminuidos en algunos pacientes con diabetes de tipo 2, los defectos en los sucesos más distales o posreceptor tiene una participación predomínate en la resistencia de la insulina.
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