Trabajo De Prostaglandinas.docx

INTRODUCIÓN. Las prostaglandinas son eicosanoides derivados de lípidos de membrana. Intervienen en los procesos inflamatorios y en otras funciones clave relacionadas con la resorción de hueso, la agregación plaquetaria, la fiebre o la modulación de la secreción gástrica. Desde su descubrimiento inicial, se han identificado un gran número de prostaglandinas, todas ellas relacionadas estructuralmente, pero con una variedad de efectos diferentes y, a veces, directamente opuestos. Las prostaglandinas son un buen ejemplo de hormonas locales, que actúan sobre las mismas células (autocrinas) que las secretan o en la vecindad de ellas (paracrinas). Las prostaglandinas son una larga familia de lípidos oxidados e insaturados, que tienen un ciclo con oxígeno y dos cadenas alifáticas, que junto con los tromboxanos, forman la familia de los prostanoides, éstos a su vez, pertenecen a un largo grupo de lípidos llamados eicosanoides. Estos últimos tienen en común un esqueleto de 20 carbonos. Las prostaglandinas se derivan de la oxidación del ácido araquidónico, la cual es catalizada por las enzimas ciclooxigenasas. El ácido araquidónico, también puede sufrir una oxidación espontánea produciendo isoprostanos. Las prostaglandinas son moléculas de señalización de vida media corta, que actúan como mensajeros autocrinos y paracrinos. Sus principales funciones fisiológicas en el sistema nervioso central (SNC) son la regulación de la memoria, el sueño, la fiebre y del dolor; también se considera que están muy relacionadas con la etiología de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. También intervienen en otros procesos fisiológicos, como la resorción de hueso, la estimulación de la agregación plaquetaria, la producción de fiebre o la protección de la mucosa gastrointestinal por inhibición de la secreción gástrica. Aunque las prostaglandinas tienen propiedades hormonales, difieren de otras hormonas en varios aspectos significativos: Son ácidos grasos. Son producidas por lasmembranas celulares de casi todos los órganos del cuerpo. Sus tejidos blancos son generalmente los mismos tejidos en los que son producidas. Producen efectos notables en concentraciones extremadamente bajas. Además, se liberan en cantidades muy pequeñas y son degradadas rápidamente por sistemas enzimáticos del cuerpo. Las prostaglandinas participan en la contracción muscular necesaria para el movimiento del semen y también en las contracciones uterinas durante el parto.

También juegan un importante papel en la regulación de la temperatura por parte delhipotálamo y en la respuesta inflamatoria : los efectos antipiréticos y antiinflamatorios de las aspirinas tienen que ver con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Entre las prostaglandinas se encuentra un grupo de sustancias conocidas como leucotrienos, que son producidos principalmente por los distintos leucocitos que intervienen en las respuestas inflamatoria e inmune. Los leucotrienos incluyen las interleucinas liberadas por los linfocitos T colaboradores activadas, así como una variedad de moléculas liberadas pormacrófagos y mastocitos estimulados. Los fármacos antiinflamatorios que inhiben la síntesis de prostaglandinas, como la aspirina o los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) tienen un amplio espectro de aplicación y su uso está muy extendido utilizándose como tratamiento de muchas patologías. Su participación en procesos clave de la fisiología celular hace de ellas una diana terapéutica para el tratamiento de patologías relacionadas con procesos inflamatorios, agregación plaquetaria, fiebre y muchos otros procesos.

1.- Definición. Los eicosanoides o icosanoides son un grupo de moléculas de carácter lipídico originadas de la oxigenación de los ácidos grasos esenciales de 20 carbonos tipo omega-3 y omega-6. Cumplen amplias funciones como mediadores para el sistema nervioso central, los eventos de la inflamación y de la respuesta inmune tanto en vertebrados como en invertebrados. Todos los eicosanoides son moléculas de 20 átomos de carbono y están agrupados en prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, y ciertos hidroxiácidos precursores de los leucotrienos. Constituyen las moléculas involucradas en las redes de comunicación celular más complejas del organismo animal, incluyendo el ser humano. Los eicosanoides son ácidos carboxílicos, virtud del cual obtienen sus propiedades metabólicas. Aquellos derivados del omega-3 (ω-3) por lo general tienen peculiaridades antiinflamatorias, no tanto así los derivados del omega-6 (ω-6). De los eicosanoides, las prostaglandinas y los tromboxanos incluyen anillos saturados y heterocíclicos, mientras que los leucotrienos y los hidroxiácidos son lineales (abiertas de principio a fin de su cadena). Todos ellos derivan del ácido araquidónico (AA), y son ácidos grasos esenciales. Además del ácido araquidónico, otros ácidos grasos esenciales también pueden servir como precursores en la formación de estas moléculas, por ejemplo, el ácido linoleico y elácido linolénico. 

Las prostaglandinas tienen 20 átomos de carbono, un grupo de ácido carboxílico y un anillo de cinco carbonos como parte de su estructura. Todas las prostaglandindas tienen un ciclopentano (un anillo de cinco (penta) carbonos), excepto la prostaglandina I2, que tiene un anillo adicional.

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Los tromboxanos son moléculas cíclicas (heterociclo) bien sea de 6 carbonos ó de 5 carbonos con 1 oxígeno, formando éste último un pequeño anillo de oxano un anillo que contiene 5 átomos de carbono y un átomo de oxígeno. Tienen estructuras parecidas a las prostaglandinas y siguen la misma nomenclatura. Constan de un anillo y dos colas. Se encontraron primeramente en los trombocitos (plaquetas), de allí su nombre tromboxano.

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Los leucotrienos son moléculas lineales. Se identificaron en leucocitos y por ello se les conoce como leucotrieno. Aunque tienen cuatro enlaces dobles, inicialmente se pensaba que tenían 3 dobles enlaces conjugados (de allí trieno). Su producción en el cuerpo forma parte de una compleja secuencia metabólica que incluye la producción dehistamina.

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El ácido linoleico (un ω-6) tiene la última insaturación a seis posiciones del final y producen el ácido araquidónico y pueden formar directamente la prostaglandina G2 (pro-inflamatorios). La palabra linoleico viene de la planta lino y -oleico relacionado con los aceites oleicos.

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El ácido linolénico (un ω-3) tiene la última insaturación a 3 posiciones del final, impidiéndoles producir ácido araquidónico por sí mismos. Son capaces de producir la prostaglandina G3 (lo que les otorga propiedades antiinflamatorias). Debido a la carencia de las enzimas que sintetizan este ácido graso esencial, los seres humanos no producen ácido linolénico y deben obtenerlo a través de la dieta. El peso de evidencias científicas sugiere que consumir una dieta rica en ácido linolénico (2-3 gramos cada día) es útil en la prevención de cardiopatías isquémicas.

Figura 1. Estructura química del acido araquidónico, precursor de otras moléculas biológicas. De cada tipo de molécula agrupada dentro de los eicosanoides derivan dos o tres moléculas producidas, a continuación:

Figura 2. Estructura química de algunos eicosanoides.

Las prostaglandinas son un conjunto de sustancias de carácter lipídico derivadas de los ácidos grasos de 20 carbonos (eicosanoides), que contienen un anillo ciclopentano y constituyen una familia de mediadores celulares, con efectos diversos, a menudo contrapuestos.

Figura 3. Estructura de una prostaglandina (PGE1). 2.- Historia. Aproximadamente 60 años (en la década del 30), dos ginecólogos norteamericanos Kurzrok y Lieb observaron que tiras de útero humano se contraían cuando eran expuestas al semen humano. Unos años después fue descripta independientemente por Goldblat y Von Euler, una sustancia con actividad estimulatoria del músculo liso y vasodepresora en glándulas genitales accesorias y semen, quienes la denominaron: PROSTAGLANDINAS (PGs), debido a que el extracto inicial provenía de la próstata. Varios años después (1964) Bergstrom y Sjoval aislaron la PGE2 a partir del ácido araquidónico usando homogenados de vesícula seminal de carnero. Hasta no hace muchos años se pensaba que las PGE2 y la PGF2a eran las más importantes y se fabricaron miles de análogos con la esperanza de hallar algún valor terapéutico, pero no hubo selectividad de acción. Desde 1972, varios descubrimientos (Moncada, Piper, Vane), causaron un cambio radical que alejó el interés por la PGE y la PGF. Primero se identificaron 2 endoperóxidos cíclicos ines tables, la PGG2 y la PGH2 (1973) y luego fue descubierto el tromboxano A2 (1975) y la prostaciclina o PGI2 (1976).

Estos hallazgos de PGs o productos del ácido araquidónico a través de la activación de la enzima cicloxigenasa junto con la dilucidación de vías enzimáticas diferentes para el ácido araquidónico, como la vía lipoxigenasa, que lo transforman en leucotrienes, lipoxinas o lipoxenos permiten comprender que las prostaglandinas son solo una fracción de los productos fisiológicamente activos, derivados de ácidos grasos como el ácido araquidónico. Las prostaglandinas y leucotrienes forman parte de los llamados autacoides u hormonas locales, porque se sintetizan y liberan localmente, actúan a corta distancia, tienen una vida media muy corta, no se almacenan, siempre se sintetizan de “novo”, y al pasar por el hígado, pulmón o riñón, son degradadas rápidamente. Otros nombres que han recibido son: eicosanoides, por ser derivados de ácidos grasos de 20 carbonos. También se llaman prostanoides. 3.- Síntesis de las prostaglandinas Se sintetizan a partir de los ácidos grasos esenciales por la acción de diferentes enzimas como ciclooxigenasas, lipoxigenasas, el citocromo P450, peroxidasas, etc. La ciclooxigenasa da lugar a prostaglandinas, tromboxano A-II y prostaciclina (PGI2); la lipoxigenasa da lugar a los ácidos HPETEs, HETE y leucotrienos; el citocromo P-450 genera HETEs y hepóxidos (EETs). La vía por la cual el ácido araquidónico se metaboliza a eicosanoides depende del tejido, del estímulo, de la presencia de inductores o inhibidores endógenos y farmacológicos, etc.

Figura 4. Síntesis del acido araquidónico. Las PGs y compuestos relacionados son derivados de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos que contienen 3, 4 o 5 uniones dobles en la cadena lateral, esto designa el número de la serie (1, 2 o 3 por ejemplo). De acuerdo a la cantidad de dobles prostaglandinas de las diferentes series:

ligaduras

se

originan

las

Las prostaglandinas de la serie 1 o PG1derivan del ácido 8,1,14 EICOSATRIENOICO (ácido bishomo-gamma-linoleico), tienen tres uniones dobles.

Las prostaglandinas de la serie 2 o PG2 derivan del ácido 5,8,11,14 eicosatetraenoico o ácido araquidónico (4 uniones dobles). Las prostaglandinas de la serie 3 o PG3 derivan del 5, 8, 11, 14, 17 eicosapentaenoico. En el ser humano, el ácido araquidónico es el precursor más abundante, por lo tanto predomina la serie 2. Las series 1 y 3 son 94 importantes en animales marítimos, también son abundantes en esquimales, por el tipo de alimentación. En el hombre, el ácido araquidónico proviene del ácido linoleico de la dieta o se ingiere como constituyente de la carne, se esterifica como un componente de los fosfolípidos de las membranas o se halla en las uniones ésteres de otros lípidos complejos. Para ser liberado debe estar no esterificado y para ello debe sufrir escisión hidrolítica. El ácido araquidónico se libera de los fosfolípidos de la membrana por la acción de fosfolipasas, que son enzimas lisosomales: la Fosfolipasa A2 y/o la Fosfolipasa C. Si interviene la fosfolipasa A2, que es calcio dependiente, aumenta el calcio intracelular se activa la calmodulina, pudiendo convertirse el ácido araquidónico en distintos eicosanoides como las prostaglandinas, leucotrienes, lipoxinas o lipoxenos, o puede ser reacilado por lisofosfatídico acetiltransferasa que lo reincorpora en los fosfolípidos. La importancia de estos procesos depende de cada tejido, por ejemplo los macrófagos reacilan 15 veces más en lugar de formar PGs o LTs. La cicloxigensa o prostaglandinsintetasa y la lipoxigenasa son enzimas microsomales que catalizan la inserción de O2 en varias posiciones en el ácido araquidónico libre. Si el ácido araquidónico es sustrato de la cicloxigenasa se produce la cascada de prostaglandinas. Esta enzima se considera el paso limitante de la mayor biosíntesis de prostaglandinas que se produce en respuesta a estímulos físicos, químicos, hormonales y neurohormonales. Sin embargo se han descubierto dos isoformas de la enzima ciclooxigenasa : La cicloxigenasa 1 (COX1) y la cicloxigenasa 2 (COX2). La COX1 es una enzima constitutiva y está presente en la mayoría de las células del organismo en cambio la COX2 no está normalmente presente, es una enzima inducida por citokinas, factores de crecimiento, factores séricos. Se postula que la COX 1 es la enzima constitutiva, sería la responsable de las funciones basales dependientes de prostanoides y la COX2 es la enzima inducida, se induciría en procesos inflamatorios y puede ser inhibida por glucocorticoides como la dexametasona y por inhibidores selectivos como meloxicam. Aunque se piensa que la COX2 estaría en el cerebro como enzima constitutiva.

Si sobre el ácido araquidónico actúa la enzima 5-lipoxigenasa se forman los leucotrienes, potentes quimiotácticos y proinflamatorios y son los componentes de la sustancia de reacción lenta en la anafilaxia o SRS-A. Si sobre el ácido araquidónico interviene la 15-lipoxigenasa y luego secuencialmente la 5-lipoxigenasa se formarán las lipoxinas A y B, que también son sustancias proinflamatorias, capaces de aumentar la liberación de anión superóxido y producir degranulación de neutrófilos con liberación de enzimas lisosomales. Si sobre el ácido eicosapentaenoico actúa la enzima 15-lpoxigenasa y luego la 5-lipoxigensa se producen los lipoxenos A y B, sustancias que producen efecto antiagregante y desagregador de neutrófilos. Si sobre el ácido araquidónico actúa una epoxidasa como el citocromo P450 que es una oxidasa de función mixta, se origina ácido eicosatrienoico que dará origen a los lipoxinoides, se sabe poco de su función, aunque parecen regular la liberación de algunas hormonas como la somatostatina. El ácido araquidónico puede ser sustrato de otra enzima fosfolipasa, la fosfolipasa C que generalmente toma el ácido araquidónico ligado al fosfatidilinositol. Por una serie de reacciones enzimáticas se produce IP3 y DAG (inositol trifosfato y diacilglicerol) que con la intervención de una proteína G reguladora de nucléotidos de guanina movilizan calcio del retículo endoplásmico (IP3) y de canales iónicos (DAG). También se halló en tejido cerebral de mamíferos la enzima fosfolipasa D, la cual hidroliza los fosfolípidos y produce ácido fosfatídico, que es un intermediario para la liberación de araquidonato. Esta enzima es importante en vegetales superiores, aún no se conoce bien su función en mamíferos. 4.- Metabolismo de prostaglandinas El 80-90% de las prostaglandinas al pasar por la circulación pulmonar se metabolizan rápidamente, por medio de omegahidroxilación, es decir la inserción de un OH en la terminal omega de la molécula. Luego sufren betaoxidación de la cadena carboxílica. Se generan metabolitos tetranor y dinor, inactivos. La deshidrogenación en C15 ocurre por la enzima prostaglandin-15deshidrogensa, que es muy activa en riñón, pulmón y útero. La 15deshidrogenación de las prostaglandinas es el mecanismo fisiológico más rápido e importante en la inactivación de las prostaglandinas.

En pulmón, riñón y útero puede ocurrir interconversión de PGE2 en PGF2a, por acción de la enzima 9-ceto-reductasa. Los análogos estables de prostaglandinas son más difíciles de metabolizar: como por ejemplo la 16-16 dimetil PGE1 (utilizadapara producir aborto o dilatación cervical), o la 15-15 metil PGE1 (misoprostol) o la 16-16 metil PGE2 (antisecretoras y citoprotectoras gástricas, utilizadas en el tratamiento de la úlcera gás trica). El TXA2 se transforma en una sustancia más estable: el TXB2, en forma rápida no enzimática. La PGI2 es la única prostaglandina que pasa por la circulación pulmonar sin inactivarse. La PGI2 se metaboliza en vasos sanguíneos, hígado y riñón. En vasos sanguíneos o riñón la PGI2 por acción de la 15hidroxiprostaglandindeshidrogenasa se transforma en un producto inactivo: 6-diceto-PGF1A. En hígado o vasos sanguíneos la PGI2 por acción de la 9OHPGDH se transforma en 6-ceto-PGE1 que conserva propiedades antiagregantes. La PGI2 también puede biotransformarse no enzimaticamente por hidrólisis a un producto inactivo: 6-keto-PGF1a. 5.- Fisiología de la ciclooxigenasa-2 prostaglandinas en el SNC.

y

la

producción

de

La COX-2, y la producción de prostaglandinas. Las enzimas ciclooxigenasas 1 y 2, son proteínas que tienen un origen común y son muy parecidas en su estructura, están presentes en todos los mamíferos y se localizan en las membranas celulares. La COX-1 es una enzima constitutiva que se encuentra en el tracto digestivo, endotelios, músculos lisos, etcétera. La COX-2 también es de carácter constitutivo en bajas cantidades y se encuentra en el cerebro, el corazón, los ovarios, músculos estriados y otros órganos; sin embargo, frente a una amplia gama de estímulos, incrementa su expresión, por eso se considera de naturaleza inducible. La COX-2 puede ser inducida por varios factores: la interleucina 1 (IL-1), el factor de crecimiento de fibroblastos b (bFGF), el factor de crecimiento de transformación (TGF), el factor de necrosis tumoral (TNF), los lipopolisacáridos (LPS) y la activación del factor de transcripción nuclear κB (NFκB) mediante especies reactivas de oxígeno. Finalmente, el incremento del Ca ++ intracelular que causa la PGE2 al activar el receptor EP-1 puede regular la expresión de la COX-2. El aumento de Ca ++ intracelular causa la activación de la proteína cinasa C (PKC) la cual activa el NFκB.

Las COX primero son ensambladas y transportadas en el retículo endoplásmico y después se insertan en la membrana y enseguida forman homodímeros funcionales. Cada proteína de este complejo cuenta con un canal de acceso por donde entra el ácido araquidónico. El sustrato pasa mediante un canal de acceso hacia el sitio catalítico de la enzima, en éste se llevan a cabo lasperoxidaciones que lo transforman en prostaglandina H2 (figura 1). El ASA, que sin duda es el inhibidor de las COX más conocido, acetila un residuo de serina en la superficie del canal de acceso tanto en la COX-1 como en la COX-2 con lo cual impide el paso del sustrato.

Figura 6. Las enzimas ciclooxigenasas son proteínas membranales que cuentan con un canal de acceso, por donde entra el ácido araquidónico hasta el sitio catalítico, que a su vez es el lugar de producción de la PGH2 . Sin embargo, al utilizar el ASA, éste acetila una serina dentro del canal de acceso, lo vuelve hidrofílico, e impide así el paso del ácido araquidónico y la producción de prostaglandinas

Figura 7. En este esquema se muestra brevemente una parte de la vía metabólica derivada del ácido araquidónico y algunos de sus metabolitos con importancia biológica. En primer lugar, el ácido araquidónico es peroxidado por la COX-1 o la COX-2, luego, forma la PGG2 que al reducirse forma la PGH2 que es más estable. A través de su respectiva sintasa, a partir de la PGH2 se forman la PGI2, el TXA2 ,la PGF2α , la PGE2 y la PGD2. 6.- Función de las prostaglandinas Las prostaglandinas deben ejercer su efecto sobre las células de origen y las adyacentes, actuando como hormonas autocrinas y paracrinas, siendo destruidas en los pulmones. Las acciones son múltiples y algunas tienen utilidad práctica, como la PGE1, que se utiliza en clínica para mantener abierto el ductus arteriosus, en niños con cardiopatías congénitas y para el tratamiento o prevención de la úlcera gastroduodenal (misoprostol). La PGE2 (dinoprostona) se emplea como oxitocina en la inducción del parto, la expulsión del feto muerto y el tratamiento de la mola hidatiforme o el aborto espontáneo. Se pueden resumir las funciones de las prostaglandinas en tres puntos: 

Intervienen en la respuesta inflamatoria: vasodilatación, aumento de la permeabilidad de los tejidos permitiendo el paso de los leucocitos, antiagregante plaquetario, estímulo de las terminaciones nerviosas del dolor.



 

Provocan la contracción de la musculatura lisa. Esto es especialmente importante en la del útero de la mujer. En el semen humano hay cantidades pequeñas de prostaglandinas para favorecer la contracción del útero y como consecuencia la ascensión de los espermatozoides a las trompas de Falopio. Del mismo modo, son liberadas durante la menstruación, para favorecer el desprendimiento del endometrio. Así, los dolores menstruales son tratados muchas veces con inhibidores de la liberación de prostaglandinas. Intervienen en la regulación de la temperatura corporal. Controlan el descenso de la presión arterial al favorecer la eliminación de sustancias en el riñón. 8.- Tipos Tabla de comparación de los tipos de prostaglandinas Prostaglandina D2 (PGD2), Prostaglandina E2 (PGE2) y Prostaglandina F2α (PGF2α). Ti po

Receptor

PG D2

DP2

PGE 2

EP1

Función  

Vasodilatación Inhibe la agregación plaquetaria



Broncoconstricci ón Tracto gastrointestinal : contracción del músculo liso Broncodilatado r





EP2



 



Tracto gastrointestinal : relaja el músculo liso Vasodilatación ↓ Secreción ácida del estómago ↑ Secreción mucosa del estómago

EP3

Inespecíficos

PGF

FP

2α



En embarazadas: contracción uterina



Contracción del músculo liso del estómago



Inhibe la lipolisis



↑ autonómio neurotransmiso res



Hiperalgesia



Pirógeno



Contracción uterina



Broncoconstricci ón

9.- Procesos patológicos asociados a las prostaglandinas Las prostaglandinas y la muerte celular La implicación de las prostaglandinas en la muerte celular por apoptosis aún no está bien comprendida si muy compleja; pues en unos casos se muestran antiapoptóticas y en otros proapoptóticas. Las observaciones indican que esta diferencia varía según la prostaglandina, la población celular sobre la que actúa y la concentración de éstas. Por ejemplo, en células cancerosas de colon, la PGE 2 activa la expresión de Bcl-2, una proteína antiapoptótica que favorece el crecimiento del tumor, por esta razón, en el cáncer de colon se recomienda el uso de inhibidores de COX. En cambio, en los linfocitos T, la PGE 2 no muestra efectos sobre la expresión de Bcl-2, pero sí muestra activación de Myc, proteína proapoptótica, responsable de la fragmentación del DNA. En estas mismas células existe la observación de que la PGE 2 incrementa la apoptosis. Se ha reportado que la PGE2 induce apoptosis dependiendo de la dosis en el SNC al activar el receptor EP2 y la subsecuente activación de la caspasa3. Se ha observado que uno de los efectos de la PGE 2 sobre losastrocitos es favorecer la liberación de glutamato. El glutamato estimula receptores de tipo NMDA lo que favorece que se expresen mayores cantidades de COX-2,

lo cual conserva una retroalimentación positiva hasta que la toxicidad por glutamato lleva a la muerte neuronal. La PGD2 también se muestra apoptótica al inducir la activación de la caspasa 3. La prostaglandina que se ha reportado más activa en la inducción de la apoptosis es la 15d-PGJ2 , la cual induce la expresión de caspasas a través de la activación del PPAR; los inhibidores de caspasas inactivan la función proapoptótica de la 15d-PGJ 2 . La muerte apoptótica mediada por 15d-PGJ2 afecta astrocitos y neuronas. Prostaglandinas y cáncer En la síntesis de prostaglandinas intervienen dos enzimas principalmente: la ciclooxigenasa 1 (COX-1) y ciclooxigenasa 2 (COX-2). En determinados procesos patológicos, como en las inflamaciones y en las neoplasias, existe una sobreexpresión de la enzima COX-2, que cataliza prostaglandinas como la PGE2 que estimula la angiogénesis y la progresión tumoral. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) reducen el riesgo de padecer cáncer, como el cáncer de mama, de colon y de próstata, sobre todo los inhibidores selectivos de la COX-2, como celecoxib, aunque todavía debe confirmarse en ensayos clínicos.