Tobon

El antiguo médico romano Galeno fue uno de los primeros en proponer que la patología en una parte del sistema nervioso podría afectar a otras regiones cuando postuló que los espíritus animales podrían fluir a través de las vías neuronales interconectadas. Esta hipótesis fue revisada casi dos milenios después por Brown-Séquard, quien sugirió que los efectos del daño cerebral focal en regiones remotas se debían a acciones a distancia. von Monakow extendió el concepto y acuñó el término diasquisis (derivado del griego y que significa "escandalizado") para describir la depresión de la función que puede surgir en regiones cerebrales no dañadas que están conectadas a un sitio lesionado (revisado en la REF. 5). En un momento similar, Wernicke propuso una teoría asociativa de la función cerebral, en la que surgían procesos cognitivos de orden superior a partir de la integración de múltiples sistemas neuronales distribuidos espacialmente y en los que trastornos como la afasia y la esquizofrenia se producían por la interrupción de vías asociativas específicas ( ver también REF. 7). Los contemporáneos de Wernicke, incluidos Hughlings Jackson, Meynert, Flechsig, Dejerine y Lichtheim, también consideraron que la conectividad es fundamental para cualquier comprensión de la patología del SNC. Su trabajo allanó el camino para la introducción de Geschwind del "síndrome de desconexión" y la expansión concomitante de la gama de síntomas clínicos que ahora se pueden atribuir a la conectividad cerebral desordenada . Estos desarrollos complementaron la aparición de las cuentas basadas en sistemas neurales de percepción, cognición y emoción (para una revisión detallada, ver REF.7). A pesar de estas primeras ideas, uno de los principales focos de la neurociencia clínica del siglo XX fue la localización de procesos psicológicos en áreas específicas del cerebro. Desde esta perspectiva, se pensó que las alteraciones conductuales que surgen de las lesiones neuronales surgen del daño a regiones cerebrales especializadas y discretas, como lo ejemplifican estudios de casos clínicos famosos como Broca's Leborgne, Harlow's Phineas Gage y Scoville y Milner's HM. view proporciona solo una cuenta parcial de la función cerebral. El cerebro es una red altamente compleja e interconectada que equilibra la segregación regional y la especialización de funciones con una fuerte integración, un equilibrio que da lugar a dinámicas complejas y coordinadas con precisión en múltiples escalas espaciotemporales. Una propiedad genérica de cualquier red es que la disfunción se puede propagar fácilmente entre los elementos vinculados, lo que lleva a cascadas patológicas que pueden abarcar grandes extensiones del sistema. En el cerebro, los contactos axonales y sinápticos pueden actuar como conductos para la propagación de procesos de enfermedad. Esto se ejemplifica por la rápida diseminación de la actividad epileptogénica focal en convulsiones generalizadas, los cambios de activación espacialmente distribuidos que resultan de las lesiones isquémicas localizadas regionalmente y la progresión gradual de la patología en las enfermedades degenerativas que se cree tienen inicio focal, como la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y otras formas de neurodegeneración Un primer paso importante para comprender cómo la organización de la red neuronal influye en el inicio, la expresión y el curso de la enfermedad es la generación de un mapa completo (un conectivo) de la arquitectura de conectividad del cerebro (RECUADRO 1). Este objetivo ha impulsado varios esfuerzos de colaboración recientes a gran escala que no tienen precedentes en la neurociencia, y ha llevado a la construcción de mapas cada vez más detallados de la conectividad cerebral en diversas resoluciones en diversas especies. Sin embargo, la gran escala de los conjuntos de datos implicados plantea dificultades para el análisis y la interpretación. El cerebro humano comprende un estimado de 8.6 × 1011 neuronas y aproximadamente 1014 sinapsis, un atlas digital que requeriría más memoria de la requerida para almacenar toda la información escrita presente en el mundo de hoy. Representar, analizar e interpretar estos datos es un desafío incluso a las resoluciones a escala macro que son accesibles con la resonancia magnética in vivo actual; del orden de ~ 102 a ~ 104 nodos (es decir, regiones cerebrales) y ~ 5,000 a ~ 5 × 106 conexiones. La teoría de las ciencias de la red y de los gráficos ofrece herramientas poderosas para superar estos desafíos para mapear, seguir y predecir los patrones de diseminación de la enfermedad (RECUADRO 1, FIGURA 1). La aplicación de estas técnicas ha permitido descripciones detalladas de cómo la enfermedad afecta el cerebro, y ha descubierto nuevos conocimientos sobre las características compartidas de diversos procesos de enfermedad basados en las propiedades fundamentales de la organización de la red cerebral. Avances conceptuales y técnicos más recientes significan que el campo ahora está listo para ir más allá de las meras descripciones de los procesos

de enfermedad para generar hipótesis sobre los mecanismos fisiopatológicos subyacentes y las predicciones clínicamente útiles sobre los indicadores de pronóstico clave. En esta revisión, consideramos cómo se pueden lograr estos objetivos al comprender las diversas respuestas del cerebro a la perturbación patológica y cómo la topología de red neuronal limita estas respuestas (RECUADRO 1). Examinamos ejemplos bien conocidos de respuestas neuronales adaptativas e inadaptadas al insulto, e ilustramos cómo la conectividad cerebral moldea su expresión a nivel de sistemas neuronales a gran escala. Luego mostramos cómo el conocimiento de la topología de red se puede utilizar para caracterizar y modelar la vulnerabilidad y la resistencia a las enfermedades y la disfunción. Respuestas inadaptadas y diseminación patológica Connectomics ofrece un potente marco analítico para localizar la patología, rastrear los patrones de diseminación de la enfermedad y predecir qué áreas se verán afectadas a continuación (Figura 1). Sin embargo, simplemente rastrear la diseminación de una enfermedad no dilucidará necesariamente los mecanismos a través de los cuales se produce esta diseminación. Tales mecanismos pueden interpretarse como desadaptativos, ya que agravan el grado de compromiso funcional que resulta de la injuria. Aquí, consideramos tres tipos principales de respuesta desadaptativa que pueden mediar en la diseminación de la patología a través del conectoma: diasquisis, degeneración transneuronal y desdiferenciación (Figura 2). Diasquisis. von Monakow definió la diasquisis como una interrupción temporal de la función en regiones que están alejadas de un sitio lesionado4 (Figura 2a). Él atribuyó esta interrupción a una desaferenciación de la entrada de excitación al área remota. Aunque su definición identifica los cambios como transitorios, von Monakow posteriormente reconoció que las formas más persistentes de diasquisis también son posibles2,5. La diásquisis es ahora un fenómeno bien establecido, particularmente después del accidente cerebrovascular. Se ha observado en el cerebro anterior después del daño del tallo cerebral o cerebelo, en regiones corticales después de un infarto subcortical y en la corteza contralesional después de una lesión cortical focal (revisado en REF.5, ver también REF.20). Estos cambios distribuidos parecen ser selectivos de circuitos. Por ejemplo, un estudio encontró que las lesiones de la red fronto-parietal o del cíngulo opercular -dos sistemas neuronales disociables involucrados en el control cognitivo- afectaban áreas conectadas dentro del mismo sistema pero no las funciones de la otra red. Los modelos animales de diasquisis cerebelosa cruzada, en la que la función cerebelosa está deprimida después de una lesión focal en la corteza contralateral, han demostrado que las neuronas cerebelosas muestran, de hecho, una producción de pico reducida después de la agresión, pero mantienen niveles normales de excitabilidad. Este resultado sugiere que la depresión funcional del cerebelo es causada por un impulso excitatorio reducido de la corteza dañada, un hallazgo que es consistente con la hipótesis de desaferentación original de von Monakow. El modelado computacional de todo el cerebro también ha sugerido que las lesiones focales pueden tener un efecto difuso en la dinámica de sincronización interregional que se extiende mucho más allá del sitio afectado y de una manera que depende críticamente de la topología de conexión de la región dañada (Figura 3) . En consecuencia, el concepto de diasquisis se ha ampliado recientemente para incluir alteraciones de la conectividad funcional entre áreas que pueden no estar vinculadas directamente con el área lesionada. Los estudios de pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular sugieren que la gravedad de la alteración del comportamiento que sigue al daño neural focal a menudo se correlaciona con el grado de activación y los cambios de conectividad en regiones alejadas del sitio lesionado. Estas asociaciones entre el comportamiento y la conectividad funcional de red alterada ocurren incluso si la conectividad anatómica entre las regiones dañadas y no dañadas está intacta. Este hallazgo sugiere que una "descentaración funcional" de sitios remotos puede ser suficiente para perjudicar el comportamiento. No obstante, el daño a las vías anatómicas que unen el área lesionada con las regiones no afectadas parece agravar la gravedad de la alteración del comportamiento. La diásquisis se puede manifestar solo durante la realización de ciertas tareas (es decir, puede depender del contexto) y puede variar en función del tipo de lesión sostenida. En algunos casos, la correlación entre la gravedad del deterioro conductual y el alcance de los cambios de conectividad funcional relacionados con el insulto en regiones remotas no puede explicarse solo por las características de la lesión en el área dañada y las mejoras en el rendimiento en tareas conductuales clave se correlacionan con el retorno de la función normal en la red afectada. En conjunto, estos hallazgos indican que las alteraciones del comportamiento que surgen del daño al SNC a

menudo pueden ser el resultado de cómo el insulto afecta la dinámica neural distribuida, en lugar de su impacto solo en el sitio lesionado. Degeneración transneuronal. A diferencia de la diasquisis, que es una interrupción de la función en una región alejada de una lesión, la degeneración transneuronal es un deterioro estructural de áreas alejadas del insulto inicial. Es un proceso que evoluciona con el tiempo y, por lo tanto, solo se puede caracterizar longitudinalmente (RECUADRO 2, figura 2b). La degeneración transneuronal puede ser anterógrada (por la cual el daño o la disfunción de una neurona provoca la degeneración de su objetivo postsináptico) o retrógrada (por lo que una neurona presináptica se deteriora como resultado de la reducción del soporte trófico de un objetivo postsináptico lesionado o necrótico). La forma de degeneración puede variar y abarca cambios tales como: reducción neuronal; reducciones en el número de dendritas y sinapsis; alteraciones del contenido de mielina axonal y el número de fibras; y muerte neuronal. Tanto la degradación anterógrada como la retrógrada se han identificado en numerosos circuitos neuronales. Por ejemplo, los estudios del sistema visual en humanos y animales han mostrado cambios anterógrados en el tracto óptico, el núcleo geniculado lateral y la corteza estriada después del daño quirúrgico de la retina o el nervio óptico, o después del cierre quirúrgico de los ojos. Por el contrario, la degeneración retrógrada en el geniculado lateral y la retina se ha informado en monos después de lesiones de la corteza visual. Los modelos animales también indican que la degeneración transneuronal es generalmente más grave cuando el daño se mantiene a una edad temprana, lo que destaca cómo la etapa de desarrollo puede influir en las respuestas neuronales al insulto (RECUADRO 2). Varios mecanismos pueden mediar en la degeneración transneuronal. Como regla general, la patología en una sola área puede interrumpir las interacciones con otras regiones, causando un disparo irregular y estrés metabólico en el sitio conectado. La degeneración de las regiones remotas también puede ser el resultado de un aporte excitatorio disminuido o una pérdida de soporte trófico de las neuronas presinápticas dañadas. Por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer, la acumulación de amiloide-β en regiones cerebrales específicas reduce su conectividad funcional con otras áreas y puede causar hipometabolismo en los sitios distales, convirtiéndolos en posibles objetivos para la propagación de la enfermedad. Por lo tanto, la diasquisis puede preceder a la degeneración transneuronal en algunos trastornos. También es posible para la patología focal desinhibir la actividad y causar muerte celular o daño en sitios remotos debido al exceso de estimulación neuronal. Tal excitotoxicidad juega un papel central en el daño sufrido en áreas remotas después de la isquemia cerebral focal y puede ser la base de los cambios degenerativos distribuidos observados en la epilepsia focal y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). En el caso específico de la ELA, se cree que la hiperexcitabilidad de las neuronas motoras corticales al principio de la progresión de la enfermedad daña las neuronas conectadas monosinápticamente en el asta anterior de la columna vertebral. Esta hipótesis está respaldada por estudios longitudinales de pacientes con ELA que muestran que las regiones cerebrales con mayor riesgo de degeneración están conectadas a áreas que ya muestran cambios degenerativos. El transporte axonal rápido contribuye a la degeneración transneuronal y se ha implicado en la patogénesis de varios trastornos neurodegenerativos y neurodegenerativos, incluidos ALS, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, neuropatía hereditaria motora y paraplejía espástica hereditaria, esclerosis múltiple y enfermedad de Charcot-Marie-Tooth. . Los motores moleculares continuamente transportan organelos, lípidos, mitocondrias, neurotrofinas y otras moléculas a través de microtúbulos y neurofilamentos que unen el soma y los segmentos distales del axón. Este transporte axonal es necesario para mantener la actividad e integridad neuronal, para cumplir con las demandas metabólicas y para permitir la eliminación de proteínas plegadas incorrectamente y / o agregadas. Por lo tanto, los cuerpos celulares neuronales y los axones dependen unos de otros para la supervivencia. La patología en el soma puede alterar el transporte anterógrado de carga que es necesario para el mantenimiento y reparación del citoesqueleto axonal y la envoltura de mielina circundante. Por el contrario, la patología primaria de la sustancia blanca puede inhibir el transporte retrógrado de los factores tróficos que son esenciales para la supervivencia neuronal. Los mecanismos de transporte también pueden ayudar a la propagación sugerida de priones de tau y otras patologías en ciertas enfermedades neurodegenerativas. Tal mecanismo puede explicar la colocalización espacial de la atrofia regional en enfermedades neurodegenerativas con la topografía de redes cerebrales estructurales y funcionales (Figura 4).

Dediferenciación. La desdiferenciación es el reclutamiento difuso e inespecífico de las regiones cerebrales para realizar una tarea (figura 2c), y se cree que es el resultado de una descomposición de la actividad neuronal generalmente especializada y segregada. La diferenciación puede ser causada por una plasticidad neuronal aberrante o por un foco patología cortical que altera el equilibrio entre excitación e inhibición dentro de sistemas neuronales discretos. Por ejemplo, el análisis de la conectividad efectiva inferida de los datos de IRM funcional (IRMf) sugiere que la activación incrementada de la corteza motora primaria (M1) contralesional que se observa a menudo en pacientes con accidente cerebrovascular subcortical surge de alteraciones complejas de interacciones excitatorias e inhibitorias entre la izquierda y sistemas motores corticales correctos. La persistencia de este estado desdiferenciado se asocia con una peor recuperación de la función motora después del accidente cerebrovascular, y la recuperación puede mejorarse mediante el uso de la estimulación magnética transcraneal inhibidora repetitiva (TMS) del M1 contralesional (REF 73). Otra posible causa de desdiferenciación es la alteración de los sistemas neuromoduladores ascendentes que ajustan la relación señal / ruido del procesamiento de información neuronal. Tal mecanismo puede explicar los patrones difusos de activación relacionados con tareas que a menudo se observan en poblaciones envejecidas en comparación con los observados en voluntarios más jóvenes, y también puede ser la base de los cambios distribuidos en la activación neuronal y la conectividad que se han informado en trastornos del neurodesarrollo como la esquizofrenia . Por ejemplo, un metaanálisis de cambios en la activación de fMRI en cerebros de personas con esquizofrenia que realizaban tareas de funciones ejecutivas encontró actividad reducida en redes corticosubcorticales que típicamente se asocian con habilidades ejecutivas y activación aumentada de regiones fuera de estos sistemas neuronales canónicos . Este patrón es consistente con una hipótesis de desdiferenciación (Figura 2c). En apoyo de este punto de vista, la neuromodulación anormal y una relación señal / ruido alterada de la función cortical son características bien definidas de la esquizofrenia y pueden surgir de anormalidades del neurodesarrollo del cableado del conectoma en ese trastorno. Respuestas adaptativas al insulto neuronal El cerebro también puede responder a la perturbación patológica de una manera adaptativa para mantener la homeostasis y el rendimiento siempre que sea posible. Aquí, repasamos tres conceptos que son cruciales para la capacidad del cerebro para responder de manera adaptativa a la patología: compensación, degeneración y reserva (Figura 2). Compensación. Los aumentos en la actividad o la conectividad funcional después de un insulto patológico que preserva la salida del comportamiento se suelen atribuir a la compensación neuronal (Figura 2d). Por ejemplo, en pacientes con accidente cerebrovascular un insulto isquémico focal a menudo resulta en el reclutamiento extensivo de áreas distantes y remotas del cerebro. Se pueden observar efectos similares en voluntarios sanos después de la estimulación inhibidora de áreas corticales focales con TMS. En general, la magnitud del daño neural focal y la gravedad de la alteración del comportamiento se correlacionan con un mayor reclutamiento compensatorio, reorganización funcional y conectividad funcional alterada de áreas remotas. En consecuencia, la recuperación funcional se ve comprometida si hay daños en los tractos axonales que unen las regiones dañadas con las áreas no afectadas con la capacidad de compensación. Las adaptaciones compensatorias pueden persistir durante largos períodos de tiempo y pueden preservar el comportamiento en diversos grados. El papel causal de la activación compensatoria en la preservación del comportamiento fue demostrado por un estudio que encontró que la TMS inhibitoria de la corteza premotora dorsal derecha podría alterar la función motora de la mano derecha en pacientes con daño isquémico en el sistema motor izquierdo. En los controles sanos, la estimulación de la corteza dorsal premotora derecha no afectó el rendimiento motor, lo que sugiere que esta región se activa para apoyar la función motora solo si la corteza premotora izquierda está dañada. Este efecto ha sido imitado en individuos sanos después de que se usó TMS repetitiva para inhibir la actividad en la corteza premotora dorsal izquierda. Después de esta lesión "virtual", se descubrió que un segundo impulso de estimulación aplicado a la corteza premotora derecha cuando estos participantes realizaban una tarea motora interrumpía el rendimiento. La normalización progresiva hacia los patrones de actividad previos a la lesión en las redes afectadas también predice la recuperación del comportamiento, lo que sugiere que la recuperación óptima puede depender de un

retorno gradual a la dinámica de la red de referencia. De hecho, la hiperactivación persistente en algunas regiones puede colocar a las neuronas bajo estrés metabólico indebido, reduciendo su viabilidad y haciéndolas susceptibles a la degeneración. Este mecanismo puede explicar los informes consistentes de una mayor activación evocada por tareas o conectividad funcional en los cerebros de pacientes con enfermedad neurodegenerativa en etapa temprana, ya sea enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington o esclerosis múltiple, seguidas por disminuciones de estas medidas en etapas posteriores de la enfermedad -. Este patrón de aumento de actividad seguido de degeneración posterior ha sido imitado en modelos computacionales y puede reflejar evidencia de una respuesta temprana, adaptativa y plástica que gradualmente se ve abrumada a medida que aumenta la carga patológica91. En este sentido, la compensación podría preceder al declive posterior y la degeneración transneuronal en algunos casos. La plasticidad estructural es un sustrato neuronal importante para la compensación. Los modelos animales y los estudios en humanos han demostrado que el daño isquémico focal puede causar la despolarización generalizada de las regiones conectadas, en particular las áreas contralaterales homotópicas, lo que resulta en hiperexcitabilidad persistente o desinhibición de las redes funcionalmente relacionadas pero distribuidas espacialmente. La hiperexcitabilidad en estas áreas conectadas puede ir acompañada de un aumento de la sinaptogénesis y del brote axonal y dendrítico de los axones no dañados. Esta remodelación puede tener lugar a largas distancias, es dependiente de la actividad y puede causar cambios volumétricos detectables con MRI101. Estos cambios plásticos pueden proporcionar una mayor flexibilidad en la adopción de estrategias alternativas para preservar el comportamiento tanto como sea posible. Degeneración y reserva La degeneración es la capacidad de elementos estructuralmente distintos de un sistema para llevar a cabo la misma función; en otras palabras, describe la capacidad de distintos sistemas neuronales para hacer contribuciones superpuestas al mismo resultado, ofreciendo adaptabilidad funcional y robustez al daño (ver también REF.). La degeneración es una condición necesaria para la compensación: la actividad compensatoria simplemente no es posible si otros sistemas neuronales no pueden asumir las funciones de una red comprometida (es decir, si la degeneración es baja). La degeneración puede manifestarse de diferentes maneras. Por ejemplo, para cualquier tarea dada, múltiples sistemas neuronales pueden activarse de forma paralela y redundante para respaldar el rendimiento; solo uno de varios sistemas degenerados puede activarse en cualquier momento (lo que refleja el uso de diferentes estrategias); o solo un sistema puede ser activado constantemente mientras que otros sistemas permanecen latentes hasta que son "desenmascarados" por la disfunción de la red canónica. La degeneración es aparente en múltiples niveles de la jerarquía neuronal, desde la escala de las neuronas y microcircuitos individuales (revisada en la REF. 79) hasta los sistemas macroscópicos de gran escala. Un ejemplo que es evidente a nivel de sistemas macroscópicos está dado por dos sistemas de funciones segregadas que se sabe que son compatibles con la capacidad de lectura. Una red comprende las regiones occipito-temporales anterior e inferior izquierda y la otra comprende las áreas parietal inferior derecha y occipito-temporal posterior izquierda. El rendimiento de lectura se ve afectado después de daños en elementos de ambas redes, pero no después del daño a cualquiera de las redes por sí solo. Por lo tanto, cada sistema es suficiente, pero ninguno es necesario para la lectura. Esto implica que los dos sistemas son degenerados, y que cada uno de ellos es capaz de lograr una salida conductual comparable. Todavía no está claro si, en tales circunstancias, la dependencia de uno solo de los sistemas degenerados tiene consecuencias secundarias para otras funciones. La degeneración proporciona una red neuronal para la reserva cognitiva, es decir, la capacidad de involucrar de forma flexible estrategias cognitivas o compensatorias alternativas para lidiar con una alteración del comportamiento causada por un insulto neuronal. La capacidad de involucrar tales estrategias alternativas es un componente importante de la compensación, y la medida en que tales estrategias sean posibles depende de la degeneración. En general, podemos esperar que un mayor nivel de degeneración neuronal resulte en una mayor reserva cognitiva y, por lo tanto, una mayor capacidad de compensación. Por lo tanto, se espera que los pacientes con mayor degeneración y reserva estén mejor posicionados para adaptarse a las deficiencias funcionales que surgen de una lesión cerebral. La reserva cognitiva también depende de la reserva neuronal, que se refiere a la cantidad de tejido cerebral intacto que aún puede realizar una tarea determinada. En general, un cerebro con alta reserva neural será capaz de resistir un mayor daño antes de que se manifiesten eficits cognitivos o conductuales (Figura 2e). Aunque la degeneración,

la compensación y la reserva están estrechamente relacionadas, la degeneración no implica necesariamente que se produzca una actividad compensatoria (aumentada) de las regiones no afectadas después de un insulto (figura 2f). Como muestra el ejemplo del sistema de lectura, cada uno de dos sistemas neurales distintos puede ser suficiente para llevar a cabo una tarea, y la falla de uno no necesariamente aumenta la activación del otro. La activación aumentada o atípica ocurrirá solo cuando la degeneración es parcial o incompleta. De la descripción a la predicción mediante topología Hemos ilustrado hasta ahora cómo la comprensión de las variadas respuestas del cerebro al insulto puede aumentar la descripción de los procesos fisiopatológicos críticos y facilitar la generación de hipótesis sobre las causas mecánicas subyacentes (FIGS 1,2). Sin embargo, para traducir estas descripciones en herramientas que pueden mejorar las evaluaciones pronósticas y la planificación del tratamiento, es imperativo desarrollar modelos computacionales formales que permitan hacer predicciones comprobables sobre el perfil específico de cambios neurales o de comportamiento que se espera que ocurran después de un insulto . En esta sección, consideramos cómo una comprensión de la topología del connectoma puede guiar el desarrollo de dichos modelos. Específicamente, consideramos el progreso al modelar las respuestas desadaptativas que extienden la patología en todo el cerebro, y los modelos de cómo la organización de la red puede limitar los procesos adaptativos que promueven la recuperación. Centralidad e inadaptación. El mapeo de conectividad interregional permite hacer predicciones simples sobre cómo la patología en una región podría afectar la estructura y función de otras áreas del cerebro (Figura 1). Las predicciones más matizadas de la propagación de la enfermedad son posibles si consideramos los aspectos de orden superior de topología de conectoma. Con este fin, la teoría de los gráficos (RECUADRO 1) se puede utilizar para identificar regiones específicas que representan puntos de vulnerabilidad críticos (supuestos talones de Aquiles) en el cerebro. Tal investigación sugiere que no todas las regiones cerebrales son iguales; más bien, el impacto funcional del daño a cualquier elemento de red individual depende fuertemente de la topología de conexión de esa región (Figura 3). La dimensión topológica mejor estudiada en este contexto es la centralidad: la influencia que tiene un nodo en otros elementos de la red. De manera más simple, la centralidad se puede cuantificar utilizando el grado de nodo (la cantidad de conexiones unidas a un nodo dado), aunque se han propuesto otras medidas de centralidad. Las redes cerebrales estructurales y funcionales, como muchos otros sistemas complejos, se caracterizan por una distribución de grados de cola gruesa; es decir, tienen muchos nodos de bajo grado y un pequeño número de nodos de nodo putativos, que tienen un grado muy alto. Tales redes son robustas a fallas de nodo aleatorias porque la probabilidad de afectar un nodo de concentrador es baja. Sin embargo, son muy vulnerables a un ataque central específico, ya que el daño a nodos de alto grado afecta una cantidad desproporcionada de conexiones y puede dar lugar a una rápida fragmentación de la red. En el cerebro, las regiones centrales centrales de alto grado y topológicamente están altamente interconectadas, formando un "club rico", un núcleo central de concentradores que facilita la comunicación eficiente entre elementos de red dispares (RECUADRO 1). Estos nodos del centro central se concentran en las cortezas de asociación heteromodal. Por el contrario, las cortezas sensoriales primarias tienden a tener una baja centralidad topológica. Los estudios computacionales han demostrado que el daño a regiones altamente centrales y / oa las conexiones entre miembros de club rico tiene un efecto más difuso sobre la estructura y función de la red cerebral que el daño a nodos topológicamente periféricos o las conexiones entre ellos . Distintos tipos de concentradores se pueden definir según la organización modular de una red (RECUADRO 1). Los análisis de red de conectividad estructural y conectividad funcional comúnmente identifican de cuatro a diez módulos canónicos de gran escala en el cerebro, cada uno de los cuales puede vincularse a un amplio dominio conductual. Por lo general, los hubs se distinguen de los no hub ya que están más conectados a otros nodos en el mismo módulo (conocido como conectividad inter-modular fuerte). Además, la función funcional supuesta de estos concentradores puede determinarse por su patrón de conectividad con otros módulos (conocida como conectividad entre módulos). Los centros provinciales se vinculan principalmente con otros nodos en el mismo módulo y tienen un papel importante en la especialización funcional, mientras que los supuestos núcleos de "conectores" tienen enlaces que se distribuyen a través de múltiples módulos diferentes y tienen un papel central en la integración funcional (FIG. 5a, b). De acuerdo con esta organización, los estudios computacionales sugieren

que el daño a los concentradores tiene un efecto más generalizado en la dinámica de la red, mientras que las lesiones a los centros provinciales ejercen un efecto más profundo en los subsistemas locales. Por lo tanto, predeciríamos que el daño a los centros provinciales debería producir déficits clínicos específicos, mientras que el daño a los concentradores conectores dará como resultado una disfunción más compleja y generalizada. Esta hipótesis está respaldada por evidencia reciente de que los pacientes que han sufrido daños en regiones como la corteza prefrontal dorsomedial y la corteza insular anterior (regiones que están funcionalmente conectadas a muchos módulos diversos) muestran un perfil generalizado de deterioro neuropsicológico que se extiende a varios dominios cognitivos. Estos hallazgos no descartan la discapacidad causada por déficits específicos (por ejemplo, una lesión en la corteza visual primaria puede conducir a la discapacidad específica pero incapacitante de la ceguera); más bien, sugieren que las deficiencias se manifestarán en un rango más amplio de dominios funcionales después del daño a las áreas topológicamente centrales. Colectivamente, estas consideraciones indican que las respuestas desadaptativas al insulto, como la diasquisis y la desdiferenciación, deberían producirse con mayor frecuencia y deberían difundirse más después del daño a las regiones centrales centrales que después del daño a regiones con un rol más periférico en la red. Además, los centros topológicamente centrales pueden actuar como conductos para la rápida propagación y progresión de la degeneración transneuronal. Esta afirmación está respaldada por la evidencia de que las regiones cerebrales más vulnerables al deterioro son aquellas que están relacionadas o son topológicamente cercanas a los sitios que ya están afectados por la enfermedad. En este contexto, se espera un mayor compromiso funcional una vez que el proceso de la enfermedad ha invadido los nodos centrales. De hecho, la participación diferencial de las regiones topológicamente centrales versus periféricas en diferentes etapas de la enfermedad puede explicar el patrón puntual y no lineal de deterioro funcional que a menudo se asocia con la progresión de los trastornos neurodegenerativos, de modo que las mayores disminuciones de la función pueden ocurrir cuando la enfermedad una región central Alentadoramente, un estudio mostró que estas restricciones topológicas sobre la degeneración pueden aprovecharse para predecir la propagación de la enfermedad. Específicamente, la distribución espacial de la atrofia de la sustancia gris observada en pacientes con enfermedad de Alzheimer y demencia frontotemporal de variante conductual podría reproducirse mediante un modelo computacional simple de difusión de la enfermedad que se simuló en mapas conectómicos derivados empíricamente1. Este hallazgo demuestra cómo el conocimiento de la topología de red se puede utilizar para generar modelos pronósticamente útiles de progresión de la enfermedad. Varias líneas convergentes de evidencia también indican que las regiones centrales del centro tienen una mayor susceptibilidad a los efectos de la enfermedad cerebral. En primer lugar, los hallazgos empíricos sugieren que muchos trastornos cerebrales afectan desproporcionadamente las regiones centrales. En segundo lugar, una gran proporción de las trayectorias topológicas más cortas (RECUADRO 1) entre las regiones del cerebro pasan a través de las regiones centrales, lo que sugiere que estos nodos pueden alcanzarse fácilmente mediante procesos patológicos trans-sinápticos que se originan en otras partes del cerebro. Tercero, muchas de las conexiones desde y hacia los cubos se extienden a través de largas distancias y son más susceptibles a lesiones de la sustancia blanca (por ejemplo, esquizotipia en lesiones cerebrales traumáticas) o enfermedades (por ejemplo, lesiones desmielinizantes en la esclerosis múltiple). Finalmente, la alta actividad inicial y los requisitos metabólicos de las regiones centrales pueden hacer que sus neuronas constituyentes sean particularmente vulnerables al estrés metabólico o la degeneración dependiente de la actividad, especialmente si los niveles de actividad aumentan más allá de esta línea base alta (por ejemplo, si estas regiones son reclutadas para recibir compensación) Degeneración y adaptación. La capacidad del cerebro para la resiliencia, la compensación y la restitución funcional después de un insulto está estrechamente relacionada con su degeneración. La degeneración de una red cerebral se puede cuantificar directamente, usando métricas de la teoría de la información, o indirectamente, usando medidas de superposición topológica entre perfiles nodal de conectividad e índices relativamente simples como el coeficiente de agrupamiento (la probabilidad de que dos nodos conectados a un tercer nodo también conectadas entre sí) (RECUADRO 1). De hecho, una característica definitoria de algunas regiones centrales es la baja agrupación, y muchos nodos de club rico tienden a ocupar el vértice dentro de motivos abiertos de tres nodos;

es decir, a menudo actúan como puentes que conectan pares de nodos por lo demás desconectados. Esta propiedad aumenta los efectos nocivos del daño del club rico, ya que la eliminación del nodo del ápice evitará la comunicación entre las regiones restantes. Por el contrario, las áreas que están integradas dentro de un módulo específico es probable que muestren una mayor degeneración topológica, ya que forman parte de una "camarilla" estrechamente interconectada de nodos. Además de apoyar la degeneración dentro de subsistemas específicos, la interconectividad de los nodos dentro de un módulo topológico (RECUADRO 1) proporciona la capacidad de recuperación del cerebro a la enfermedad porque esta interconexión puede "atrapar" un proceso patológico, evitando que se propague a otras partes de la red. Por consiguiente, los estudios computacionales sugieren que demasiada integración entre sistemas que normalmente deberían segregarse -un cambio en la organización que refleja una falla de la modularidad- puede facilitar la propagación de fallas de la red, reducir la especialización funcional y dar como resultado una actividad neuronal desdiferenciada (Figura 2c) . En casos más extremos, tal desglose puede engendrar una propensión a una actividad hipersincronizada parecida a un ataque. Otro sustrato topológico para la degeneración lo proporcionan los nodos puente, regiones que están involucradas en múltiples módulos. Estas áreas actúan como "zonas de convergencia" (REFS 120,135) que permiten la integración de procesos especializados entre sistemas neuronales distintos (Figuras 5a-c). La evidencia preliminar sugiere que los nodos de alto grado en las cortezas de asociación tienden a mostrar una gran "bridgenesis" (es decir, están involucrados en múltiples módulos) 136, consistentes con su rol en el apoyo a la integración de procesos por lo demás segregados. Por lo tanto, están bien posicionados para apoyar el compromiso de sistemas alternativos que pueden promover la compensación funcional y la recuperación después de un insulto. Como corolario, se espera que el daño a los nodos del puente tenga un marcado efecto en la integridad de la red, ya que estos nodos son topológicamente centrales e integrales a la degeneración. De acuerdo con esta hipótesis, el trabajo reciente en pacientes con diversas lesiones cerebrales mostró que el daño a los supuestos centros de enlace a menudo resulta en un deterioro cognitivo generalizado. En resumen, los estudios empíricos y computacionales sugieren que el daño a las regiones centrales del cerebro central se asocia con efectos generalizados sobre la función de la red. La expresión de estos efectos variará dependiendo del rol topológico de la región afectada, de modo que se espera que la patología de los centros provinciales produzca déficits específicos, mientras que la disfunción de los concentradores se propone que afecte múltiples dominios de comportamiento. Además, estos efectos se verán modificados por la degeneración de la red neuronal afectada. Específicamente, la recuperación de la función puede ser más probable después del daño a las regiones con un alto coeficiente de agrupamiento o un alto grado de superposición topológica con otros nodos, y / o regiones que están profundamente integradas dentro de los módulos. Por el contrario, la recuperación es menos probable después del daño a las áreas topológicamente centrales, o a las regiones que apoyan la degeneración, como los nodos de los puentes. Siguiendo esta lógica, podemos usar las dimensiones topológicas de centralidad y degeneración para definir un amplio espacio de parámetros que nos permita hacer predicciones comprobables con respecto al alcance del compromiso funcional y el pronóstico para la recuperación, después de un insulto (Figura 5d). Conclusiones y direcciones futuras Hemos considerado aquí cómo la conectomia puede mejorar la descripción y predicción de la expresión clínica, el curso y el impacto funcional de la enfermedad cerebral. La descripción de los procesos de enfermedad se puede mejorar al comprender cómo las respuestas neuronales adaptativas y desadaptativas al insulto se expresan a nivel de redes de gran escala. En particular, este conocimiento puede utilizarse para ir más allá de las caracterizaciones tradicionales de las diferencias de casos y controles en las medidas neurobiológicas como "aumentos" o "disminuciones" anormales para inferir los mecanismos fisiopatológicos subyacentes (véase, por ejemplo, FIGS 1,2). Sin embargo, las respuestas considerados aquí no son exhaustivos; la catalogación de otras respuestas posibles y sus mecanismos subyacentes proporcionará una imagen más completa de cómo la enfermedad afecta el cerebro. Los estudios longitudinales a gran escala que rastrean la progresión de los cambios en la red cerebral a lo largo del tiempo también serán cruciales para elucidar cómo la patología evoluciona dinámicamente en el cerebro. Las mejoras en las tecnologías de creación de imágenes y las técnicas de mapeo de redes mejorarán la

precisión con la que podemos rastrear estos procesos en los pacientes. Para la conectividad estructural, esto implicará desarrollar algoritmos de reconstrucción de fibra más precisos, medidas de conectividad que tengan una interpretación fisiológica clara, y la capacidad de resolver la fuente y el objetivo de una proyección (ver RECUADRO 1). Para el análisis de la función de la red cerebral, la escala de los modelos efectivos de conectividad para tratar redes cerebrales a gran escala y diversos paradigmas experimentales y fenómenos empíricos será particularmente importante. De hecho, tales modelos nos permitirán rastrear los mecanismos y la dirección de la diseminación patológica en todo el cerebro con mucha mayor certeza que la que brindan las medidas de conectividad no dirigidas (RECUADRO 1, figura 1). Además, dar cuenta de la no estacionariedad conocida de la dinámica del cerebro será crucial para mapear con mayor precisión las fluctuaciones en los estados psicológicos a las variaciones en los estados neuronales. La validación multimodal de las medidas de imagen, combinada con modelos biofísicos detallados, puede ayudar a mitigar las limitaciones de los enfoques existentes. También hemos ilustrado cómo el conocimiento de la topología de red se puede utilizar para generar predicciones simples y comprobables sobre la diseminación, las manifestaciones clínicas y el pronóstico de la enfermedad cerebral. De hecho, una ventaja clave de la teoría de grafos es que permite la integración de la neurociencia experimental y teórica. Por ejemplo, los modelos computacionales de las neuronas o la dinámica de la enfermedad pueden simularse en estructuras de red mapeadas empíricamente, y los efectos de diversas lesiones estructurales en la actividad de la red pueden simularse in silico. Este enfoque integrado permite predicciones rigurosas y comprobables sobre los efectos de la enfermedad en el cerebro. En este contexto, las plataformas de código abierto (por ejemplo, The Virtual Brain; ver más información) para integrar el modelado computacional con el empírico los datos ofrecen una gran promesa para los investigadores y los médicos por igual. Nuestra comprensión de la especialización funcional en el cerebro está lo suficientemente avanzada como para permitir hacer predicciones generales sobre el patrón de déficits conductuales que se espera que resulten de la patología focal. Por ejemplo, esperamos problemas de memoria después del daño del hipocampo, déficits ejecutivos después de insultos prefrontales y alteraciones visoespaciales posteriores a la disfunción parietal. Sin embargo, nuestra comprensión de cómo los cambios en la estructura y dinámica de la red integrada a gran escala se relacionan con el comportamiento es relativamente inmadura, y pocos estudios han intentado vincular las variaciones en las propiedades de la red con las medidas del comportamiento. Tal trabajo informará el mapeo de los cambios de red específicos a salidas de comportamiento distintas. Un enfoque posible implicaría el desarrollo de modelos computacionales de mecanismos de enfermedad putativos que están informados y validados contra datos experimentales de conectividad. A su vez, las predicciones del modelo y las medidas experimentales deberían probarse para determinar su capacidad para predecir cambios en el comportamiento después de un insulto. Tal marco integrado será necesario para formular una comprensión coherente y completa de cómo la conectividad neuronal media y restringe la expresión fenotípica de la enfermedad cerebral.