Tinjauan Pustaka Vitreoretinopati Proliferatif.docx

Tinjauan Pustaka

1.

Anatomi Mata

1.1 Struktur Retina Lapisan bola mata yang paling dalam dan sangat berkembang dikenal sebagai retina. Faktanya, retina adalah bagian dari otak yang berkembang dari vesikel optik, suatu perkembangan dari otak depan. Dinding luar vesikel membentuk epitel pigmen retina dan bagian dalam membentuk retina neurosensori. Retina merupakan selaput transparan tipis, terletak di antara koroid dan membran hyaloid vitreous. Ia memanjang dari cakram optik ke ujung anterior koroid di mana ia memiliki terminasi bergerigi yang dikenal sebagai ora serrata. Ketebalan retina bervariasi mulai dari 0,4 mm di dekat saraf optik hingga 0,15 mm di anterior dari ora serrata. Retina terdiri dari sel fotoreseptor, lapisan sel bipolar dan sel ganglion dan aksonnya yang berjalan ke sistem saraf pusat. Secara mikroskopis, Ini terdiri dari dua lapisan utama dengan ruang potensial di antara lapisan: 1. Epitel pigmen retina luar 2. Lapisan saraf bagian dalam. Retina dari luar ke dalam terdiri dari sepuluh lapisan berikut : 1. Epitel pigmen retina 2. Lapisan batang dan kerucut 3. Membran pembatas luar 4. Lapisan inti bagian luar 5. Lapisan plexiform bagian luar 6. Lapisan inti bagian dalam 7. Lapisan plexiform bagian dalam 8. Lapisan sel ganglion 9. Lapisan serat saraf, dan 10. Membran pembatas dalam Berbagai lapisan retina terikat bersama oleh neuroglia. Ada serat vertikal Muller yang memiliki fungsi suportif serta nutrisi. Membran pembatas dalam memisahkan lapisan serat saraf retina dari vitreous, sedangkan membran pembatas luar berlubang oleh batang dan kerucut. Di kutub posterior ada area melingkar yang tampak lebih gelap daripada retina di

sekitarnya yaitu macula lutea. Ia memiliki diameter 5,5 mm, diameter horizontal sedikit lebih besar dari vertikal. Pusat makula ditandai oleh lekukan yang disebut fovea centralis.

Gambar 1. Struktur dan Lapisan Retina Sumber Gambar : Nakano, M. et al. (2014) Ocular cytochrome P450s and transporters: Roles in disease and endobiotic and xenobiotic disposition, Drug metabolism reviews. Hubungan lapisan epitel satu sama lain dimodifikasi dari anterior ke posterior. Di luar ora serrata, epitel berpigmen dan tidak berpigmen dari iris dan badan siliaris bergabung pada apeksnya dengan sistem persimpangan antar sel, yang selanjutnya dengan lapisan pembatas luar retina saraf dan persimpangan apikal dari epitel pigmen retina. Di ora serrata, epitel berpigmen dilanjutkan sebagai epitel pigmen retina; membran dasarnya menjadi membran Bruch. Epitel tidak berpigmen dari badan silia dan pars plana dilanjutkan ke posterior sebagai retina saraf; membran dasarnya menjadi membran pembatas dalam.

Gambar 2. Susunan Retina dan Epitel Pigmen Sumber Gambar : Yanoff, M. and Duker, J. S. (2018) Ophthalmology. 5th ed. Philadephia: Elsevier. Susunan puncak ke puncak antara epitel yang ada di anterior ora dilanjutkan posterior oleh sel Muller yang menghadap dan berkontak dengan epitel pigmen retina. Di sini, kontak dipertahankan bukan oleh persimpangan apikal (meskipun ada matriks antar reseptor) tetapi karena tekanan vitreous dan gaya isap dari epitel pigmen retina. Muller adalah sel struktural utama retina saraf dan ditemukan di seluruh retina dari ora ke kepala saraf optik. Pada kepala saraf optik, membran pembatas dalam berlanjut sebagai membran basal Elschnig, didukung oleh glial meniscus Kuhnt. Membran pembatas luar (glial) bergabung dengan puncak dari epitel pigmen retina yang didukung oleh jaringan perbatasan glial, jaringan perbatasan perantara Kuhnt.

Gambar 3. Transisi Retina ke Epitel Tanpa Pigmen di Ora Serrata Sumber Gambar : Yanoff, M. and Duker, J. S. (2018) Ophthalmology. 5th ed. Philadephia: Elsevier. 1.2 Suplai Darah Retina 1. Choriocapillaris dari koroid memasok epitel pigmen, lapisan batang dan kerucut dan lapisan inti bagian luar. 2. Arteri retina sentral memasok sisa lapisan retina. Ini adalah cabang dari arteri mata dan merupakan ujung arteri. Ia memasuki saraf optik pada permukaan bawahnya 15-20 mm di belakang bola mata. Rasio arteri : vena normal adalah 2: 3. Dukungan nutrisi untuk retina sensorik sebagian besar berasal dari sel Muller yang membentang hampir seluruh ketebalan retina.

1.3 Drainase Vena Retina 1. Lapisan dalam mengalir ke vena sentral retina. 2. Lapisan luar mengalir ke vortex melalui choriocapillaris. 1.4 Fundus Bagian dalam mata yang cekung, terdiri dari retina, koroid, sklera, cakram optik, dan pembuluh darah, dapat terlihat melalui oftallmoskopi. (Cline et al., Dictionary of Visual Science, 4th ed). 1. Cakram Optik Cakram optik normal (kepala saraf optik) berdiameter sekitar 1,5 mm, agak bundar dengan margin yang berbeda Warnanya merah muda. Ada lekukan berbentuk corong di bagian tengah cakram yang dikenal sebagai cawan fisiologis. Cawan biasanya dangkal dan ditutupi oleh lamina cribrosa. Pembuluh retina sentral muncul dari tengah cawan. Cakram optik mungkin terlibat dalam penyakit mata yang melibatkan sistem saraf pusat. 2. Makula Ini adalah area dengan diameter 1,5 mm yang terletak di bagian posterior, sekitar 3 mm ke sisi temporal dari cakram optik. Area makula tampak lebih gelap dari fundus sekitarnya 3. Fovea Sentralis Ini adalah lekukan kecil di tengah makula. Sel kerucut mendominasi di daerah ini. Fovea adalah bagian paling sensitif dari retina. Fovea adalah area avaskular yang sebagian besar dipasok oleh choriocapillaris.

Gambar 4. Fundus Retina Sumber Gambar : Jogi, R. (2016) Basic Ophthalmology. 5th edn. Jaypee Brothers Medical Pub. 2.

Vitreoretinopati Proliferatif

2.1. Definisi Vitreoretinopati proliferatif adalah proses penyakit yang melibatkan proliferasi lembaran sel ektopik di daerah vitreous dan / atau periretinal, menyebabkan pembentukan dan traksi membran periretinal pada pasien dengan ablasio retina regmatogen. Vitreoretinopati proliferatif adalah penyebab paling umum kegagalan utama setelah perawatan bedah untuk ablasio retina regmatogen. Vitreoretinopati proliferatif terjadi dalam serangkaian fase mulai dari saat robekan retina dan berakhir dengan apoptosis dan kontraksi membran. Fibrosis jaringan ditandai oleh akumulasi jumlah fibroblas yang berlebihan diikuti oleh pengendapan kolagen yang tidak diregulasi dan komponen matriks lainnya. Paparan konstan terhadap faktor pertumbuhan dan sitokin menyebabkan sel memproduksi komponen matriks ekstraseluler (ECM) yang berlebihan. Respons penyembuhan luka, vitreoretinopati proliferatif ditandai dengan pembentukan membran permukaan di segmen posterior. Membran paling sering terbentuk pada permukaan dalam retina saraf tetapi juga dapat ditemukan di ruang subretinal dan pada badan siliaris. Kontraksi membran ini dapat menyebabkan kerutan makula, robekan retina yang baru, ablasi retina berulang, dan hipotonik okular. Komponen utama dari pembentukan vitreoretinopati

proliferatif adalah dari reaksi inflamasi yang berlebihan hingga robekan retina dan ablasio retina.

Gambar 5. Kontraksi membrane pada vitreoretinopati proliferatif Sumber Gambar : Yanoff, M. and Duker, J. S. (2018) Ophthalmology. 5th ed. Philadephia: Elsevier. 2.2. Epidemiologi Insiden penyakit ini terjadi pada 5% -11% dari semua kasus ablasio retina regmatogen tetapi jauh lebih tinggi dalam kasus giant retinal tears (16-41%). Setelah trauma perforasi, kejadiannya sebagian besar bervariasi, antara 10% dan 45%. Vitreoretinopati proliferatif terlibat dalam kegagalan setelah operasi pada 75% kasus, dan menjadi penghalang utama untuk keberhasilan perbaikan ablasio retina. Beberapa jenis ablasio retina tertentu lebih mungkin mengalami vitreoretinopati proliferatif dari yang lain. Misalnya, yang terkait dengan giant retinal tears memiliki insidensi tinggi mengalami vitreoretinopati proliferatif pasca operasi, mungkin karena luasnya area epitel pigmen retina yang terpapar.

2.3. Faktor Risiko 1. Banyaknya jumlah dan besarnya ukuran robekan retina 2. Jumlah operasi ablasio retina regmatogen sebelumnya 3. Adanya efusi koroid 4. Penggunaan cryotherapy

5. Perdarahan intraocular 6. Aphakia 7. Kadar protein vitreus yang tinggi 8. Tingkat keparahan vitreoretinopati proliferatif sebelum operasi 9. Pasien muda yang mengalami trauma tembus, terutama cedera perforasi ganda 10. Ada tanda-tanda uveitis 11. Penggunaan heksafluorida udara atau sulfur 12. Vitrektomi tidak sempurna 13. Komplikasi intraoperatif: hyphema, perdarahan subretinal, hematoma koroid.

Tabel 1. Demografis dan Faktor Risiko Klinis Potensial untuk Proliferatif Vitreoretinopati

Gambar 6 Foto biomicroscopy slit-lamp menunjukkan ablasio retina di belakang lensa Kristal.

2.4 Patogenesis Patogenesis vitreoretinopati proliferatif bersifat multifaktorial, ditandai dengan migrasi dan proliferasi sel setelah terjadi robekan retina atau trauma lalu menyebabkan pembentukan membran di daerah periretinal, diikuti oleh kontraksi membran seluler dan traksi pada retina. Ini dapat dianalogikan dengan proses penyembuhan luka dinamis setelah terjadi cedera jaringan (retina atau trauma okular) yang mencakup peradangan, proliferasi, dan modulasi bekas luka yang dapat melalui penyembuhan luka normal dengan perbaikan jaringan atau melalui jalur abnormal dengan penyembuhan luka yang berlarut-larut, yang mekanismenya belum sepenuhnya dipahami. Ablasio retina regmatogen dapat menyebabkan kerusakan pada blood–retinal barrier (BRB), memicu migrasi dan proliferasi sel, dengan sel-sel utama yang terlibat adalah sel-sel epitel pigmen retina, astrosit berserat, fibroblast, myofibroblast, dan makrofag. Ini juga menyebabkan kemotaksis sel radang seperti makrofag, limfosit, dan sel polimorfonuklear yang terlibat dalam proses penyembuhan. Setelah terlepas, sel-sel epitel pigmen retina monolayer yang telah menjadi postmitotic pada awal perkembangan, dan yang telah mengambil peran khusus untuk mendukung fotoreseptor dalam transduksi visual, bermigrasi dan membentuk sel-sel berdiferensiasi dalam matriks ekstraseluler yang mengandung kolagen, fibronektin, trombospondin, dan protein matriks lainnya. Adanya sinyal yang berbeda telah diduga terlibat dalam proses migrasi dan proliferasi sel epitel pigmen retina, termasuk kehilangan kontak, pensinyalan dari fotoreseptor, dan respons terhadap faktor-faktor yang ada dalam cairan vitreus, di samping sinyal-sinyal lain yang disekresi oleh sel-sel inflamasi. Pertama, kehilangan kontak untuk sel-sel epitel pigmen retina dan hilangnya sinyal dari sel-sel yang berdekatan menginduksi proliferasi dan diferensiasi sel-sel tersebut untuk memperbaiki kerusakan. Sel glial juga berproliferasi dan bermigrasi di kedua sisi retina yang terlepas, dan terlibat dalam kegagalan proses pemulihan penglihatan. Ini dibuktikan dengan penelitian in vitro dan in vivo, di mana sel epitel pigmen retina dan sel glial retina mengasumsikan fenotipe yang berbeda ketika ditempatkan di ruang difusi dan ketika ditanamkan ke dalam rongga vitreous kelinci. Selain itu, tampaknya ada korelasi antara jumlah kerusakan blood–retinal barrier (BRB), kemotaxis, dan aktivitas mitogenik, dan

kecepatan serta tingkat keparahan ablasio retina yang terjadi setelahnya. Pemisahan retina luar dari koroid menginduksi iskemia retina luar, yang menyebabkan kematian fotoreseptor oleh nekrosis dan apoptosis, yang juga berkontribusi terhadap hilangnya penglihatan.

Gambar 7. Patogenesis vitreoretinopati proliferatif Sumber Gambar : Yanoff, M. and Duker, J. S. (2018) Ophthalmology. 5th ed. Philadephia: Elsevier. Migrasi, proliferasi, dan diferensiasi di dalam cairan vitreus dipengaruhi sebagian besar oleh faktor pertumbuhan dan adanya sitokin dalam cairan vitreous sehingga sel-sel retina terpapar setelah terjadi robekan retina atau bisa jadi faktor-faktor inflamasi yang mendapatkan akses ke mata dari sirkulasi. Faktor pertumbuhan yang diidentifikasi yang kemungkinan terlibat dalam regulasi pertumbuhan sel termasuk faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGF), faktor pertumbuhan tumor-beta (TGF-β), faktor pertumbuhan epidermal (EGF), faktor nekrosis tumor-alpha (TNF-α) , TNF-β, faktor pertumbuhan fibroblast (FGF), dan lainnya. Sitokin seperti interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-8, IL-10, dan interferon-gamma

(INF-γ) juga telah diidentifikasi. Stimulus pertumbuhan tersebut, beberapa di antaranya diyakini berkontribusi pada regulasi pertumbuhan sel dalam vitreoretinopati proliferatif. PDGF dan reseptornya (PDGFR) adalah penyebab utama, dan mendapatkan banyak perhatian sebagai target terapi baru. PDGF adalah faktor pertumbuhan yang ada sebagai dimer dan bertindak sebagai kemoatraktan, mitogen, dan mediator kontraksi seluler untuk sel epitel pigmen retina. Beberapa produk gen merupakan PDGF, yaitu PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C, dan PDGF-D. Reseptor-reseptor untuk PDGF dikodekan oleh dua gen yang dapat melakukan homodimerisasi atau heterodimerisasi membentuk PDGFR-αα, PDGF-β, dan PDGFR-αβ.13 Kedua bentuk α dan β telah diidentifikasi dalam sampel membran epiretinal; Namun, PDGFR-α lebih mudah diaktifkan dan lebih efisien dalam menginduksi epitel pigmen retina. Selain itu, isoform PDGF vitreal lebih sering mengaktifkan reseptor bentuk-α. PDGF tingkat tinggi menjadi terdeteksi dalam cairan hewan yang mengembangkan vitreoretinopati proliferatif, dengan PDGF-C menjadi isoform dominan. Peningkatan ekspresi PDGF-A di retina menunjukkan pembentukan membran epiretinal dan ablasio retina dengan proliferasi sel epitel pigmen retina dan sel glial. Selain itu, sel-sel epitel pigmen retina yang disuntikkan ke dalam vitreous dapat mengembangkan vitreoretinopati proliferatif tergantung pada kemampuan mereka untuk menanggapi PDGFR terutama bahwa sel-sel epitel pigmen retina mengatur ekspresi ligan dan reseptor PDGF dalam menanggapi sinyal yang berbeda seperti kehilangan kontak dengan sel-sel sekitarnya. Penggunaan fibroblast yang dimodifikasi secara genetik, misalnya, mengungkapkan bahwa ekspresi PDGFR fungsional sangat penting untuk vitreoretinopati proliferatif secara eksperimental.

Gambar 8 : Aktivasi tidak langsung PDGFRα oleh non-PDGF memicu peristiwa yang mengarah ke vitreoretinopati proliferatif. Robekan retina atau lepasnya retina (a)

menciptakan celah di mana faktor pertumbuhan dan sitokin yang nyata berinteraksi dengan sel intraretinal dan sel epitel pigmen retina. Vitreal VEGF-A secara kompetitif menghambat pengikatan faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGF), termasuk isoform dominan yang diisolasi dalam cairan vitreous pasien dengan PVR, PDGF-C, ke reseptor PDGFR-α (b). Dengan melakukan itu, VEGF-A mencegah aktivasi langsung dari PDGFRα oleh PDGFs. Aktivasi langsung PDGFRα mendorong pembersihan cepat reseptor ini dari permukaan sel dan selanjutnya degradasi intraseluler; siklus reseptor cepat ini mengganggu (b) dengan kemampuan non-PDGF untuk mengaktifkan PDGFRα melalui jalur tidak langsung sebagai berikut. Non-PDGF, termasuk faktor pertumbuhan fibroblast dasar (bFGF), faktor pertumbuhan epidermal (EGF), insulin, dan faktor pertumbuhan hepatosit (HGF), mengaktifkan reseptor mereka, yang menghasilkan peningkatan tingkat spesies oksigen reaktif intraseluler (ROS) , yang mengarah pada aktivasi Src family kinases (SFKs) yang mempromosikan fosforilasi dan aktivasi PDGFRα (c). Jalur aktivasi tidak langsung ini menghasilkan pensinyalan PDGFRα persisten dan menginduksi aktivasi berkepanjangan fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt, yang memfosforilasi (Mdm2), yang kemudian menekan level p53 (c). Ini mempromosikan kelangsungan hidup sel, proliferasi, pengorganisasian menjadi membran, dan kontraksi membran berikutnya, proses intrinsik untuk PVR (d). Oleh karena itu, VEGF A menghambat aktivasi langsung PDGFRα oleh PDGF, aktivasi tidak langsung reseptor oleh non-PDGF, memicu peristiwa yang mengarah ke vitreoretinopati proliferatif. Sel tanpa PDGFR memiliki potensi rendah untuk mengembangkan vitreoretinopati proliferatif dan dapat kembali ke pengekspresian vitreoretinopati proliferatif setelah membangun kembali PDGFR tipe liar. Demikian pula, memblokir PDGFR mengurangi potensi pengembangan vitreoretinopati proliferatif. Investigasi lebih lanjut untuk lebih memahami mekanisme aksi PDGF dan PDGFR dan kontribusinya pada vitreoretinopati proliferatif menghasilkan beberapa penemuan mengejutkan dan penting. Ditemukan bahwa memblokir PDGF tidak cukup untuk memblokir vitreoretinopati proliferatif dan bahwa eksperimental vitreoretinopati proliferatif tergantung pada aktivasi PDGFR-α, yang ternyata diaktifkan oleh PDGF serta agen non-PDGF seperti FGF, insulin, EGF, dan faktor pertumbuhan hepatosit. Rute tidak langsung ini mengaktifkan PDGFR melalui mekanisme yang berbeda dari jalur langsung yang membutuhkan domain pengikat ligan reseptor. Agen non-PDGF menyebabkan peningkatan spesies oksigen reaktif intraseluler yang menyebabkan aktivasi Src kinase, yang mengarah ke fosforilasi reseptor dan dengan demikian mempromosikan vitreoretinopati proliferatif. Baru-baru ini, juga ditemukan bahwa faktor pertumbuhan endotel vaskular A (VEGF-A) yang terlibat dalam neovaskularisasi secara kompetitif memblokir pengikatan dan aktivasi PDGF yang tergantung pada PDGF dan aktivasi PDGFR-α. Studi klinis yang melihat peran PDGF sesuai dengan eksperimen pada hewan. Cassidy et al mengamati 38 sampel vitreus untuk pasien yang menjalani vitrektomi untuk berbagai

gangguan vitreoretinal dan menemukan bahwa pasien dengan vitreoretinopati proliferatif mengalami peningkatan konsentrasi FGF dan PDGF bila dibandingkan dengan pasien dengan ablasio retina yang tidak mengalami vitreoretinopati proliferatif. Analisis membran epiretinal dari pasien vitreoretinopati proliferatif mengungkapkan adanya PDGF dan PDGFR yang diekspresikan oleh sel epitel pigmen retina dan sel glial. Dalam perjanjian dengan penelitian pada hewan, Lei et al menemukan bahwa keberadaan PDGF dalam rongga vitreous terkait erat dengan vitreoretinopati proliferatif, karena delapan dari sembilan pasien vitreoretinopati proliferatif memiliki tingkat PDGF yang terdeteksi, terutama PDGF-C, sedangkan hanya satu dari 16 pasien dengan berbagai jenis penyakit retina lain yang membutuhkan pembedahan / vitrektomi memiliki PDGF terdeteksi dalam cairan vitreus. TGF-β adalah faktor pertumbuhan lain yang diduga terlibat dalam patogenesis vitreoretinopati proliferatif. Ini adalah kemoatraktan kuat yang ditemukan disekresikan oleh sel-sel epitel pigmen retina, fibroblas, trombosit dan makrofag dengan TGF-β2 yang merupakan bentuk dominan di segmen posterior mata primata. Ini memainkan peran kunci dalam mengubah sel-sel epitel pigmen retina menjadi sel-sel fibroblastik mesenchymal dan dalam menginduksi sintesis kolagen tipe I dalam sel-sel epitel pigmen retina melalui jalur yang berbeda, menyebabkan fibrosis. TGF-β2, seperti PDGF, ditemukan untuk meningkatkan kontraksi mediator retina sapi yang dimediasi oleh epitel pigmen retina. Efek ini pada kontraksi retina dihambat dengan menetralkan antibodi terhadap kedua faktor pertumbuhan. Penggunaan IL-10 juga, antagonis TGF-β, menurunkan kontraksi sebesar 63%. Mirip dengan PDGF, kadar TGF-β ditemukan lebih tinggi pada vitreus manusia pada pasien dengan vitreoretinopati proliferatif. Bukti in vivo tentang peran sitokin ini dalam patogenesis vitreoretinopati proliferatif berasal dari eksperimen seperti itu oleh Nassar et al, yang menggunakan dekorin, penghambat TGF-β yang terjadi secara alami, dalam model kelinci vitreoretinopati proliferatif. Mereka menemukan bahwa aplikasi dekorasi adjuvant selama vitrektomi mengurangi fibrosis dan perkembangan RD. Selain itu, inhibitor kuat dari mediator kunci hilir TGF-β yang disebut Rho-kinase, ditemukan secara signifikan menghambat perkembangan vitreoretinopati proliferatif dalam model eksperimental tanpa toksisitas sel retina yang jelas, menjelaskan peran TGF-β dalam penyakit ini. Adanya keterlibatan makrofag dan limfosit dan pengamatan MHC class II. Sel-sel positif dalam membran vitreoretinopati proliferatif (baik tipe sel inflamasi dan non-inflamasi) telah terlibat dalam peran sistem kekebalan tubuh dalam pengembangan vitreoretinopati proliferatif. Endapan imunoglobulin dan komponen komplemen juga telah ditunjukkan pada membran epiretinal vitreoretinopati proliferatif dan pada biopsi pars plana yang diambil dari

mata dengan vitreoretinopati proliferatif. Molekul adhesi seluler CD1la, CD1ic, CD18, ICAM-1, dan LFA-1, yang memediasi interaksi leukosit dengan sel lain dan matriks ekstraseluler, juga telah ditemukan pada jaringan vitreoretinopati proliferatif. Pengamatan respon sistem seluler dan humoral terhadap antigen retina menunjukkan ablasio retina dan antigen retina IRBP, antigen S, dan opsin dalam model eksperimental vitreoretinopati proliferatif, dan antibodi antigen S dalam serum pasien dengan vitreoretinopati proliferatif telah mengarah pada pandangan bahwa reaksi autoimun terlibat dalam patobiologi yang sedang berlangsung. Selain itu ditemukannya komponen komplemen dalam PVR vitreous dan interaksi yang diketahui antara sel T dan epitel pigmen retina menunjukkan adanya respons sistem imun. Bukti untuk keterlibatan autoimun dalam vitreoretinopati proliferatif, bagaimanapun, tetap tidak lengkap. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa kontrol yang sehat memiliki respon imun humoral dan seluler terhadap antigen S retina. Respons humoral dan seluler terhadap antigen S juga telah ditunjukkan pada pasien diabetes setelah fotokoagulasi panretinal tanpa pengembangan respons inflamasi atau autoimun intraokular yang sedang berlangsung. Sel Epitel pigmen retina Glia Fibroblas Makrofag Limfosit Kolagen (tipe 1,2,3 dan 4) Heparan sulfat Laminin Fibronectin Tabel 4. Sel yang terlibat dalam vitreoretinopati proliferatif

2.5. Manifestasi Okular Spektrum klinis vitreoretinopati proliferatif bervariasi sesuai dengan luas dan lokasi membran serta keberadaan dan posisi retina. Kerutan makula setelah operasi ablasio retina yang berhasil dapat dianggap sebagai bentuk vitreoretinopati proliferatif yang ringan. Pada derajat paling berat, kontraksi membran menghasilkan pelepasan retina berbentuk corong total dengan retina menempel di anterior ke badan siliaris dan bahkan ke iris, yang menghasilkan hypotony dan phthisis bulbi.

Membran permukaan bisa sulit didiagnosis ketika retina melekat. Banyak ablasio retina yang berhasil diperbaiki menunjukkan pembentukan membran permukaan jika diperiksa secara histopatologis. Lepasan traksi yang terlokalisasi ini cenderung stabil dan harus dibedakan dari lepasan rhegmatogenous rekuren yang dikaitkan dengan robekan retina terbuka. Lepasan retina traksi memiliki permukaan cekung yang dihasilkan oleh pompa epitel pigmen retina yang menarik terhadap traksi.

Gambar 9. Kerutan makula setelah operasi ablasi retina Sumber Gambar : Yanoff, M. and Duker, J. S. (2018) Ophthalmology. 5th ed. Philadephia: Elsevier. Tanda-tanda paling awal dari vitreoretinopati proliferatif adalah adanya gumpalan pigmen dalam vitreous. Kekakuan yang meningkat dari retina yang terlepas sering terjadi, yang dapat dideteksi dengan oftalmoskopi indirek. Tepi robekan retina mungkin terguling, sebagai hasil dari kontraksi pada satu permukaan saja, dan pecahan retina tampak membentang terbuka. Lipatan bintang mewakili area kerutan yang terlokalisasi dalam retina yang terlepas setelah kontraksi fokus dan local. Fibrosis subretinal dapat menyertai membran permukaan untuk memberikan penampilan "keju Swiss" ke ruang subretinal. Jumlah traksi permukaan yang signifikan menghasilkan pemendekan retina, yang membuat penutupan putus dan pemasangan retina menjadi tidak mungkin . Kontraksi yang lebih parah dapat menarik retina anterior ke dalam, yang mengarah ke tampilan corong anterior. Dalam kasus yang parah, penutupan ujung anterior corong dapat membuat tidak mungkin untuk memvisualisasikan cakram optik bahkan jika retina posterior relatif tidak terpengaruh. Kontraksi dari basis vitreus menyebabkan pemendekan

sirkumferensial dan kontraksi loop anterior. Membran permukaan pada badan siliaris dapat mengganggu produksi air, yang menghasilkan hipotonik. Pada beberapa mata, pembuluh iris dapat melebar atau bahkan neovaskularisasi iris berkembang.

Gambar 10. Lipatan bintang dari vitreoretinopati proliferatif Sumber Gambar : Yanoff, M. and Duker, J. S. (2018) Ophthalmology. 5th ed. Philadephia: Elsevier. Vitreoretinopati proliferatif anterior ditandai dengan kontraksi membran yang terkait dengan dasar vitreous. Ini terlihat paling umum setelah kegagalan vitrektomi dan tamponade untuk ablasio retina atau setelah trauma tembus. Traksi anteroposterior dapat menarik lipatan retina ke depan untuk menghasilkan "palung" dengan pemendekan posterior, yang mungkin sulit untuk didiagnosis sebelum operasi. Kontraksi sirkumferensial dari basis vitreus menghasilkan lipatan radial di retina, dan kontraksi tegak lurus dari vitreous anterior mengarah ke konfigurasi berbentuk corong anterior.

Gambar 11. Vitreoretinopati proliferatif anterior (1). Kontraksi berserat diarah anteroposterior di daerah dasar vitreous menarik loop retina untuk menghasilkan pemendekan retina. Sumber Gambar : Yanoff, M. and Duker, J. S. (2018) Ophthalmology. 5th ed. Philadephia: Elsevier.

Gambar 12. Vitreoretinopati proliferatif anterior (2). Kontraksi vitreous anterior menghasilkan konfigurasi corong. Sumber Gambar : Yanoff, M. and Duker, J. S. (2018) Ophthalmology. 5th ed. Philadephia: Elsevier. 2.6. Diagnosis Adanya riwayat pasien yang meliputi : 1. Riwayat operasi ablasio retina 2. Kehilangan penglihatan di bagian bidang visual yang sesuai dengan area awal ablasio retina (keluhan utama) 3. Penurunan lapang pandang 4. Photopsia (kedipan cahaya) Pemeriksaan retina menggunakan oftalmoskopi binocular indirek mengungkapkan hal berikut: 1. Ablasio retina 2. Kombinasi lipatan bintang, lipatan tetap, proliferasi subretinal, dan kontraksi vitreous Pada beberapa pasien, komponen kontraksi vitreous mendominasi, sedangkan pada pasien lain, proliferasi periretinal lebih jelas. Proliferasi subretinal dapat berbentuk annular (cincin serbet), plasoid, atau dendritik (pita, helai). Kontraksi vitreous hiposeluler dapat

melibatkan serat sirkumferensial, serat pre-ekuatorial radial, dan korteks vitreous anterior dan posterior yang dikontrak. Studi Pencitraan 1. Ultrasonografi diagnostik hanya diperlukan jika terdapat kekeruhan kornea, ruang anterior, atau lensa; membran pupil; membran lensa retro – intraokular (IOL); atau adanya kekeruhan cairan vitreus yang mencegah visualisasi optik retina. 2. Ultrasonografi diagnostik B-scan dilakukan jika retina tidak dapat dilihat karena penyakit kornea, katarak, kekeruhan kapsul posterior, vitreitis, atau perdarahan vitreous.

Pemeriksaan Histopatologi 1. Biopsi tidak pernah diindikasikan, dan sampel histologis tidak boleh diperoleh selama operasi. Aktivitas mitosis minimal dengan interaksi yang signifikan antara epitel pigmen retina (RPE) dan sel glial dan matriks ekstraseluler telah dilaporkan dalam spesimen patologis.

2.7. Diagnosis Banding 1. Retinopati diabetik proliferatif dengan ablasio retina traksi 2. Ablasi retina kronis dengan edema retina dan atau pembentukan kista 3. Abalasio koroid yang parah 4. Sindrom traksi vitreomakular berat dengan ablasio retina traksi 5. Hipotensi okular yang parah

2.8. Tatalaksana Dengan tidak adanya robekan retina terbuka, vitreoretinopati proliferatif tidak memerlukan perawatan kecuali ada keterlibatan makula. Adanya kerutan makula setelah operasi ablasi retina dapat menyebabkan penurunan ketajaman visus dan distorsi. Pada ablasio retina regmatogen, pilihan pengobatan ditentukan berdasarkan tingkat keparahan dan lokasi vitreoretinopati proliferatif dan lokasi robekan retina. Teknik scleral buckle saja mungkin dapat berhasil jika membran permukaan tidak mencegah penutupan robekan. Sebagai contoh, adanya lipatan bintang inferior tidak mencegah penutupan retina superior tunggal yang berhasil dengan menggunakan teknik scleral buckle. Namun, mungkin sulit untuk menilai sejauh mana pemendekan retina. Jika membran permukaan yang terjadi berkaitan erat dengan robekan retina, bedah mikro intraokular tertutup dengan peeling

membran diperlukan untuk memungkinkan penutupan robekan, meskipun kadang-kadang substantial inferior buckle dapat digunakan dengan sukses untuk menutup robekan yang terkait dengan kontraksi permukaan derajat sedang.

Gambar 13. Teknik Scleral buckling pada vitreoretinopati proliferatif Sumber Gambar : Yanoff, M. and Duker, J. S. (2018) Ophthalmology. 5th ed. Philadephia: Elsevier. 1.

Pembedahan Pembedahan telah menjadi pengobatan standar untuk vitreoretinopati proliferatif. Ada

kemajuan luar biasa dalam teknik dan teknologi bedah di bidang oftalmologi, termasuk untuk manajemen vitreoretinopati proliferatif; namun, ablasio berulang sering terjadi. Tujuan dari pembedahan adalah untuk mengurangi kekuatan traksi, untuk menutup robekan retina serta mengembalikannya ke bentuk normal dan memperbaiki fungsi badan siliaris sebanyak mungkin. Kasus ringan dan sedang biasanya dirawat dengan pembedahan konvensional, tetapi kasus yang lebih lanjut membutuhkan pembedahan yang sulit secara teknis yang melibatkan scleral buckle, vitrektomi, pengelupasan membran, penggunaan cairan perfluorokarbon, retinotomi, dan tamponade internal dengan minyak / gas silikon. Keberhasilan secara anatomis setelah operasi dilaporkan 60%-80%, tergantung pada tingkat keparahan kasus; namun, keberhasilan fungsional hanya sekitar 40% -80% dari pasien yang dianggap memiliki operasi yang berhasil secara anatomis. Mengingat kompleksitas vitreoretinopati proliferatif, ketidakpastian perbaikan maka diperlukan tambahan pengobatan farmakologis yang menargetkan berbagai fase proses yang berbeda. Secara umum, teknik vitrektomi adalah teknik dasar operasi untuk vitreoretinopati proliferative derajat sedang

hingga lanjut. Manipulasi bedah mikro memungkinkan diseksi dan pengangkatan membran epiretinal (dan kadang-kadang subretinal), sehingga mengurangi kekuatan traksi pada retina dan memungkinkan perlekatan kembali. Dengan pendekatan internal, vitrektomi pars plana lengkap diikuti dengan pengelupasan membran permukaan, menggunakan kombinasi pick retina dan microforceps. Kemudahan selaput diangkat dapat berbeda-beda, tetapi yang utama adalah untuk memperbaiki traksi yang berhubungan dengan robekan jika operasi ingin berhasil. Meski kadang-kadang, mengupas membran posterior tidak cukup untuk memperbaiki pemendekan retina. Dalam kasus seperti itu, diseksi lebih lanjut dari dasar vitreous mungkin dapat berhasil atau bisa dilakukan relaxing retinectomy.

Gambar 14. Pembedahan untuk vitreoretinopati proliferatif. Sumber Gambar : Yanoff, M. and Duker, J. S. (2018) Ophthalmology. 5th ed. Philadephia: Elsevier. Cairan Perfluorocarbon dapat membantu proses saat itu dengan menerangi membran dan bertindak sebagai "tangan ketiga" untuk membantu dalam menghilangkan membran. Cairan Perfluorocarbon merupakan alat yang berguna dalam manajemen bedah vitreoretinopati proliferatif dengan memungkinkan stabilisasi retina untuk memfasilitasi penghapusan membran epiretinal dan pelepasan traksi. Selain itu, mereka telah terbukti efektif dalam mencapai perataan retina dan dalam posisi flap retina besar setelah retinotomi dan / atau retinektomi. Kadang-kadang, mengupas membran posterior tidak cukup untuk meringankan pemendekan retina. Dalam kasus seperti itu, diseksi lebih lanjut dari dasar vitreous mungkin berhasil. Atau, retinektomi yang merilekskan dapat dilakukan

Secara teoritis, karena sel-sel dalam membran vitreoretinopati proliferatif telah terbukti menjadi sumber konstituen matriks ekstraseluler dan faktor pertumbuhan, pengangkatan membran baik dengan diseksi atau retinektomi dapat secara nyata mengurangi produksi intraokular dari komponen-komponen ini. Efek tamponade intraokular pada proses proliferatif masih belum jelas. Secara potensial, minyak silikon dapat menurunkan regulasi pembentukan membran dengan membatasi akses sel dan faktor pertumbuhan ke permukaan retina atau dapat meningkatkan regulasi dengan cara mengkompartemenkan sel yang berkontak dengan retina. Penelitian pada hewan percobaan menunjukkan bahwa minyak silikon tidak mencegah pembentukan membran epiretinal. Teknik bedah vitreoretinal telah meningkatkan tingkat keberhasilan secara anatomi pembedahan retina pada vitreoretinopati proliferatif derajat berat yaitu sekitar 60% menjadi lebih dari 90%. Analisis hasil operasi vitreoretinopati proliferatif telah menunjukkan bahwa mata aphakic unilateral jarang mencapai hasil berupa penglihatan yang menguntungkan dan juga kenyamanan visual sering buruk karena diplopia dan fotofobia. Meskipun demikian, sebagian besar pasien melaporkan bahwa pembedahan tersebut bermanfaat.

Gambar 15. Pembedahan untuk vitreoretinopati proliferatif. Sumber Gambar : Yanoff, M. and Duker, J. S. (2018) Ophthalmology. 5th ed. Philadephia: Elsevier. 2.

Terapi farmakologis Berbagai obat dan sistem pemberian obat telah diuji untuk pengobatan vitreoretinopati

proliferatif. Waktu paruh obat yang singkat selalu menjadi prioritas seperti pada kondisi setelah injeksi intravitreal dan atau subkonjungtiva. Studi tentang patobiologi vitreoretinopati proliferatif telah mengidentifikasi unsur-unsur yang terlibat yaitu deposisi fibrin, akumulasi dan proliferasi sel, produksi matriks ekstraseluler, dan kontraksi membran yang terbentuk. Hal ini memungkinkan untuk merancang tambahan farmakologis untuk manajemen bedah dari kondisi yang secara khusus menargetkan komponen seluler dan proses patologis vitreoretinopati proliferatif. Obat yang sedang diteliti menargetkan satu atau lebih (terapi

kombinasi) dari patologi yang terlibat, termasuk agen anti-inflamasi, agen antiproliferatif, agen antineoplastik, agen antigrowth-factor, dan agen antioksidan.

Tabel 5. Agen Farmakologi vitreoretinopati proliferatif a.

Agen anti proliferatif Proliferasi subtipe seluler (RPE, glia, sel fibroblastik, dan sel inflamasi) adalah tahap

kunci dalam perkembangan vitreoretinopati proliferatif. Berbagai agen farmakologis dapat menghambat proliferasi sel yang terlibat dalam vitreoretinopati proliferatif baik melalui efek antiproliferatif umum atau melalui penghambatan jenis seluler tertentu. Agen antiproliferatif 5-fluorourasil (5-FU) telah terbukti efektif dalam mengurangi kejadian vitreoretinopati proliferatif pada model hewan dan tampaknya relatif tidak beracun pada tingkat yang diperlukan untuk menjadi efektif. Studi aprospektif pada mata manusia menggunakan injeksi intravitreal tunggal dosis tinggi 5-FU (10 mg) pada penyelesaian vitrektomi untuk vitreoretinopati proliferatif menunjukkan bahwa dosis ini dapat ditoleransi dengan baik, hasilnya juga ditemukan dalam penelitian sebelumnya menggunakan 1 mg intravitreal 5-FU; Namun, keberhasilan bedah tidak meningkat pada kelompok yang diobati. Kemanjuran agen antiproliferatif lain dalam vitreoretinopati proliferatif juga telah diselidiki. Daunorubicin (daunomycin) telah diuji baik secara eksperimental maupun klinis. Pada hewan percobaan model vitreoretinopati proliferative, daunomycin mencegah ablasio retina jika disuntikkan pada saat induksi vitreoretinopati proliferatif atau dalam dua dosis 3 hari kemudian. Studi klinis telah dilakukan dengan menggunakan infus daunomycin 7-5 mg / l selama 10 menit pada saat operasi vitrektomi pada vitreoretinopati proliferatif setelah trauma dan ablasio retina rhegmatogenous retina. Hasil menunjukkan bahwa dosis ini

tampaknya dapat ditoleransi dengan baik dan menghasilkan tingkat keberhasilan bedah yang baik. Uji coba Percobaan multisenter Eropa saat ini sedang dilakukan untuk menyelidiki peran potensial daunomycin sebagai tambahan dalam manajemen vitreoretinopati proliferatif. Toksisitas okular dari berbagai agen antiproliferatif telah diselidiki secara eksperimental; Namun, data tentang kemanjuran klinis dan keamanan sebagian besar obat antiproliferatif masih terbatas saat ini. Iradiasi mata telah diusulkan sebagai opsi terapi potensial dalam pengobatan vitreoretinopati proliferatif. Penelitian in vitro menunjukkan bahwa iradiasi dosis rendah dapat secara nyata menghambat pembelahan sel epitel pigmen retina dan penelitian pada hewan menunjukkan bahwa iradiasi dosis rendah yang diberikan awal atau terlambat dalam proses proliferatif dapat mengurangi insidensi ablasio retina traksi. Sebuah studi klinis prospektif, gagal menunjukkan efek menguntungkan yang signifikan dari iradiasi pasca operasi (dengan dosis yang relatif tinggi yaitu 3000 cGy). Tidak ada retinopati radiasi yang dilaporkan setelah 3 tahun meskipun komplikasi ini mungkin berkembang pada tahap selanjutnya. Asam retinoat (RA) adalah agen lain yang menarik, mengingat sifatnya dalam mendorong pertumbuhan sel epitel pigmen retina secara in vitro. Manfaatnya telah ditunjukkan dalam beberapa penelitian. Dalam penelitian retrospektif sampel kecil pada 20 pasien dengan ablasio retina sekunder terhadap vitreoretinopati proliferatif, sepuluh pasien diberikan 40 mg oral dua kali sehari selama 4 minggu pasca operasi, dan sepuluh pasien berperan sebagai kontrol. Mereka menemukan peningkatan tingkat perlekatan retina pada kelompok yang diobati (9/10) dibandingkan dengan kelompok kontrol (4/10). Dalam sebuah studi yang lebih baru, Chang et al mempublikasikan hasil serangkaian kasus intervensi prospektif terkontrol dari 35 mata dengan ablasio retina regmatogen dan vitreoretinopati proliferatif yang diacak untuk menerima asam retinoat oral 10 mg dua kali sehari selama 8 minggu pasca operasi (16 pasien) atau tidak ada pengobatan (19 pasien). Pasien dalam kelompok yang diobati memiliki tingkat pembentukan kerutan makula yang secara signifikan lebih rendah. Glucosamine, suatu penghambat biosintesis dan pembentukan oligosakarida N-linked, telah dilaporkan menghambat pertumbuhan berbagai jenis sel, sehingga memiliki efek antiproliferatif selain efek antiinflamasi pada gangguan inflamasi okuler. Dalam vitreoretinopati proliferatif, glukosamin ditemukan untuk secara efektif menekan proliferasi sel epitel pigmen retina in vitro melalui modifikasi N-glycans pada reseptor EGF. Glukosamin juga dapat menghambat jalur pensinyalan TGF-β dalam sel epitel pigmen retina dan kejadian yang mengarah pada diferensiasi dan proliferasi sel2 tersebut dalam

vitreoretinopati proliferatif. Ini juga membatalkan efek morfologis TGF-β2 pada sel epitel pigmen retina pada in vitro dan pada tikus in vivo.

Agen lain yang diuji termasuk etoposide dan tacrolimus. Etoposide, penghambat topoisomerase II, yang diberikan secara intravitreal pada kelinci dengan vitreoretinopati proliferatif, menunjukkan tingkat keparahan PVR yang lebih rendah secara signifikan tanpa perubahan amplitudo gelombang-B elektroretinogram ketika 0,02 mg diberikan dengan dosis 10 μg / mL. Tacrolimus adalah agen imunosupresif yang terutama digunakan pada pasien yang menjalani transplantasi organ. Injeksi tacrolimus intravitreal ke mata kelinci percobaan dalam model vitreoretinopati proliferatif menunjukkan penurunan keparahan vitreoretinopati proliferatif secara signifikan dengan penurunan kadar TGF-β, PDGF, dan FGF secara signifikan bila dibandingkan dengan kontrol, dengan peningkatan pembentukan membran epiretinal. b.

Agen anti inflamasi Penggunaan kortikosteroid adalah salah satu agen pertama yang diuji. Penelitian

eksperimental pada hewan menunjukkan manfaat dengan pemberian triamcinolone secara

intravitreal. Hui dkk menginduksi vitreoretinopati proliferatif dalam model kelinci dengan menyuntikkan makrofag teraktivasi ke dalam rongga vitreal, diikuti dengan pengobatan dini dengan triamcinolone intravitreal 1 mg. Mereka menemukan penurunan 64,2% dalam tingkat ablasio retina. Tano dkk menyuntikkan fibroblast kulit kelinci ke dalam vitreous dan kemudian memberikan 1 mg triamcinolone secara intravitreal. Mereka menemukan penurunan 50% dalam insiden ablasio retina dan 64% penurunan neovaskularisasi. Pemberian metilprednison secara periokular pada kelinci juga menunjukkan penurunan insidensi vitreoretinopati proliferatif yang disebabkan oleh robekan retina, cryoterapi, dan injeksi PDGF dari 87% hingga 13%.. Meskipun penggunaan steroid dalam percobaan pada hewan telah berhasil, penelitian pada manusia gagal menunjukkan efek menguntungkan yang sama. Dalam satu studi, Koerner et al menunjukkan perbedaan minimal dalam fibrosis retina pasca operasi setelah pemberian steroid sistemik 5 hari setelah operasi. Sebaliknya, Hui dan Hu menyarankan bahwa pemberian steroid sebelumnya mungkin lebih efektif dalam menunjukkan perbedaan. Kemudian, Jonas et al melaporkan hasil studi percontohan di mana mereka mendaftarkan 16 pasien yang menjalani vitrektomi pars plana untuk perawatan vitreoretinopati proliferatif dan menerima injeksi intravitreal 10-20 mg kristal triamcinolone acetonide kristal pada akhir operasi. Mereka melaporkan penurunan peradangan pasca operasi; namun, periode tindak lanjut pasca operasi rata-rata adalah kurang dari 2 bulan. Sebuah uji klinis prospektif terkontrol plasebo yang lebih baru pada 34 pasien dengan ablasio retina regmatogen yang dijadwalkan untuk bedah scleral buckling yang diberikan 0,5 mL suntikan deksametason diphosphate atau plasebo 5–6 jam sebelum operasi. Mereka menemukan penurunan yang signifikan secara statistik dalam pengukuran laser suar pada 1 minggu pasca operasi, menunjukkan bahwa steroid priming mungkin berguna dalam mengurangi kerusakan. Namun, periode tindak lanjut dalam penelitian ini juga singkat. Obat anti-inflamasi non-steroid yang diberikan secara perioperatif dapat membatasi tingkat kerusakan sawar darah-retina dan terbukti menghambat proliferasi sel secara in vitro. Uji eksperimental juga menunjukkan efek aditif indometasin ketika diberikan dengan 5-FU. Lagi-lagi data klinis saat ini kurang. Demonstrasi limfosit T dan komponen imun lainnya dalam jaringan vitreoretinopati proliferatif menunjukkan bahwa imunomodulasi mungkin memberikan pengobatan tambahan untuk vitreoretinopati proliferatif. Hasil awal pekerjaan hewan menggunakan deksametason dan penghambat sel T spesifik, siklosporin A telah menunjukkan pengurangan perkembangan vitreoretinopati proliferatif dengan pengobatan kombinasi ini tetapi tidak ada efek tambahan.

c.

Faktor anti pertumbuhan / faktor penghambat jalur pertumbuhan Dengan meningkatnya pengetahuan tentang peran yang dimainkan oleh faktor-faktor

pertumbuhan dalam patogenesis vitreoretinopati proliferatif, telah ada langkah untuk memblokir faktor-faktor pertumbuhan dan jalurnya masing-masing sebagai cara untuk menghentikan

perkembangan

vitreoretinopati

proliferatif.

Inhibitor

Kinase

sedang

dieksplorasi. Hypericin, misalnya, yang digunakan sebagai antidepresan dan antiretroviral, bertindak sebagai antiproliferatif melalui penghambatan jalur protein kinase C. Suntikan hiperinin intravitreal dalam model kelinci vitreoretinopati proliferatif memperbaiki hasil vitreoretinopati proliferatif setelah injeksi tunggal obat. Studi lain yang lebih baru menggunakan model trauma okular vitreoretinopati proliferatif juga menunjukkan manfaat untuk hypericin dalam mengurangi perkembangan vitreoretinopati proliferatif. Inhibitor tirosin kinase seperti herbimisin A juga telah diuji dalam model kelinci vitreoretinopati proliferatif. Mereka menunjukkan pengurangan jumlah dan keparahan ablasio retina traksi ketika disuntikkan lebih awal; Namun, ada penurunan awal dalam amplitudo gelombang-B elektroretinogram setelah injeksi, tetapi itu pulih setelahnya. Alkylphosphocholine adalah satu lagi penghambat protein kinase C dengan aktivitas antineoplastik dan antiparasit. Itu ditemukan efektif terhadap perlekatan sel epitel pigmen retina, penyebaran, migrasi, dan proliferasi in vitro dan juga diidentifikasi sebagai agen yang menjanjikan dalam mengurangi jumlah sel Müller mengikuti ablasio retina secara in vivo. PDGFR kinase inhibitor AG1295 (100 mM) diberikan setelah injeksi fibroblas konjungtiva ke mata kelinci menunjukkan perbaikan ablasio retina yang signifikan tanpa adanya kerusakan fungsional histologis atau retina. TGF-β adalah penyebab utama lain dalam patogenesis penyakit ini, mengingat perannya dalam produksi matriks ekstraseluler, kontraksi membran, dan peradangan. Pengujian tranlisat, penghambat TGF-β1 yang digunakan sebagai obat anti alergi, menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam hal mengurangi keparahan vitreoretinopati proliferatif setelah injeksi intravitreal pada model kelinci tanpa toksisitas yang nyata pada mata, sehingga penyelidikan di masa depan mungkin membuktikan agen seperti tranlisat menjadi efektif dalam mengobati vitreoretinopati proliferatif pada pasien yang terkena. Transfer gen reseptor TGF-β tipe II yang larut menggunakan vektor adenoviral ke mata kelinci yang telah menerima fibroblas konjungtiva intravitreal menunjukkan penurunan yang signifikan dalam tingkat

keparahan

rata-rata

vitreoretinopati

dibandingkan dengan kelompok kontrol.

proliferatif

pada

kelompok

perlakuan

Beberapa

penelitian

lain

menggunakan

suramin

intravena,

antiparasit

yang

mempengaruhi pengikatan faktor pertumbuhan, inhibitor matriks metalloprotease seperti prinomastat yang menurunkan komponen matriks ekstraseluler dan penting dalam fase remodelling perbaikan jaringan, dan mitomycin C80 juga menunjukkan efek penghambatan yang menjanjikan pada perkembangan vitreoretinopati proliferatif. N-acetylcysteine (NAC), antioksidan yang digunakan dalam berbagai pengaturan klinis, juga mendapat perhatian. Alasan di balik penggunaannya yaitu berasal dari aktivasi PDGFR melalui peningkatan intraseluler dalam spesies oksigen reaktif. Menyuntikkan NAC ke mata kelinci mampu melindungi kelinci dari vitreoretinopati proliferatif dengan memblokir aktivasi PDGFR-α yang digerakkan oleh cairan vitreous. NAC juga melindungi kelinci dari pengembangan ablasio retina, meskipun tidak mencegah pembentukan membran epiretinal. Modulasi Produksi Fibrin Target lain yang mungkin untuk pengobatan tambahan adalah pencegahan pembentukan fibrin yang terkait dengan kerusakan sawar darah-retina yang terlihat setelah operasi vitreoretinal. Sebuah uji klinis penggunaan heparin untuk mencegah pembentukan fibrin pasca operasi menunjukkan penurunan setelah pemberian intravitreal heparin 10 IU / ml, tetapi peningkatan insiden perdarahan intraoperatif, infus 455 IU / ml, dan heparin intravena tidak memiliki efek yang signifikan. Heparin dengan berat molekul rendah diperkirakan menghasilkan lebih sedikit komplikasi hematologis untuk efek antitrombotik yang sama dan telah ditunjukkan secara eksperimental untuk mengurangi pembentukan fibrin setelah vitrektomi. Selain itu, heparin mengganggu adhesi sel-substrat dengan mengikat fibronektin, mengikat faktor pertumbuhan termasuk FGF, EGF, dan PDGF, dan menghambat proliferasi sel termasuk scleral fibroblast dan sel RPE. Kegiatan gabungan ini membuat heparin (idealnya heparin dengan berat molekul rendah) menjadi potensial. obat multifungsi untuk digunakan dalam pencegahan perkembangan vitreoretinopati proliferatif. Laporan awal pada penelitian pada hewan menunjukkan bahwa heparin dengan berat molekul rendah mengurangi laju pelepasan retina traksi yang disebabkan oleh vitreoretinopati proliferatif. Pencegahan Kontraksi Membran Kontraksi membran periretinal vitreoretinopati proliferatif bertanggung jawab atas traksi retina dan pemendekan dan akibat kegagalan bedah, dan merupakan target tambahan yang mungkin untuk intervensi farmakologis. Seperti dijelaskan di atas, heparin menghambat adhesi substrat sel (melalui fibronektin) dan karenanya dapat mencegah kontraksi membran.

Sebuah studi in vitro telah menunjukkan penghambatan kontraksi dimediasi fibroblast dari kolagen gel oleh vitamin A, asam retinoat, dan n-butyrate. Potensi agen ini dan agen lainnya untuk memodulasi perkembangan vitreoretinopati proliferatif melalui penghambatan kontraksi membran belum sepenuhnya diselidiki. Colchicine agen antiproliferatif telah terbukti efektif dalam menghambat kontraktilitas sel epitel pigmen retina in vitro dan untuk mengurangi ablasio retina eksperimental dan vitreoretinopati proliferatif. Sebuah studi klinis prospektif lain yang menggunakan colchicine oral dosis rendah sebagai tambahan untuk pembedahan untuk vitreoretinopati proliferatif mendapatkan hasil yang gagal, bagaimanapun, menunjukkan manfaat pengobatan colchicine. Pemberian Obat Keterbatasan utama keberhasilan pengobatan vitreoretinopati proliferatif menggunakan tambahan agen farmakologis adalah kesulitan dalam mencapai tingkat obat terapeutik di lingkungan mikro permukaan retina selama periode yang cukup lama untuk menghambat pembentukan membran periretinal. Suntikan intravitreal tunggal agen antiproliferatif memiliki waktu paruh yang relatif singkat (lebih pendek dengan vitrektomi, aphakia, dan peradangan pasca operasi) yang tidak mungkin cukup untuk efek terapi yang memadai. Baru-baru ini sistem pemberian obat berkelanjutan telah digunakan dalam uji coba baik secara eksperimental maupun klinis. Polimer yang dapat didegradasi secara biologis dan reservoir pelepasan lambat telah memberikan tingkat obat yang memadai dan tampaknya relatif tidak beracun. Kemungkinan tambahan dalam operasi vitreoretinopati proliferatif adalah penggunaan minyak silikon (atau agen tamponade lain di masa depan) sebagai kendaraan untuk pengiriman obat dan agen antiproliferatif lipofilik carmustine telah terbukti mengurangi vitreoretinopati proliferatif secara eksperimental ketika diberikan dengan cara ini. Data awal pada eksperimen penggunaan asam retinoat dalam minyak silikon / fluorosili cone copolymer (untuk menghasilkan pengiriman obat yang merata di mata) telah baik.

2.9. Komplikasi Vitreoretinopati proliferatif berulang adalah komplikasi yang paling umum, terjadi pada frekuensi 25-50%. Katarak dapat terjadi akibat kontak gas atau minyak silikon yang berkepanjangan dengan lensa. Uveitis dapat terjadi karena operasi yang lama, trauma iris, atau bahan lensa yang tertahan. Dapat terjadi perdarahan intravitreal, anterior, subretinal, atau suprachoroidal.

Glaukoma sekunder akibat uveitis, gelembung gas yang berlebihan, blok pupillary, emulsifikasi minyak silikon, dan trauma bedah pada vortex veins atau vena berair dapat terjadi. Glaukoma terkait steroid karena injeksi atau steroid topikal juga dapat terjadi.

2.10. Prognosis Jika tidak diobati, vitreoretinopati proliferatif pasti menyebabkan hilangnya penglihatan, hipotonik, dan terkadang phthisis bulbi. Tingkat keberhasilan untuk perawatan bedah bervariasi dan tergantung pada keparahan vitreoretinopati proliferatif dan teknik bedah yang digunakan. Sebelum adanya bedah mikro intraokular tertutup, tingkat keberhasilannya pengobatan sangat buruk. Dengan teknik modern, keberhasilan secara anatomi semakin membaik dalam banyak kasus. Seri terbaru melaporkan tingkat keberhasilan secara anatomi akhir sekitar 70%. Menggunakan cairan perfluorocarbon sebagai alat intraoperatif, tingkat keberhasilan untuk pemasangan retina setelah satu operasi dapat mencapai 78%. Dengan beberapa operasi, tingkat keberhasilan dapat hingga 91% dari semua retina yang terkena vitreoretinopati proliferatif. Dalam satu seri, 74% mata berakhir dengan 20/400 atau penglihatan yang lebih baik, dengan 30% memiliki 20/80 atau lebih baik. Prognosis visus tergantung pada lokasi, durasi dan tinggi robekan, kejernihan media, membran epimakular, dan faktor-faktor lain yang tidak diketahui.

Daftar Pustaka Chiquet, C. and Rouberol, F. (2014) ‘[Proliferative vitreoretinopathy: prophylactic treatment].’, Journal francais d’ophtalmologie. France, 37(9), pp. 737–743. doi: 10.1016/j.jfo.2014.04.003. Di Lauro, S. et al. (2016) ‘Classifications for Proliferative Vitreoretinopathy (PVR): An Analysis of Their Use in Publications over the Last 15 Years’, Journal of Ophthalmology, 2016, pp. 1–6. Jogi, R. (2016) Basic Ophthalmology. 5th edn. Jaypee Brothers Medical Pub. Kwon, O. W., Song, J. H. and Roh, M. I. (2016) ‘Retinal Detachment and Proliferative Vitreoretinopathy.’, Developments in ophthalmology. Switzerland, 55, pp. 154–162. doi: 10.1159/000438972. Nakano, M. et al. (2014) Ocular cytochrome P450s and transporters: Roles in disease and endobiotic and xenobiotic disposition, Drug metabolism reviews. Ophthalmologists, P. (2016) Retina / Vitreous. The American Academy of Ophthalmology. Pastor, J. C. et al. (2016) ‘Proliferative vitreoretinopathy: A new concept of disease pathogenesis and practical consequences.’, Progress in retinal and eye research. England, 51, pp. 125–155. doi: 10.1016/j.preteyeres.2015.07.005. Rouberol, F. and Chiquet, C. (2014) ‘[Proliferative vitreoretinopathy: pathophysiology and clinical diagnosis].’, Journal francais d’ophtalmologie. France, 37(7), pp. 557–565. doi: 10.1016/j.jfo.2014.04.001. Tosi, G. M. et al. (2014) ‘Disease pathways in proliferative vitreoretinopathy: an ongoing challenge.’, Journal of cellular physiology. United States, 229(11), pp. 1577–1583. doi: 10.1002/jcp.24606. Yanoff, M. and Duker, J. S. (2018) Ophthalmology. 5th ed. Philadephia: Elsevier.