Texbook Reading Resiko Dm Tipe 2 Pada Bayi Prematur

Berat Badan Lahir dan Risiko Menderita Diabetes Mellitus tipe 2 Abstrak Menurut hipotesa sindroma bayi kecil, berat badan lahir dianggap bisa menunjukkan hubungan linear terbalik terhadap resiko menderita diabetes tipe 2. Dari 14 studi literature yang meliputi 132.180 individu , hanya 7 yang menunjukkan hubunga linear terbalik. Studi metalisa yang diterbiltkan seluruhnya menunjukkan bahwa berat badan lahir rendah memang berhubungan dengan peningkatan resiko diabetes tipe 2 ( OR = 1,32, 95% CI : 1,06-1,64). Namun, berat badan lebih berhubungan dengan peningkatan resiko diabetes tipe dua yang sama luasnya. (OR 1,27; 95% Ci : 1,01-1,59). Meta regresi menunjukkan hubungan bentuk U antara berat badan lahir dan resiko lanjutan terkena diabetes tipe 2 Jika digabungkan, temuan ini mengindikasikan bahwa hubungan antara berat badan lahir dan resiko menderita diabetes tipe 2 selanjutnya dalam kehidupan bukanlah hubungan linear terbalik melainkan berbentuk U. Mekanisme patofisiologi dan konsekuensi untuk pencegahan akan dibahas berikut ini.

Pada tahun 1993, Barker dkk menerbitkan studi yang sangat berpengaruh terhadap hubungan antara berat badan rendah dan pneingkatan resiko tibulnya gejala sindrom metabolic pada saat dewasa. Sejumlah studi mengkonfirmasi hail pengamatan ini dan hipotesisnya. Sindroma metablik sering diawali dengan timbulnya diabetes tipe 2. Oleh karenanya, pertanyaan yang muncul adalah apakah berat badan lahir rendah juga merupakan salah satu factor risiko timbulnya diabetes tipe 2. Terdapat beragam penelitian yang menemukan hubungan antara brat badan lahir rendah dan meningkatnya risiko diabetes tipe 2. Hal ini mendorong ke asumsi yang luas yang dituangkan dalam banyak ulasan, bahwa terdapat bukti yang jelas efek dari berat badan lahir rendah terhadap resiko diabetes tipe 2 selanjutnya. Lebih jauh lagi, banyak penulis yang menganggap bahwa hubungan antara berat badan lahir dan resiko diabetes tipe 2 merupakan hubungan linear terbalik, yang berarti bahwa berat badan lebih menniliki proteksi terhadap diabetes tipe 2. Sebaliknya, studi yang ada menunjukkan bahwa berat badan lahir yang tinggi tapi bukan berat badan lahir rendah diikuti dengan peningkatan risiko diabetes tipe 2. Lebih jauh lagi, pada beberapa studi terdapat peningkatan prevalensi diabetes tipe 2 pada kedua subjek dengan berat badan lahir rendah dan berat badan lahir lebih. Dalam beberapa tahun terakhir ini, terjadi peningkatan prevalensi berat badan lahir lebih dan restriksi pertumbuhan intra uterine , hal ini berhubungan erat dengan kesehatan public di masa mendatang. Di satu sisi hal ini potensial untuk pencegahan primer, dan di sisi lain dibutuhkan perumusan menyeluruh dari

pengetahuan tentang hasil pengamatan yang ditemukan tersebut. Oleh karenanya, peneliti melakukan ulasan sistematik dan meta analisa hubungan antara berat badan lahir dan resiko lanjutan menderita diabetes tipe 2.

Ulasan systematic dari literature Ulasan sistematik dilakukan berdasarkan the MOOSE group checklist unutk meta analisa observasi dari studi observasional. Peneliti melakukan pencarian literature termasuk data base MEDLINE da EMBASE dengan menggunakan kata kunci berat badan lahir, diabetes tipe 2, non-insulin-dependent diabetes mellitus dan NIDDM dengan pilihan full text tanpa batasan bahasa. Lebih jauh lagi, pencarian manual dilaukan pada semua referensi yang dicantumkan pada studi awal dan semua ulasan diidentifikasi. Kriteria inklusi dari studi adalah (1) studi/laporan asli yang menyelidiki hubungan antara berat badan lahir dan diabetes tipe 2 (2) Odds Ratio (OR) dan 95% confidence interval (95%CI; atau data untuk mengkalkulasinya) dari diabetes tipe 2 paling tidak terdiri dar 2 strata berat badan lahir dilaporkan. Pilihan lainnya, OR (95% CI) untuk perubahan resiko diabetes tipe 2 untuk setiap unit perubahan berat badan lahir harus dilaporkan. Empat puluh artikel ditemukan potensial relevan dan dimasukkan ke ulasan menyeluruh, 13 studi original memenuhi criteria inklusi (7-9, 13-15, 19-25). Salah satu terdiri dari dua studi (13), sehingga 14 studi (10 studi kohort, 4 studi casecontrol) dimasukkan ke dalam ulasan sistematik ini. Karakteristik studi yang dimasukkan ke dalam laporan ditunjukkan dalam table 1. Studi meliputi total 132.180 individu, yang mana 6901 menderita diabetes tipe 2. Studi pertama diterbitkan pada thaun 1991, sehingga meliputi subjek yang dilahirkan pada decade ke 8. Studi ini dilakukan di 7 negara pada 3 benua. Usia saat pemeriksaan berkisar antara 6-75 tahun. Ukuran studi berkisar dari 138 sampai 69.526 proband. HAnya 2 dari 14 laporan [9,13] mencantumkan usia kehamilan saat kelahiran. Dua puluh studi harus diekslusi selama proses review [1,30-55]. Kebanyakan tidak berisi data yang cukup untuk menghitung OR dengan 95% CI untuk diabetes tipe 2 menurut berat badan. Salah satu studi [39] merupakan studi ganda yang harus dikeluarkan karena anya menyesuaikan OR dan mengambil data dari pasangan kembar yang dilaporkan dengan independensi data statistic yang kurang. Dua studi merupakan publikasi ganda menggunakan studi subcohort atau data yang telah dimasukkan dalam meta analisa. Dari 14 studi yang bisa dimasuukan, 10 [7,9,13(I), 13 (II), 14, 15, 22-25] memberkan data untuk kalkulasi dari OR (95% CI) dari penderita diabetes tipe 2 dengan berat badan lahir rendah (< 2500 gr), dibandingkan mereka yang di atas nilai yang tersebut. Dari 9 studi [7,9,13 (i), 13(II), 14, 15, 21,23, 25] data untuk

perhitungan OR dari diabetes tipe 2 pada kelompok dengan berat badan lahir lebih (> 4000 gr [13 (I), 13 (II), 15, 21, 23, 25] atau > 4500 gr [7,9,14] dibandingkan dengan mereka di bawah nilai cut off ini bisa diekstraksi. Dalam 8 studi [7,9, 13(I), 13 (II), 14, 15, 23, 25] baik berat badan lahir rendah maupun berat badan lahir lebih dilaporkan. Tiga studi [8, 19, 20] hanya melaporkan OR dengan 95% CI dari diabetes tipe dua tiap 1000g peningkatan linear dari berat badan. Tujuh studi melaporkan adanya hubugan linear terbalik antara berat badan lahir dan resiko diabetes tipe dia, sedang dalam tiga studi hubungan asosiasi positif ditemuan. Ada tiga studi menyatakan hubungan bentuk u. Perlu diperhatikan juga bahwa dalam salah satu studi lanjutan, hubungan linear terbalik dinyatakan dalam abstrak namun data dalam laporan artikel menunjukkan hubungan bentuk U. Usaha Sintesa Data kuantitatif : Meta Analisa Peneliti mencoba untuk merangkum secara kuantitatif data yang diperoleh dari 14 studi yang diindentifikasi dengan ulasan sitematik, menggunakan standard teknik meta analisa. Berat badan lahir rendah (< 2500 gr) dihubungkan dengan peningkatan resiko diabetes tipe dua, dibandingkan dengan berat badan lahir yang sama atau diatas 2500 gr (OR 1,32 95% CI : 1,06-1,64; n=10 studi; model random effect). Model fixedeffect mengungkapkan OR yang lebih tinggi (OR : 1,49; 95% CI 1,36-1,64)] Hasil dari studi secara signifikan beragam (p: 0,007). Analisa pengaruh mengungkapkan bahwa studi oleh Rich-Edwards dkk [9] berpengaruh besar terhadap hasil OR : Mengeluarkan studi ini dari data menghasilkan perkiraan yang lebih dekat ke 1,0 dan tidak sigifikan (OR : 1,25; 95% CI : 0,97-1,59). Berat badan lahir lebih (> 4000 gr), dibandingkan terhadap berat badan yang sama atau kurang dari 4000 gr , dihubungkan dengan peningkatan resiko diabetes tipe dua sama besarnya seperti berat badan lahir rendah. Efek ini diobservasi dengan model random effects (OR: 1,27; 95% CI: 1,12-1,42). Lagi-lagi, hasilnya menunjukkan heterogenitas signifikan (p : 0,001) DEngan hasil-hasil peningkatan resiko diabetes tipe dua ada kedua spectrum berat badan, peneliti mengulangi perbandingan dikotomus, namun menggunakan berat adan 2500-4000 sebagai referensi pada smeua studi yang member data pada kuda berat badan lahir rendah dan lebih. Seperti yang diduga, hasilnya estimasi resiko diabetes tipe dua pada berat badan lahir rendah maupun lebih meningkat, dibandingkan terhadap kelompok referensi 9berat badan lahir rendah : 1,47; 95% CI : 1,26-1,72; berat badan lahir lebih : 1,36; 95% CI : 1,07-1,73; keduanya dengan model random effect; n= 8 studi; gambar 1). Model fixed effect memberikan hasil yang serupa (berat badan lahir rendah ; 1,55; 95% CI : 1,18-1,52; n= 8 studi). Dari keseluruhan 14 studi ,terdapat 54 kategori spesifik berat badan yang bisa dimasukkan dalam analisa meta-regresi. Inspeksi visual dari diagram scatterplot menunjukkan bahwa hubungan antara berat badan lahir dan resiko diabetes tipe 2 berbentuk u. Oleh karenanya, berat badan lahir dan (berat badan kahir X berat

badan lahir) dimasukkan sebagai variable independen. Pada meta-regresi, variable ini secara signifikan berhubungan dengan resiko diabetes tipe 2. Penulis menggunakan data dari perbandingan dikotomus unyuk mengevaluasi apakah hasil yang ada akibat dari pengaruh bias publikasi. Tidak ditemukan bukti adanya bias oada hubungan antara berat badan lahir rendah dengan diabetes tipe 2 maupun antara berat badan lahir lebih dan diabetes tipe 2, seperti yang ditunjukkan dalam funnel plots dan uji Begg’s dan uji Egger yang tidak signifikan. DISKUSI Berat badan lahir dan diabetes tipe 2 : bukan suatu hubungan terbalik, namun sebuah hubungan bentuk U Pada beberapa tahun terakhir ini, masalah hubungan antara berat badan lahir rendah dan peningkatan resiko menderita diabetes tipe 2 telah mendapatkan banyak perharian, mengingat implikasi potensial yang besar dalam bidang kedokteran pencegahan. Sementara itu, persepsi masyarakan menganngap bahwa berat badan lahir rendah merupakan factor resiko pasti untuk menderita diabetes tipe 2. Lebih jauh lagi, sering dirumuskan bahwa hubungan linear terbalik terdapat diantara berat badan dan resiko menderita diabetes tipe 2, yang membawa ke kesimpulan bahwa berat badan yang lebih besar member efek protektif dan bahwa bisa menurunkan moretalitas akibat diabetes tipe 2. Ulasan sitermatik pertama dan meta analisa menandakan, bahwa kesimpulan ini salah. Dengan mengaplikasikan berbagai teknik yang ada, penulis menemukan bahwa hubungan antara berat badan lahir dan resiko menderita diabetes tipe 2 memang ada. Namun hubungan yang ada bukan merupakan hubungan linear terbalik, melainkan hubungan berbentuk U.

Gambar 1. Meta anlisa dari resiko diabetes tipe 2 pada individu dengan BBLR atau Berat badan lebih, dibandingkan individu dengan beat badan lahir rendah. Pooled OR dikalkukasi dengan model acak.

Meskipun banyak laporan orisinal telah diterbitkan yang membahas tentang hal ini, sampai saat ini hanya 10 studi yang sesuai dengan standard dasar kualitas studi, yakni menyediakan data esensial untuk melakukan sintesa data kuantitatif dari hubungan antara berat badan lahir rendah (< 2500 gr) dan resiko diabetes tipe 2. Lebih jauh lagi, dari studi-studi tersebut, hanya 2 yang menyediakan estimasi yang disesuaikan dengan usia kehamilan. Karena sedikitnya jumlah studi tersebut, penulis tidak bisa melakukan analisa subgroup karena hasilnya akan tidak stabil. Lebih jauh lagi, OR yang didapat meningikasikan hubungan antara berat badan lahir rendah dan resko diabetes tipe 2 banyak dipengaruhi ileh satu studi : masukan data dari Rich-Edward dkk yang mengurangi estimasi sampai 1,0 dan non signifikan yang bukan merupakan analisa kasus pada berat badan lahir lebih dan resiko diabetes tipe 2. Hal lain yang juga menarik, jumlah studi original yang sedikit ini, yang menunjukkan data yang cukup tentang hubungan antara berat badan lahir rendah dan resiko menderita diabetes tipe 2, menonjol terhadap 47 ulasan naratif yang ada tentang topic ini pada MEDLINE. Yang lebih mengagumkan lagi, 46 di antara 47 ulasan ini menyimpulkan hubungan linear terbalik antara berat badan lahir rendah dan resiko diabetes mellitus tipe 2.

Gambar 2. Hubungan antara berat badn lahir dan resiko menderita diabetes tipe 2 dalam meta analisa 14 studi yang menyediakan 54 estimasi. Meta regresi menunjukan hubungan bentuk U antara berat badan lahir dan resiko diabetes tipe 2.

Sebaliknya, studi yang penulis lakukan pada literature yang diterbitkan dan meta analisa menunjukkan bahwa berat badan lahir lebih (> 4000 gr) merupakan factor resiko dari diabetes mellitus tipe 2, dengan efek yang sama besar pada berat badan lahir rendah. Hasil ini dikonfirmasi dengan meta-regresi, menangdakan keberadaan hubungan bentuk U antara berat badan lahir dan resiko menderita diabetes tipe 2. Hasil ini menggaris bawahi keuntungan dari meta analisa, mengingat stdi memperkirakan kesimpulan tidak hanya berasal dari studi yang menggambarkan hubungan linear atau bentuk U, tetapi juga studi yang tidak secara uama empelajari dan mendiskusikan efek dari berat badan lahir lebih tapi menyediakan data untuk diolah. Konsekuensinya, OR yang didapatkan untuk resiko diabetes ti[e 2 meningkat untuk kedua berat badan lahir, rendah dan lebih, ketika berat badan normal digunakan sebagai acuan. Hasil ini juga menekankan pentingnya definisi dari kelompok referensi, berdasarkan hipotesis kerja yang tidak terikat, untuk menerjemahkan hasil dari studi tentang pengaruh berat badan lahir dan resiko mnederita diabetes tipe 2. Lebih jauh lagi, meta analisa yang hanya menarik tren data liear untuk menyelidiki hubungan antara berat badan lahir dan resiko penyakit di masa mendatang, tanpa memeriksa secara hati-hati kesesuaian antara dugaan hubungan pada masalah ilmiah, bisa member hasil kesimpulan yang bias. Pertimbangan metodologi Meta analisa pada hubungan antara berat badan lahir dan tekana darah serta kadar kolesterol pada kehidupan mendatang mengungkapkan adanya keberadaan bias publikasi. Namun ini bukanlah permasalahannya;tidak ada pemeriksaan uji formal

untuk funnel plot memberikan indikasi statistic yang signifikan tentang adanya bias publikasi. Yang perlu dicatat, dua studi yang diekslusi adaah dua publikasi subkohor, yang menyebabkan munculnya pertanyaan adanya bias publikasi, namun, tidak terbukti secara statistic. Sebelas dari 14 studi dari analisa penulis menunjukkan estimasi ntuk kemungkinan adanya perancu. Namun OR yang disesuaikan dihitung dengan menggunakan kategori referensi berat badan yang berbeda, dengan perancu yang berbeda. Lebih jauh lagi banyak dari studi origina memiliki kekurangan informasi yang cukup untuk menghitung OR. Oleh karenanya kesimpulan pada pengaruh factor perancu pada hubungan antara berat badan lahir dan diabeters tipe 2 tidak bisa dibuktikan oleh ulasan sistematik dan meta analisa. Menurut kebutuhan basal sintesa data kuantitatif, 27 penelitian harus dieksklusikan dari analisa ini, kebanyakan karena tidak cukupnya data yang tersedia pada artikel untuk menghitung OR. Yang mengejutkan, diantaranya terdapat beberapa dari studi yang paling banyak diunduh untuk hubungan antara berat badan lahir rendah dan diabetes tipe 2. Lebih jauh lagi, sejumlah studi yang diekslusi hanya menganalisa data pengganti seperti resistensi insulin sebagai parameter hasil. Pendekatan patofisiologi Mekanisme etiopatologis yang mana berat badan lahir mungkin berhubungan dengan resiko menderita diabetes tipe 2 berikutnya maish diperdebatkan. Sementara Barker dkk telah menyatakan bahwa hubungan antara berat badan rendah dan resiko diabetes tipe 2 merefleksikan konsekuensi jangka panjang dari kurangnya asupan gizi saat kehamilan, penulis dan yang lain telah mendapat adanya peranan penyakit ibu tertentu saat kehamilan. Perlu diingat, Hofman dkk menyebdiakan data yang jelas menentang undernutrisi saat kehamilan sebagai penyebab sindroma bayi kecil, dengan menunjukkan bahwa keadaan kecil masa kehamilan memiliki resiko resistensi insulin berikutnya seperti sesuai masa kehamilan. Lebih penting lagi, data ini dan data lain membantu dalam eran lingkungan neonates dalam hubungan antara berat badan lahir dan resiko diabetes tipe 2. SEcara khusus, bayi dengan berat badan lahir rendah sering menjadi sasaran untuk pemberian makanan neonates dan overfeeding, yang mengarah ke peningkatan berat badan secara cepat. Peningkatan berat badn yang cepat, merupakan hubungan positive yang dose dependent dengan resiko overweight saat dewasa, yang merupakan resiko utama menderita sindroma metabolic dan diabetes mellitus tipe 2. Lebih jauh lagi, observasi epidemiologis ini didukung dengan data dari uji hewan yang mengindikasikan bahwa overnutrisi pada bayi baru lahir mengarah ke peningkatan berat badan neonates secara cepat, diikuti dengan berat badan lebih dan gangguan diabetogenik berikutnya, karena adanya “malprograming” dari regulasi sirkuit neuroendokrin yang mengontrol nafsu makan, berat badan dan metabolism tubuh.

Hubungan antara berat badan lahir lebih dan peningkatan resiko diabetes tipe 2 merefleksikan, paling tidak, malprogram perinatal karena pemaparan yang tidak diketahubi dari hiperglikemia maternal yang tidak terdiagnosa dan tidak diterapi selama kehamilan. Mengingat tingginya angka overweight pada wanita di negara industry, hal ini bisa mengarah terhadap peningkatan berat badan lahir, yang berhubungan dengan hiperglikemi maternofetal dan hiperinsulinisme fetal. Studi epiemiologis dan eksperimental telah menunjukkan bahwa ibu dengan diabetes selama kehamilan memiliki resiko lebih tinggi untuk menderita diabetes mellitus tipe 2. Berat Badan Lahir

Berat badan lahir

Fetal overnutrition

Nutrisi kandungan buruk Overnutrisi Neonatal

Disposisi yang didapat semasa perinatal terhadap resiko diabetes tipe 2 Gambar 3. Konsep Patofisiologi Dasar Hubungan antara berat badan lahir rendah atau lebih terhadap resiko menderita diabetes mellitus tipe 2 Kesimpulan Hasil dari ulasan sistematik dan meta analisa menunjukkan bahwa berat badan lahir berhubungan dengan pola bentuk U terhadap resiko diabetes tipe 2 selanjutnya. Data yang ada mengungkapkan bahwa berat badan lahir lebih berhubungan dengan peningkatan resiko diabetes tipe 2 berikutnya sama besarnya dengan berat badan lahir rendah. Meskipun tidak bisa diekslusikan bahwa berat nadam lahir rendah bisa menjadi predisposisi terhadap resiko diabetes tipe 2 berikutnya, penulis ingin mengusulkan bahwa pemberian makan berlebihan saat neonatus, yang sering terjadi pada bayi dengan berat badan lahir rendah , kemungkinan merupakan factor kunci penyebab adanya hubungan antara berat badan lahir rendah dengan resiko diabetes berikutnya. Lebih jauh lagi, pada kasus berat badan lahir lebih, penyebabnya kemungkinan karena overnutrisi dalam kandungan yang diikuti dengan overnutrisi neonates juga, mengingat ibu ang melahirkan bayi dengan berat badan lahir lebih cenderung unutk memiliki diabetes saat kehamilan dan atau obesitas, oleh karenanya meningkatkan kemungkinan bahwa bayi mereka terekspos terhadap susu formula dibanding ASI atau paparan terhadap gaya hidup yang tidak sehat selama laktasi yang bisa membawa pengaruh buruk terhadap komposisi ASI. Hal ini membawa pengaruh besar terhadap strategi di masa mendatang untuk pencegahan primer terhadap diabetes tipe 2. NAmun, masih

diperlukan studi lebih lanjut untuk mengungkapkan mekanisme yang mendasari hubungan tersebut.