Terjemah Taneka.docx

Halaman 1

Obat-obatan, Pengiriman Obat dan Teknologi Farmasi Pengaruh Perilaku Absorpsi Solubilizers pada Disolusi Obat dalam Saluran Gastrointestinal: Evaluasi Berdasarkan Pada Vivo Luminal Profil ConcentrationeTime dari Cilostazol, Obat yang Tidak Baik Larut, dan Solubilizers Yusuke Tanaka 1 , * , Atsuo Kubota 1 , Akira Matsuo 1 , Ayaka Kawakami 1 , Hiroki Kamizi 1 , Akane Mochigoe 1 , Takahiro Hiramachi 1 , Satoshi Kasaoka 1 , Hiroshi Yoshikawa 1 , Shunji Nagata 2 Riwayat artikel: Diterima 25 Desember 2015 Revisi 20 Februari 2016 Diterima 24 Februari 2016 Kata kunci: bioekuivalensi pembubaran penyerapan oral obat yang sulit larut dalam air kelarutan abstrak Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi efek perilaku penyerapan solubilizers pada obat pembubaran di saluran pencernaan. Setelah pemberian oral FITCedextran (FD-10), nonab- marker sorbable, dan cilostazol (CZ), obat dengan kelarutan rendah, dengan atau tanpa solubilizers (dimethyl sulfoksida [DMSO], dan a- tokoferol polyethylene glycol 1000 suksinat [TPGS]), luminal tikus in vivo konsentrasi senyawa ini ditentukan oleh pengambilan sampel langsung dari air sisa di masing-masing segmen saluran pencernaan. DMSO cepat diserap dan tidak terdeteksi di tengah kecil usus. Sebaliknya, konsentrasi TPGS meningkat 1,5- dan 2 kali lipat dibandingkan dengan dosis awal konsentrasi di usus kecil menengah dan bawah, masing-masing, karena kondensasi. Kemudian, area normalisasi di bawah kurva konsentrasi luminal padat CZ dihitung dari profil konsentrasi luminal dari FD-10 dan CZ padat untuk mengevaluasi perilaku disolusi vivo dari CZ. Pembubaran CZ ditandai ketika diberikan dengan TPGS dibandingkan dengan saat diberikan dengan DMSO, terutama di usus kecil bagian bawah. Ini jelas menunjukkan bahwa daya serap solubilizers adalah salah satu faktor penting dalam menentukan efek pelarutan. Temuan ini mungkin bermanfaat untuk pengembangan obat lipofilik oral. D

pengantar Hingga 75% kandidat obat baru bersifat hidrofobik dan buruk larut dalam air. Sifatsifat fisikokimia seperti obat-obatan sering terjadi menyebabkan bioavailabilitas rendah setelah oral administrasi dan memperhitungkan beberapa kegagalan dalam pengembangan produk oral. Untuk mengatasi masalah ini, banyak jenis solubilizers, seperti surfaktan dan kosolvents, saat ini digunakan dalam formulasi oral obat yang sulit larut, termasuk formulasi yang memungkinkan kelarutan, seperti formulasi supersaturable dan lipid berbasis. Solubilizers juga digunakan untuk formulasi pelepasan segera. Namun, the efek solubilizers pada penyerapan in vivo sering berbeda dari itu diamati dalam studi in vitro , seperti tes pembubaran atau kelarutan pengukuran. Meskipun kelarutan interoperabilitas kelarutan dan / atau penghambatan transporter di saluran gastrointestinal (GI) telah dilaporkan untuk perbaikan tidak menentu ini oleh solubilizers, mekanisme pelarutan tidak sepenuhnya dipahami. Biopharmaceutics Classification System (BCS) berdasarkan pada kelarutan air dan permeabilitas usus obat telah digunakan untuk biowaiver studi bioekivalensi manusia untuk segera 1,2

3

4,5

6,7

8-10

11,12

Halaman 2

rilis formulasi. Menurut EMA, FDA, dan WHO pedoman peraturan, produk oral obat golongan BCS kelas I dengan tinggi permeabilitas dan kelarutan tinggi memenuhi syarat untuk biowaiver, kapan beberapa kriteria untuk pengujian pembubaran in vitro komparatif terpenuhi. Telah dilaporkan bahwa kegagalan bioekivalensi tarif umumnya rendah (<11%), dan di International Pharma-Monote Federasi biowaiver, biowaiver positif rekomendasi diberikan untuk obat-obatan kelas I BCS. Namun, situasinya berbeda untuk obat yang sulit larut. Sebagai untuk obat BCS kelas II (permeabilitas tinggi dan obat kelarutan rendah), biowaiver hanya dipertimbangkan dalam pedoman WHO. Ini adalah karena tingkat kegagalan bioekivalensi obat BCS kelas II sangat tinggi (54%). Sudah sering dibahas untuk memperluas bio-based BCS waiver menggunakan uji pembubaran in vitro komparatif untuk BCS kelas II narkoba. Namun, karena berbagai jenis solubilizers digunakan dalam produk lisan asli umumnya digunakan untuk pengembangan obat generik dari obat yang sulit larut, pemahaman alasan untuk efek tidak beraturan dari pelarutan pada usus pembubaran dan penyerapan obat sangat penting untuk mengembangkan bio-produk oral yang setara. Penulis sebelumnya melaporkan bahwa dalam konsentrasi luminal in vivo setelah pemberian obat secara oral berfluktuasi secara dinamis. menurut ke permeabilitas usus mereka dan volume cairan di masing-masing segmen saluran pencernaan. Terlihat bahwa konsentrasi luminal profil waktu tempuh dari solubilizers setelah pemberian oral juga bervariasi tergantung pada sifat fisikokimia mereka. Jadi, fluktuasi dalam konsentrasi luminal solubilizers mungkin memiliki menemukan pengaruh pada peningkatan pembubaran obat di saluran pencernaan. 13-15

16

13-15

17

18

16

17

6,7,10,19,20

6,7,19

21,22

Dalam penelitian ini, profil konsentrasi waktu in vivo dipantau di saluran pencernaan tikus setelah pemberian oral cilostazol (CZ) suspensi mengandung fluorescein isothiocyanate dextran 10S (FD-10) dengan atau tanpa solubilizers. Kemudian, efek dari perilaku absorpsi solubilizers pada pelarutan CZ di GI saluran dievaluasi berdasarkan analisis farmakokinetik dari profil luminal FD-10 dan CZ concentrationetime. Material dan metode Material FD-10 (MW 10.000) dibeli dari Sigma-Aldrich (St.Louis, MO). CZ dan dimethyl sulfoxide (DMSO) dibeli dari Wako Pure Chemical Industries Ltd. (Osaka, Jepang). D - a- Tokoferol polyethylene glycol 1000 suksinat (TPGS) adalah diperoleh dari Eastman Chemical Company. Semua reagen lainnya adalah kelas analitis. Persiapan Suspensi CZ Mengandung FD-10 Dengan atau Tanpa Solubilizers Tiga solusi disiapkan; satu solusi hanya mengandung 0,5% metil selulosa. DMSO 15% (vol / vol) (165,1 mg / mL) ditambahkan ke Metil selulosa 0,5% untuk membuat larutan kedua. Solusi ketiga disiapkan dengan menambahkan TPGS 2% (wt / vol) (20 mg / mL) menjadi 0,5% metal selulosa. CZ (3 mg / mL) dan FD-10 (0,8 mg / mL) digantung di solusi di atas. Pengukuran Kelarutan CZ dalam Simulasi GI Cairan Fasted state simulasi atas GI cairan tikus (FaSSIF tikus, atas ) telah dikembangkan berdasarkan fisiologi cairan GI yang sebenarnya. cairan simulasi Ini mengandung 50 mM sodium taurocholate dan 3,7 mM Eggelecithin dalam buffer fosfat disesuaikan dengan pH 7.0. kelarutan Jenuh CZ diukur dalam FaSSIF tikus, atas dengan atau tanpa 15% DMSO dan TPGS 2.0%. Kelebihan CZ ditangguhkan di setiap tikus FaSSIF atas dan vortex. Setiap sampel disimpan dalam inkubator pada suhu 37 C, di bawah gemetar. Suspensi yang dihasilkan disaring 0.45- m membran m selulosa (Minisart RC4; Sartorius, Goettingen,Jerman). CZ dalam supernatan dianalisis dengan HPLC. 23,24

,

Pengukuran in Vivo Konsentrasi Luminal dari FD-10, CZ,DMSO, dan TPGS di Setiap Segmen GI Tract dan Plasma Konsentrasi CZ Semua penelitian pada hewan dilakukan sesuai dengan Pedoman Perawatan dan Penggunaan Hewan Laboratorium dari Komite Eksperimen Hewan Universita International Hiroshima s. Tikus Wistar jantan dibeli dari Jepang SLC (Hamamatsu, Jepang). Setelah pemberian oral 1 mL suspensi 3 CZ, Mempertahankan FD-10, tikus dengan berat sekitar 220-250 g dikorbankan di lokasi waktu. Kemudian, perut dibuka segera dan tersisa air diperoleh dari perut, usus kecil menengah (dari sebuah situs 21-

36 cm distal ke perut), dan usus kecil bagian bawah (10 cm dari sekum), menggunakan mikropipet. Setiap sampel cairan kemudian dibagi antara 2 tabung plastik, satu dengan dan satu tanpa 0,45- m m hidrofilik filter sentrifugal polivinilidena fluoride (Ultrafree®; Millipore Corporation). Volume sampel adalah dihitung dengan mengurangi berat tare tabung dari berat tabung dengan cairan sampel, dengan asumsi kepadatan relative cairan GI sama dengan 1. Sampel dalam tabung tanpa filter diencerkan dengan DMSO berdasarkan volume cairan yang dihitung untuk membubarkan CZ padat sepenuhnya. Setelah pengenceran kedua dengan metanol atau Penyangga tris (pH 7,7), total konsentrasi CZ (padat ditambah terlarut CZ) dan konsentrasi-FD-10 telah ditentukan, masing-masing. Di dalam tabung dengan filter sentrifugal, filtrat diencerkan dengan metanol untuk menentukan konsentrasi CZ terlarut dalam GI sistem. Sampel lagi diencerkan dengan metanol untuk mengukur konsentrasi DMSO dan TPGS luminal. Konsentrasi CZ padat dihitung dengan mengurangkan konsentrasi CZ terlarut dari konsentrasi total CZ. Sampel darah (sekitar 1 mL) diambil dari ju gula vena pada saat yang sama dengan pengambilan sampel cairan GI. Plasma dulu diperoleh dengan sentrifugasi dan de-proteinasi menggunakan metanol. Setelah sentrifugasi, supernatan yang dihasilkan diuapkan sebelum resuspensi dalam fase gerak HPLC, dan konsentrasi CZ ditentukan menggunakan HPLC. Perhitungan Area Normalisasi Di Bawah Luminal Konsentrasi e Kurva Waktu CZ Padat (Normalized AUC GI (CZ padat) ) pada Setiap Segmen GI Tract Area normalisasi di bawah kurva konsentrasi waktu luminal CZ padat (AUC GI yang dinormalisasi (CZ padat) ) dihitung dengan mengikuti persamaan.

dimana AUC GI (CZ padat), AUC GI (FD-10), AUC GI (CZ padat, tanpa solubilizer), dan AUC GI (FD-10, tanpa solubilizer) adalah area di bawah kontrol luminal.kurva centrationetime dari CZ padat dan FD-10 di setiap segmen Saluran pencernaan setelah pemberian oral dengan atau tanpa solubilizers, masingmasing. Nilai GI AUC terutama dipengaruhi oleh volume cairan dan jumlah obat yang melewati setiap segmen. Karena FD-10 tidak bisa diserap, perubahan pada AUC GI (FD-10) mencerminkan perubahan volume cairan di mana FD-10 dilarutkan. Karenanya,perbedaan interindividual dalam volume cairan di saluran pencernaan adalah-tween setiap grup administrasi dapat disamakan dengan

mengalikan AUC GI (padat CZ) oleh AUC GI (FD-10, tanpa solubilizer) / AUC GI (FD-10) . Selanjutnya, cairan AUC GI volumeeequalized (padat CZ) adalah dinormalisasi dengan membaginya dengan AUC GI (CZ padat, tanpa solubilizer) , yaitu, jumlah CZ padat yang melewati setiap segmen setelah oral administrasi tanpa pelarut dinyatakan sebagai 1. Saat solubilizers meningkatkan pelarutan CZ, nilainya menjadi <1. Penentuan Konsentrasi FD-10 dalam Berbagai Sampel FD-10 dalam sampel luminal ditentukan oleh Multilabel Luminescence Counter (ARVO-MX; PerkinElmer Jepang, Kanagawa, Jepang). Panjang gelombang untuk eksitasi dan emisi ditetapkan pada 490 dan 520 nm. Penentuan Konsentrasi TPGS dalam Berbagai Sampel TPGS dalam sampel luminal dikuantifikasi dengan dilengkapi HPLC dengan pompa (LC-20AD; Shimadzu Corporation, Kyoto, Jepang) dan a Detektor UV (SPD-20A; Shimadzu Corporation). Zorbax Eclipse XDB-C18 kolom (2,1 Â50 mm, id, 5 m m; Agilent Technologies, Santa Clara, CA) digunakan pada 40 C. Fase gerak yang digunakan adalah DMSO dan asetonitril dalam rasio 3:97. TPGS terdeteksi pada 284 nm. Penentuan Konsentrasi DMSO dalam Berbagai Sampel DMSO dalam sampel luminal dikuantifikasi oleh gas chromatografi spektrometri massa (GC-MS-QP2010; Shimadzu Cor-porasi). Kolom kapiler HR-SS-10 (25 m  0,25 mm id  0,25 m m, terikat dengan silikon nitril; Shinwa Chemical Industries Ltd., Kyoto, Jepang) digunakan untuk pemisahan DMSO. Kolom suhu diprogram sebagai berikut: (1) 60 C selama 1 menit, (2) 60 C-200 C pada tingkat 5 C / menit, dan (3) diadakan pada 200 C selama 1 menit. Spektrometer dioperasikan dalam mode ionisasi elektron dan suhu sumber ionisasi, dan tegangan ditetapkan pada 200 C dan 70 V, masing-masing. Helium digunakan sebagai gas pembawa pada suatu aliran tingkat 1 mL / menit. Puncak ion pada m / z 63,0 dan m / z 78,0 adalah dipantau untuk kuantifikasi dan identifikasi. Penentuan CZ Konsentrasi dalam Berbagai Sampel CZ dalam berbagai sampel ditentukan oleh HPLC. Oven suhu ditetapkan pada 40 C. Kolom analitis, YMC-Pack Pro C18 (id 150 x 6.0 mm; YMC Co., Ltd., Kyoto, Jepang), dan Zorbax Kolom Eclipse XDB-C18 digunakan untuk sampel cairan luminal dan sampel lainnya, masing-masing. Fase ponsel yang digunakan adalah air suling dan asetonitril dengan rasio 53:47 dan 72:28 (vol /jilid) untuk

kolom YMC-Pack Pro C18 dan Zorbax Eclipse XDB-C18, masing-masing. CZ terdeteksi pada 254 nm. Analisis statistik nilai p dihitung menggunakan ystat2000, file excel statistic (Igakutosho-shuppan Ltd, Saitama, Jepang). nilai p <0,05 adalah dianggap signifikan. Hasil Kelarutan Jenuh dan Permeabilitas Nyata CZ Hasil pengukuran kelarutan jenuh menggunakan FaSSIF tikus, atas ditunjukkan pada Gambar 1 .

Kelarutan CZ dalam FaSSIFrat, atas dengan atau tanpa solubilizers (n¼4-6). Itu data dinyatakan sebagai nilai rata-rata dengan batang vertikal yang menunjukkan SD dari setiap eksperimen.** p <0,01, secara signifikan berbeda dari data FaSSIFrat, hanya atas.

Kelarutan jenuh dari CZ dalam cairan adalah 38,9 m g / mL. Ketika DMSO (15% vol / vol) dan TPGS (2,0% wt / vol) ditambahkan ke FaSSIF tikus, atas , kelarutan meningkat menjadi 57,7 dan 62,6 m g / mL, masing-masing. Konsentrasi e Waktu Pro fi les FD-10 di Setiap Segmen GI Sistem Gambar 2 menunjukkan profil konsentrasi dari FD-10, a marker yang tidak dapat diserap, setelah pemberian oral dengan atau tanpa solubilizers (Sumbu vertikal Gambar. 2-5 mewakili persen konsentrasi dosis awal. Garis-garis putusputus di angka menunjukkan 100%). Ketika diberikan tanpa solubilizer, FD-10 dilewatkan melalui perut dalam 60 menit. Di wilayah tengah dan bawah dari usus kecil, konsentrasi FD-10 mencapai nilai C maks 166,3% dan 182,7% masingmasing pada 15 dan 120 menit. Karena FD-10 adalah tidak dapat diserap, fluktuasi dalam konsentrasi FD-10 mencerminkan fluktuasi volume cairan di saluran pencernaan. Oleh karena itu, peningkatan konsentrasi luminal menandakan penyerapan cairan. Kondensasi dari FITCedextran 4, penanda lain yang tidak dapat diserap, di bagian bawah kecil usus juga diamati pada penelitian sebelumnya. profil centrationetime FD-10 diamati di setiap segmen bila diberikan dengan

DMSO atau TPGS. Namun, yang besar perbedaan interindividual dalam volume cairan diamati terutama di usus kecil bagian bawah (nilai C max berkisar dari 182,7% menjadi 431,3% antar kelompok administrasi). Konsentrasi e Waktu Pro fi les DMSO dan TPGS di Setiap Segmen GI Tract Gambar 3 menunjukkan profil Konsentrasi DMSO dan TPGS setelah pemberian oral. Pengosongan lambung DMSO dan TPGS serupa. Namun, konsentrasi DMSO secara drastic menurun di tengah-tengah (C max: 1.1%) dan usus kecil yang lebih rendah (C max: 2.2%). DMSO mungkin hampir sepenuhnya diserap sebelum mencapai wilayah tengah. Sebaliknya, TPGS adalah terkonsentrasi mirip dengan FD-10 di tengah (C max: 141,7%) dan lebih rendah usus kecil (C max: 221,1%). Ini mungkin karena adanya berat molekul tinggi TPGS (1513), yang bisa menjelaskan yang miskin permeabilitas. Menurut "aturan lima," permeasi miskin lebih mungkin ketika berat molekul obat melebihi 500. Konsentrasi e Time Pro fi les dari Solid CZ di Setiap Segmen dari GI Tract Profil concentrationetime dari CZ padat di setiap segmen saluran pencernaan diperlihatkan pada Gambar 4 . Ukuran partikel median CZ di suspensi yang diberikan diukur menggunakan hamburan laser Gambar 1. Kelarutan CZ pada tikus FaSSIF , atas dengan atau tanpa solubilizers ( n ¼ 4-6). Itu data dinyatakan sebagai nilai rata-rata dengan batang vertikal yang menunjukkan SD dari setiap eksperimenment. ** p <0,01, berbeda signifikan dengan data tikus FaSSIF , hanya atas .

Halaman 4

analyzer (LA-950; Horiba, Kyoto, Jepang) adalah 10,4-12,3 m m, dan partikelpartikel agregat yang terbentuk sebagian dengan diameter kira-kira 200 m m (data tidak ditampilkan). Di perut, konsentrasi CZ lebih tinggi dari konsentrasi FD-10 dari 60 ke 150 menit setelah pemberian oral. Ini karena lambung laju pengosongan partikel berukuran besar (paling kecil 63-88 m m) umumnya lebih lambat dari molekul terlarut. Di wilayah tengah dari usus kecil, konsentrasi puncak dari CZ padat sekitar 139,1%, 83,5%, dan 94,9% diberikan tanpa solubilizer, dengan DMSO dan TPGS, masing-masing. Nilai C maks ini lebih rendah dibandingkan dengan FD-10, menunjukkan bahwa CZ padat terlarut ke beberapa sejauh sebelum mencapai wilayah tengah. Di bagian bawah usus kecil, konsentrasi maksimum adalah yang terendah (69,4%) saat CZ dikelola dengan TPGS, meskipun itu tidak signifikan berbeda. Ini menunjukkan bahwa CZ terlarut paling banyak oleh TPGS Selain itu sampai mencapai usus kecil yang lebih rendah. Konsentrasi e Time Pro fi les dari Dissolved CZ di Setiap Segmen GI Tract Profil konsentrasi waktu dari CZ terlarut di masing-masing Segmen ditunjukkan pada Gambar 5 . Konsentrasi CZ terlarut dalam suspensi yang diberikan tanpa solubilizer dan dengan 15% DMSO dan TPGS 2.0% masing-masing adalah 5.5, 23.4, dan 69.3 m g / mL. Dengan demikian, konsentrasi lambung pada periode awal percobaan lebih tinggi dalam suspensi yang mengandung DMSO dan TPGS (sekitar 2.5 dan 14 kali lebih tinggi pada 5 menit daripada suspensi tanpa solubilizer, masing-masing). Di wilayah tengah, nilai C maks di suspensi tanpa solubilizer (0,98% ¼ 29,3 m g / mL) dan dengan TPGS (1,68% ¼ 50,3 m g / mL) hampir sebanding dengan nilai kelarutan in vitro di usus simulasi yang sesuai cairan ( Gambar. 1 ) tetapi lebih rendah dalam kasus DMSO (1,06% ¼ 31,7 m g / mL). Ini adalah karena DMSO hampir terserap sebelum mencapai tengah wilayah ( Fig. 2 ). Di usus kecil bagian bawah, meskipun sisa padat CZ lebih kecil setelah pemberian suspensi yang mengandung TPGS ( Gambar. 4 ), konsentrasi CZ terlarut sama, menunjukkan bahwa konstanta laju disolusi dari CZ menjadi lebih tinggi karena TPGS kehadiran di wilayah ini. Konsentrasi CZ terlarut dalam wilayah yang lebih rendah lebih tinggi daripada di wilayah tengah untuk semua susunan pensiun diberikan. Ini mungkin karena konsentrasi yang lebih tinggi asam empedu dan fosfolipid di usus kecil bagian bawah. Normalized AUC GI (CZ padat) di Setiap Segmen GI Tract Gambar 6 menunjukkan GI AUC yang dinormalisasi (CZ padat) di setiap segmen saluran pencernaan. Di perut, nilai AUC GI (CZ padat) yang dinormalisasi setelah pemberian oral dengan 2 pelarut hampir 1, indicating bahwa solubilizers tidak mempengaruhi pembubaran CZ di perut, yang mungkin karena rendahnya daya

serap lambung obat. Di wilayah tengah, nilai-nilai menurun menjadi sekitar 0,73 dan 0,72 untuk suspensi yang mengandung DMSO dan TPGS, masing-masing. Itu berarti DMSO dan TPGS meningkatkan pembubaran CZ sebesar 27% dan 28% dari jumlah yang tersisa dalam administrasi tanpa solubilizer, masing-masing. Di usus kecil bagian bawah, yang dinormalkan Gambar 2. Profil Konsentrasi saat FD-10 di setiap segmen saluran GI ( n = 4). Data dinyatakan sebagai nilai rata-rata dengan batang vertikal yang menunjukkan SD dari setiap eksperimen. Gambar 3. Profil Konsentrasi saat solubilizers di setiap segmen saluran GI ( n ¼ 4). Data dinyatakan sebagai nilai rata-rata dengan batang vertikal yang menunjukkan SD masing-masing percobaan.

Halaman 5 AUC GI (CZ padat) untuk suspensi yang mengandung DMSO (0,57) sedikit menurun dibandingkan dengan yang di wilayah tengah (0,73). Di atas sisi lain, coadministrasi dengan TPGS menunjukkan drastispenurunan nilai AUC GI (CZ padat) yang dinormalisasi hingga 0,22. Konsentrasi Plasma e Waktu Pro fi les CZ Profil konsentrasi plasma dari CZ ditunjukkan pada Gambar 7 . C max dan AUC pada 3 jam yang 242,5, 268,8, dan 497,6 ng / mL dan 29.050, 38.466, dan 57.630 ng / menit untuk suspensi tanpa solubilizer dan dengan DMSO dan TPGS, masingmasing. Plasma konsentrasi meningkat dengan menambahkan TPGS 2.0% (signifikan berbeda pada 90 menit). Namun, itu tidak berbeda secara signifikan antara konsentrasi plasma pada setiap titik waktu dengan dan tanpa DMSO, meskipun kelarutan CZ in vitro dengan DMSO (57,7 m g / mL) secara signifikan ditingkatkan ke tingkat yang hampir sama sebagai TPGS (62,6 m g / mL; Gambar. 1 ). Konsentrasi plasma kali ini file berkorelasi dengan baik dengan pola pembubaran mereka di saluran pencernaan dihitung dari profil CZ kenangan masa lampau ( Gambar 6 ). Diskusi Pembubaran di saluran pencernaan adalah salah satu faktor utama untuk menentukan konsentrasi luminal tambang dan penyerapan oral tidak larut dengan baik narkoba. Saat ini, berbagai solubilizers digunakan untuk meningkatkan laju disolusi dan kelarutan. Oleh karena itu, pengetahuan tentang bagaimana solubilizers mempengaruhi pelarutan dan penyerapan usus pola obat in vivo sangat penting untuk pengembangan obat oral. Di studi ini, profil konsentrasi luminal dari CZ dan 2 solubilizers, DMSO dan TPGS, secara langsung dimonitor untuk mengevaluasi in vivo perilaku penyerapan bahan pelarut dan efeknya pada pembubaran obat secara in vivo .

DMSO tidak terdeteksi di wilayah tengah saluran pencernaan ( Gbr. 3 ). Namun, penurunan GI AUC yang dinormalisasi (CZ padat) hingga 0,73 ( Gbr. 6 ). Ini mungkin karena fakta bahwa, sekitar 39% dari administrasi DMSO yang tersisa di duodenum (data tidak ditampilkan), dan dengan demikian, pembubaran CZ sampai batas tertentu meningkat dari duodenum ke wilayah tengah. Selain itu, peningkatan permeabilitas lapisan air yang tidak beraspal 29 dan / atau fraksi bebas CZ dalam cairan GI juga dapat berkontribusi pada peningkatan ini. Dari usus kecil menengah ke bawah, pembubaran CZ diberikan dengan TPGS 2% meningkat lebih dari itu ketika diberikan dengan DMSO 15% ( Gbr. 6 ). Mungkin karena TPGS diberikan secara oral lebih terkonsentrasi di daerah yang lebih rendah seperti FD-10 ( Gambar 3 ). Namun, karena DMSO hampir terserap, kurang efek solubilisasi diamati di usus kecil bagian bawah. Dalam profil konsentrasi plasma setelah pemberian oral tration dengan TPGS 2.0% untuk tikus, konsentrasi CZ meningkat dari 60 hingga 120 menit. Peningkatan konsentrasi CZ ini tidak diamati untuk suspensi tanpa solubilizer atau mengandung DMSO Gambar 5. Profil Concentrationetime dari CZ terlarut di setiap segmen saluran pencernaan ( n = 4). Data dinyatakan sebagai nilai rata-rata dengan batang vertikal yang menunjukkan SD masing-masing percobaan. Gambar 4. Profil Concentration selama CZ padat di setiap segmen saluran GI ( n ¼ 4). Data dinyatakan sebagai nilai rata-rata dengan batang vertikal yang menunjukkan SD masing-masing percobaan. Halaman 6 ( Gbr. 7 ). Hasil ini juga menunjukkan bahwa TPGS mungkin meningkatkan pembubaran CZ di usus kecil bagian bawah. Seperti yang dijelaskan sebelumnya, berbagai formulasi yang memungkinkan kelarutan mengandung surfaktan, kosolvents, dan siklodekstrin dikembangkan untuk mengatasi pembubaran yang buruk dan kelarutan obatobatan. Namun, meskipun pembubaran secara in vitro dan kelarutan obat adalah meningkat drastis oleh formulasi ini, itu tidak berkorelasi baik dengan pembubaran in vivo dalam beberapa kasus. 30,31 Beberapa alasan untuk ini selain efek pelarutan

solubilityepermeability trade-off, interaksi dengan transporter dan perubahan dalam fisiologi GI. Penelitian ini dengan jelas menunjukkan menyatakan bahwa absorbabilitas usus dari pelarut itu sendiri juga merupakan suatu faktor penting untuk peningkatan penyerapan oral in vivo . Fujioka dkk. melaporkan bahwa ketika griseofulvin, kelas BCS II obat, diberikan kepada tikus sebagai solusi PEG400, AUC tidak meningkat dibandingkan dengan formulasi bedak. Dilaporkan demikian polietilen glikol berat molekul rendah kebanyakan diserap dari saluran pencernaan. Dengan demikian, penurunan konsentrasi luminal DMSO seperti PEG400 mungkin bertanggung jawab atas pengendapan griseofulvin dan, oleh karena itu, penyerapan tidak lengkap. Sangat sulit membuktikan bioekivalensi manusia di antara keduanya produk oral orisinal dan generik dari obat-obatan kelas II BCS. Ini mungkin disebabkan oleh berbagai jenis pelarutan yang umumnya digunakan dalam produk asli dan generik. Meskipun uji disolusi in vitro secara rutin digunakan untuk mengkonfirmasi kemungkinan manusia bioekivalensi, dampak aktual dari perilaku penyerapan dari sol ubilizers pada pembubaran obat tidak dapat dideteksi oleh alat in vitro dan mungkin menjadi salah satu alasan kesulitan untuk mengembangkan bioproduk oral setara obat kelas II BCS. Sistem pengiriman obat self-microemulsifying adalah campuran minyak dan surfaktan atau kosolvents, yang menghasilkan minyak halus di dalam air mikroemulsi atau nanoemulsi dalam cairan GI. Namun demikian diketahui dengan baik bahwa ukuran partikel dan keadaan dispersi mikroemulsi sangat dipengaruhi oleh konsentrasi minyak, pelarut, dan / atau surfaktan dalam medium yang terdispersi. Bio-ketidaksetaraan dari kapsul mikroemulsi komersial siklosporin, kelas BCS II narkoba, telah dilaporkan. Karena produk ini mengandung pelarut dan surfaktan yang berbeda, penyerapan yang berbeda perilaku komponen-komponen ini mungkin telah menyebabkan bio ketidaksetaraan produk siklosporin. Kesimpulan Dalam penelitian ini, efek penyerapan solubilizers pada obat pembubaran di saluran GI dievaluasi. Konsentrasi luminal DMSO dan TPGS menunjukkan profil waktu yang sangat berbeda karena daya serap usus yang berbeda. Konsentra luminal tion TPGS melebihi konsentrasi yang diberikan karena kondensasi. Sebaliknya, DMSO tidak terdeteksi di tengah

dan menurunkan usus kecil karena daya serapnya yang tinggi. Jadi, itu efek pelarutan TPGS lebih tinggi daripada DMSO khususnya di usus kecil bagian bawah. Dengan demikian, perbedaan dalam penyerapan kemampuan pelarutan harus dipertimbangkan sementara mengembangkan kelarutan efektif yang memungkinkan formulasi dan obat generik produk oral obat BCS kelas II.