Terapi Antimikroba Di Neonatal Intensive Care Unit.docx

TERAPI ANTIMIKROBA DI NEONATAL INTENSIVE CARE UNIT

ABSTRAK Infeksi

berat

merupakan penyebab utama

kematian neonatal yang

menyebabkan lebih dari satu juta kematian neonatal di seluruh dunia setiap tahun. Antibiotik adalah obat yang paling sering diresepkan di unit perawatan intensif neonatal (NICUs) dan di negara-negara industri sekitar 1% dari neonatus terpapar dengan terapi antibiotik. Tanda dan gejala sepsis sering tidak spesifik dan terapi antimikroba empiris segera dimulai pada risiko tinggi sepsis atau bayi simtomatik. Namun penggunaan lanjutan dari pengobatan antibiotik spektrum luas empiris dalam pengaturan budaya yang kurang baik terutama pada bayi prematur mungkin tidak berbahaya. Manfaat terapi antibiotik ketika diindikasikan jelas sangat besar, tetapi penggunaan terus menerus antibiotik tanpa pembenaran mikrobiologi berbahaya dan hanya mengarah pada efek samping. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menyoroti penggunaan antibiotik yang tidak tepat di NICU, untuk menguji dampak dari pengobatan antibiotik pada bayi prematur dengan kultur negatif dan untuk meringkas pengetahuan yang ada mengenai pilihan agen antimikroba yang tepat dan durasi terapi yang optimal pada neonatus dengan dicurigai atau sepsis yang terbukti secara empiris untuk mencegah konsekuensi serius.

PENDAHULUAN Sepsis merupakan penyebab utama kematian neonatal untuk lebih dari satu juta kematian neonatal di seluruh dunia setiap tahun, dan antibiotik adalah obat yang paling sering diresepkan di unit perawatan intensif neonatal (NICU) [1,2]. Sepsis sering memiliki tanda-tanda nonspesifik dan menyiratkan konsekuensi serius; sebagai

hasilnya, terapi antimikroba empiris segera dimulai pada bayi simptomatik dengan suspek sepsis setelah mendapatkan bahan biologis untuk kultur [1]. Namun, neonatus yang tidak memiliki infeksi, sering menerima agen antimikroba selama tinggal di rumah sakit, dan pengobatan antibiotik empiris yang tidak tepat mungkin memiliki efek samping yang serius [3]. Hampir semua bayi berat lahir amat sangat rendah (BBLASR) yang dirawat di NICU menerima pengobatan antibiotik empiris pada hari-hari pascakelahiran pertama, terlepas dari kultur steril dan rendahnya insiden sepsis bakteri yang terbukti kultur pada populasi ini [1,3,4]. Pengamatan ini telah dikonfirmasi oleh penelitian dari the National Institute of Child Health and Human Development National Research Network pada 6.956 bayi berat lahir sangat rendah (BBLSR), menunjukkan bahwa 56% dari semua bayi menerima setidaknya satu saja pengobatan antibiotik, bahkan jika sepsis terbukti didiagnosis pada hanya 21% dari semua bayi [5]. Dalam ulasan ini kami menjelaskan penggunaan antibiotik di NICU, dengan fokus pada potensi efek buruk yang serius dari penggunaan yang tidak tepat; kami mengidentifikasi peluang untuk meningkatkan resep antibiotik di NICU, dan kami membahas arah masa depan terapi antimikroba.

EPIDEMIOLOGI INFEKSI BAKTERI DI NICU Sepsis neonatal dapat diklasifikasikan sebagai early-onset (EOS) dan sepsis late-onset (LOS). EOS paling sering disebabkan oleh grup B streptococcus (GBS) (43%), diikuti oleh Escherichia coli (15,5-29%). Di antara bayi BBLSR, tingkat infeksi Escherichia coli melebihi infeksi GBS (5.1 vs 2.1 per 1000 kelahiran hidup) [3]. LOS terutama disebabkan oleh Gram-positive bacteria (GPB) (49%), paling sering coagulase-negative Staphylococcus (CoNS) (45%). Gram-negatif LOS kurang

umum (23%), tetapi dikaitkan dengan kematian yang lebih besar di NICU (19-36%) [6,7]. Seperti yang ditunjukkan oleh berbagai penelitian, antibiotik seperti ampisilin, gentamisin dan sefotaksim yang umum digunakan untuk terapi empiris tampaknya tepat. Dalam penelitian terbaru, para peneliti mengungkapkan bahwa lebih dari 94% dari isolat EOS rentan terhadap penisilin dan gentamisin, untuk amoxicillin dan sefotaksim dan hanya sefotaksim saja. Isolat LOS (tidak termasuk CoNS) memiliki lebih dari 96% kerentanan terhadap flukloksasilin atau amoksisilin dan gentamisin, menjadi amoksisilin dan sefotaksim, tetapi hanya 78% untuk sefotaksim saja. Para peneliti menyimpulkan bahwa sefotaksim tidak boleh dimasukkan dalam rejimen empiris dari kecurigaan sepsis, karena tingkat kerentanan yang lebih rendah [7]. Blackburn, dkk. Dalam penelitian septikemia neonatal menemukan bahwa hanya 1,4% dari bakteri Gram-negatif (GNB) yang resisten terhadap penisilin ditambah gentamisin, sedangkan 10,4% dari isolat yang diuji terhadap amoksisilin ditambah sefotaksim resisten terhadap asosiasi ini [8]. Sebagian besar rumah sakit yang diperoleh CoNS resisten terhadap banyak antibiotik yang biasa diresepkan. Di NICU, enterococci lebih jarang diisolasi daripada spesies stafilokokus. Namun demikian, ampicillin-resistant, dan, yang lebih baru, vancomycin-resistant enterococci telah dijelaskan dan telah menjadi endemik di beberapa NICUs [9]. GNB sering resisten terhadap setidaknya satu kelas antibiotik yang biasanya digunakan, dan bakteri yang multi-atau ekstensif resisten terhadap antibiotik konvensional sering diisolasi. Patogen pan-resisten jarang diisolasi di NICU, di mana resistensi paling sering ditemukan pada piperacillintazobactam, ceftazidime, dan / atau gentamicin [9,10]. Selain itu, munculnya extended spectrum β-laktamase (ESBL) menghasilkan GNB, memberikan resistensi terhadap penisilin dan sefalosporin, sering bersamaan

dengan resistensi terhadap kategori antibiotik lain seperti fluoroquinolones dan aminoglikosida [9,11].

RISIKO YANG TERKAIT DENGAN PEMBERIAN ANTIBIOTIK SPEKTRUM LUAS SECARA EMPIRIS Penggunaan antibiotik spektrum luas dikaitkan dengan efek samping yang berbeda: perubahan kolonisasi usus, darurat strain resisten, dan peningkatan risiko kolonisasi Candida dan kandidiasis invasif berikutnya [4]. Semua antibiotik dapat mengubah kolonisasi usus pasien, mempromosikan resistensi antibiotik baik di antara organisme komensal normal atau munculnya patogen lainnya [4,12]. Sejumlah penelitian in vitro dan in vivo telah menunjukkan bahwa, meskipun kursus singkat carbapanems dan generasi ketiga Sefalosporin mencakup spektrum yang luas dari bakteri, penggunaannya yang berkepanjangan dan intensif memilih bakteri yang resisten. Penggunaan berlebihan dari sefalosporin generasi ketiga mendukung munculnya strain GNB yang diproduksi oleh ESBL di NICU [10,13]. Untuk mempelajari efek antibiotik empiris pada munculnya patogen yang resisten, de Man, dkk. [14] meneliti 436 bayi yang dirawat di 2 NICU yang awalnya diberikan rejimen antibiotik spektrum sempit (penicillin atau flucloxacillin plus tobramycin) atau rejimen spektrum luas (amoxicillin plus sefotaksim) dan rejimen yang dipertukarkan setelah 6 bulan. Para peneliti menunjukkan bahwa risiko relatif untuk kolonisasi dengan strain resisten terhadap terapi empiris per 1000 pasien yang berisiko adalah 18 kali lipat lebih tinggi pada kelompok rejimen spektrum luas daripada kelompok rejimen spektrum sempit. Paparan antibiotik spektrum luas juga dikaitkan dengan munculnya kandidiasis invasif. Dalam studi kohort pada 3.702 bayi BBLASR, penggunaan sebelumnya

sefalosporin generasi ketiga atau carbapenem dikaitkan dengan peningkatan risiko kandidiasis invasif (OR 2,2, 95% CI 1,4-3,3). Insiden kandidiasis antara pusat bervariasi dari 2,4% hingga 20,2% dan berkorelasi dengan jumlah hari rata-rata penggunaan antibiotik spektrum luas per bayi dengan kultur steril selama rawat inap [15]. Sebuah studi kohort multisenter dari 128.914 neonatus, mengungkapkan bahwa penggunaan ampisilin / sefotaksim selama 3 hari pertama setelah lahir dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian sebelum pulang (OR 1,5, 95% CI 1,4-1,7) dibandingkan dengan penggunaan ampisilin / gentamisin, bahkan jika penulis menyoroti bahwa pengamatan ini mungkin dibatasi oleh bias seleksi. Para penulis menyimpulkan bahwa, untuk pasien yang menerima ampisilin, penggunaan bersamaan dari sefotaksim selama tiga hari pertama setelah kelahiran adalah pengganti untuk faktor yang tidak diketahui atau dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian, dibandingkan dengan penggunaan gentamisin secara bersamaan [1].

EFEK MERUGIKAN DARI PENGOBATAN ANTIBIOTIK EMPIRIS YANG BERKEPANJANGAN Untuk sepsis yang terbukti secara empiris, diberikan antibiotik lengkap. Sebaliknya, kekhawatiran tentang panjang optimal terapi antibiotik untuk klinis, bukan sepsis yang secara mikrobiologis terbukti tetap ada. Studi kohort terbaru menunjukkan hubungan antara durasi terapi antibiotik empiris dan mortalitas, necrotizing enterocolitis (NEC) dan LOS. Cotten dkk. [16] melakukan analisis kohort retrospektif terhadap 5.693 bayi ELBW yang dirawat di 19 pusat tersier. Dari 5.693 bayi, 4.039 bertahan > 5 hari, menerima pengobatan antibiotik empiris awal dan memiliki kultur darah awal steril pada 72 jam kehidupan. Dalam analisis multivariat yang disesuaikan untuk faktor risiko, durasi terapi yang lama dikaitkan dengan peningkatan kemungkinan NEC atau kematian atau kematian saja. Setiap hari tambahan terapi antibiotik dikaitkan dengan

peningkatan 4% dalam kemungkinan NEC atau kematian, peningkatan 7% dalam peluang NEC saja dan peningkatan 16% dalam kemungkinan kematian saja. Analisis kasus kontrol 2: 1 retrospektif memeriksa hubungan antara paparan antibiotik dan risiko NEC. Ketika neonatus dengan sepsis dikeluarkan dari kohort, durasi antibiotik meningkatkan risiko NEC sekitar 20% per hari dari paparan (OR = 1,2). Paparan untuk> 10 hari menghasilkan peningkatan hampir tiga kali lipat dalam risiko mengembangkan NEC [17]. Terapi antibiotik berkepanjangan juga dikaitkan dengan LOS. Sebuah penelitian retrospektif dari 365 bayi ≤32 minggu gestational age (GA) dan berat lahir ≤1500 g, yang selamat bebas dari sepsis dan NEC pada minggu pertama kehidupan, menemukan bahwa terapi antibiotik berkepanjangan (≥5 hari) dimulai pada hari lahir secara independen terkait dengan LOS saja dan hasil gabungan dari LOS, NEC atau kematian. Setiap hari tambahan antibiotik dikaitkan dengan peningkatan risiko yang signifikan dari hasil ini. Untuk bayi yang menerima paparan antibiotik empiris awal, risiko atribusi yang disesuaikan untuk LOS, NEC atau kematian adalah 32% dan jumlah yang diperlukan untuk membahayakan adalah 3 [18].

REKOMENDASI UNTUK PENGGUNAAN ANTIBIOTIK YANG BIJAKSANA PILIHAN AGEN ANTIBIOTIK Mengenai bayi yang baru lahir, tidak ada uji coba terkontrol secara acak yang pasti dapat membuktikan pilihan antibiotik terbaik. Namun, banyak penulis setuju bahwa asosiasi penicillin atau penisilin semisintetik (ampisilin) bersama dengan aminoglikosida efektif melawan mikroorganisme yang menyebabkan EOS, dan oleh karena itu dapat dianggap sebagai rejimen empiris terbaik [10,19,20]. Untuk pengobatan LOS yang dicurigai, penulis yang berbeda setuju bahwa rejimen terbaik adalah penicillin antistaphylococcal (oxacillin, flucloxacillin) bersama dengan aminoglikosida; pilihan vankomisin harus dibatasi untuk kasus-kasus

mikrobiologis yang menunjukkan methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) atau CoNS [19,20]. Dalam ulasan terbaru, Sivanandan dkk. [21] merekomendasikan kombinasi antibiotik yang sama untuk terapi empiris EOS dan LOS pada neonatus. Dalam kasus LOS pada neonatus yang tidak stabil dan di daerah di mana MRSA lazim, vankomisin dan sefalosporin generasi ketiga harus dipertimbangkan. Untuk pengobatan dugaan meningitis onset dini, penulis merekomendasikan kombinasi ampisilin dan aminoglikosida atau ampisilin dan sefotaksim, dan dalam kasus meningitis onset lambat kombinasi antibiotik antistaphilococcal (nafcillin atau vankomisin) plus sefalosporin generasi ketiga dengan atau tanpa aminoglikosida. Russel dkk. [12] untuk terapi meningitis disarankan sebagai pengobatan lini pertama kombinasi cefotaxime dan amoxicillin dengan atau tanpa gentamisin. Penulis yang berbeda menyatakan bahwa terapi empiris tidak boleh dimulai dengan antibiotik spektrum luas seperti sefalosporin generasi ketiga atau carbapenem, dan penggunaannya harus dibatasi pada kasus tertentu [13,19]. Gray dkk. [10] menyarankan penggunaan piperacillin-tazobactam di unit dimana aminoglycosideresistant GBN telah umum digunakan sebagai alternatif untuk sefalosporin generasi ketiga. Russel dkk. dalam review terbaru, berdasarkan data epidemiologi dari studi surveilans infeksi neonatal UK, menyarankan untuk pengobatan EOS dan LOS, strategi antibiotik dilaporkan pada Tabel 1 [12].

hasil dan evolusi tanda-tanda klinis memungkinkan untuk mengecualikan infeksi [15,21-24]. Dalam kasus tes laboratorium abnormal [jumlah sel darah putih dan protein Creaktif (CRP) pada usia 6–12 jam] pada neonatus yang tampak baik dengan biakan darah negatif. Polin, dkk dan Committee on Fetus and Newborn [11] (COFN)

menyarankan untuk melanjutkan terapi antibiotik empiris jika ibu menerima antibiotik selama persalinan dan persalinan dalam kasus bayi <37 minggu kehamilan dengan faktor risiko sepsis dan bayi ≥ 37 minggu kehamilan yang lahir dari ibu dengan korioamnionitis. Algoritma untuk durasi terapi empiris ketika kultur steril yang disarankan oleh COFN menghasilkan diskusi tentang kurangnya bukti pendukung yang kuat untuk memandu keputusan untuk menghentikan antimikroba pada 48 jam dalam kasus-kasus tertentu. Cotten dkk. [25] dalam tinjauan terbaru menyoroti bahwa studi saat ini tidak adekuat untuk menentukan pengujian yang tepat untuk waktu diagnostik di semua situasi di mana terapi empiris telah dimulai. Para penulis menawarkan saran-saran berikut untuk manajemen neonatus term dan neonatus prematur pada terapi empiris untuk EOS dengan kultur negatif pada 48 jam potsnatal: i) lanjutkan pengobatan selama 7 hari jika tanda-tanda klinis sepsis bertahan selama 24 jam; ii) hentikan antibiotik pada 48 jam untuk neonatus tanpa gejala dengan waktu inisial (4 jam postnatal) hitung darah lengkap normal (tes laboratorium awal yang ditarik oleh faktor risiko), dan pada neonatus dengan tanda klinis transien (berlangsung kurang dari 24 jam), dan jumlah darah lengkap awal yang abnormal, jika pengukuran CRP serial pada 24 dan 48 jam rendah pada neonatus yang tampak normal. Dalam kasus sepsis yang terbukti kultur, Sivanandan, dkk. [21] menyarankan bahwa adalah wajar untuk mengobati selama 10-14 hari dengan agen antimikroba yang tepat dan dengan bayi sepsis yang terbukti dengan kultur darah tanpa meningitis. Namun, dalam situasi yang dipilih [contoh pada neonatus > 32 minggu umur gestasi dan berat lahir > 1500 g, yang menjadi asimtomatik dengan 5 hari terapi yang tepat], adalah wajar untuk menghentikan antibiotik pada 7-10 hari jika hasil laboratorium normal dan kultur steril pada anak yang tampak baik. Untuk meningitis neonatal, penulis yang sama menyarankan durasi terapi 14 hingga 21 hari untuk GBS, ≥ 21 hari

untuk Lysteria monocytogenes, minimal 21 hari untuk meningitis Gram-negatif dan 4 sampai 6 minggu dalam kasus yang rumit dengan abses intrakranial.

TERAPI UNTUK PATOGEN YANG RESISTEN Meskipun peningkatan nilai MIC vankomisin, dalam rentang yang rentan, telah terdaftar di antara isolat MRSA, CoNS atau S. aureus strain vancomycinintermediate atau vankomisin resisten belum diisolasi dari populasi NICU sejauh ini. Akibatnya, glikopeptida tetap merupakan pengobatan yang tepat untuk sebagian besar infeksi stafilokokus dalam keadaan ini [9,26]. Namun dalam kasus infeksi Gram-positif yang tidak responsif, linezolid telah menjadi yang paling banyak digunakan dalam neonatologi, bahkan jika penggunaan daptomisin telah dijelaskan dalam beberapa laporan dalam kasus bacteremia staphylococcal persisten pada neonatus [26]. Beberapa antibiotik baru yang aktif melawan GPB saat ini dalam berbagai tahap perkembangan dan uji klinis sedang berlangsung. Secara khusus, cephalosporins generasi lanjutan seperti ceftaroline dan ceftobiprole dengan aktivitas melawan stafilokokus multidrug tahan telah dilaporkan pada orang dewasa [26,27], serta agen lipoglikopeptida dengan aktivitas melawan patogen gram-positif yang multidrugresistant seperti oritavancin dan dalbavancin dan telavancin. Ketiga agen tersebut merupakan alternatif yang menjanjikan untuk pengobatan kulit yang rumit dan infeksi jaringan lunak pada orang dewasa tetapi tidak ada data tentang farmakokinetik mereka pada neonatus [26,28]. Untuk infeksi GNB yang resisten terhadap antibiotik, carbapenem telah menjadi andalan pengobatan dengan meropenem yang paling banyak digunakan dan doripenem sebagai carbapenem baru dengan aktivitas yang lebih besar terhadap Pseudomonas aeruginosa [10]. Namun munculnya resistensi yang cepat terhadap antibiotik ini berarti bahwa penggunaan agen seperti colistin, fosfomycin dan tigecycline harus dipertimbangkan. Colistin secara luas teruji pada populasi neonatal, tetapi harus diingat bahwa tidak efektif melawan Proteus dan Serratia. Ada sedikit

pengalaman menggunakan fosfomisin pada neonatus tetapi patut dipertimbangkan sebagai jalan terakhir untuk drug-resistant GNB yang luas [10,26]. Tigecycline, aktif melawan patogen yang sulit diterapi seperti banyak multidrug-resistant GPB e GNB, tetapi tidak aktif terhadap Pseudomonas Aeruginosa [10,29], tetapi karena efek yang mungkin pada pertumbuhan tulang pada anak-anak, penggunaan pada neonatus hanya dapat dibenarkan dalam kasus ekstrim (Tabel 1) [10,26].

STRATEGI MASA DEPAN KEBIJAKAN ANTIBIOTIK YANG TEPAT Program penanganan antimikroba (PPA) diperkenalkan pada tahun 1980-an, dengan tujuan untuk mengurangi terapi yang tidak perlu. Namun demikian, hanya pada tahun 2007, Infectious Diseases Society of America, bersama dengan organisasi profesional lainnya, menerbitkan pedoman untuk mengimplementasikan PPA multidisiplin [30]. Namun, terlepas dari pengalaman positif pada orang dewasa, data tentang konsekuensi PPA dalam pengaturan neonatal masih kurang. Baru-baru ini, beberapa penulis menyarankan strategi yang berbeda yang mungkin dapat membantu dalam NICU yang termasuk implementasi sistem untuk surveilans infeksi aliran darah, pendidikan praktisi mengenai pengembangan resistensi, penggunaan kebijakan antibiotik empiris spektrum sempit dan penghentian pengobatan empiris atau pembenaran didokumentasikan untuk kelanjutan ketika kultur darah negatif, penggunaan antibiotik spektrum sempit untuk infeksi yang terbukti, pembatasan formularium dan persyaratan pra-otorisasi untuk agen antimikroba yang dipilih seperti cephalosporins, meropenem, vankomisin dan teicoplanin [11,12]. Patel dkk. [31] menunjukkan bahwa meskipun pedoman khusus untuk neonatus sering kurang, prinsip penatagunaan antibiotik seperti yang diusulkan oleh Kampanye Get Smart for Health Care dari Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit dapat

diterapkan pada NICU bersama dengan pengembangan antimikroba interdisipliner tim penatalayanan dan metrik untuk mengukur keberhasilan penerapan PPA. PENGEMBANGAN PERAWATAN INOVATIF Spellberg dkk. [32] .Sarankan strategi masa depan untuk memerangi resistensi antibiotik seperti terapi dengan potensi yang berkurang untuk mendorong resistensi (pe infus antibodi monoklonal dan sel-sel putih yang membunuh mikroba atau agen biologis yang mengubah kemampuan bakteri untuk memicu peradangan) dan perawatan yang mengubah host-mikroba interaksi seperti moderasi peradangan host dan pembatasan pertumbuhan mikroba (pe sekuestrasi nutrisi inang, pemberian probiotik

yang

bersaing

dengan

pertumbuhan

mikroba).

PENEMUAN ANTIBIOTIK BARU Penemuan antibiotik baru harus menghadapi sejumlah tantangan yang membuat pengembangan obat antibiotik baru lebih sulit dibandingkan dengan obat non-antibiotik lainnya. Ini telah diringkas dengan baik dalam ulasan terbaru oleh Lewis et al. [33]. Pertama, penetrasi antibiotik yang buruk dalam sel prokariotik membutuhkan pengiriman sejumlah senyawa yang lebih tinggi, yang pada gilirannya, meningkatkan risiko toksisitas dan mempersempit rentang terapeutik. Selain itu, secara khusus menargetkan GNB bahkan lebih menantang, karena tidak hanya membran bagian dalam membatasi penetrasi zat hidrofilik, tetapi juga membran luar semakin mengurangi jumlah senyawa yang mungkin efektif, dan pompa multidrug-resistant menolak senyawa apa pun yang masuk melalui membran luar. Bahkan ketika masalah-masalah terkait farmakodinamik ini terselesaikan, pengembangan obat baru perlu menghadapi masalah yang berhubungan dengan farmakokinetik; memang, pencarian molekul dengan sifat fisikokimia untuk

meningkatkan kemungkinan bioavailabilitas (misalnya dengan menerapkan aturan Lipinski) mungkin tidak sesuai dengan kebutuhan senyawa dengan sifat fisikokimia yang meningkatkan penetrasi ke prokariota. Setelah ditemukan, senyawa tersebut harus diuji dalam uji klinis; Namun, identifikasi dan rekrutmen pasien yang terinfeksi dengan bakteri multi-resisten mungkin sulit, karena sebagian besar infeksi disebabkan oleh patogen yang rentan terhadap senyawa yang tersedia. Akhirnya, ada pengembalian investasi sederhana pada pengembangan antibiotik dibandingkan dengan obat lain. Memang, terapi antibiotik biasanya jangka pendek, yang hanya berlangsung beberapa hari, sementara terapi dengan obat penurun kolesterol atau dengan obat anti hipertensi berlangsung selama bertahun-tahun, atau seumur hidup; dan, dalam hal apapun, resistensi terhadap antibiotik baru pada akhirnya akan berkembang, membatasi penggunaannya dan keuntungan yang dihasilkannya pun berkurang. Terlepas dari semua pertimbangan ini, sebagian besar target bakteri potensial untuk antibiotik masih belum dieksploitasi. Diasumsikan bahwa ada sekitar 200 protein penting yang diawetkan dalam bakteri, tetapi antibiotik saat ini hanya mencapai beberapa target atau jalur [33]. Upaya masa depan harus fokus pada penemuan senyawa yang diarahkan terhadap target-target baru ini.

KESIMPULAN Sepsis merupakan penyebab utama kematian neonatal dan antibiotik adalah obat yang paling sering diresepkan di NICU. Pilihan agen antimikroba yang bijaksana dan durasi terapi yang optimal pada neonatus dengan suspek atau sepsis yang terbukti kultur sangat penting untuk membatasi penggunaan terapi antibiotik spektrum luas yang tidak perlu, dan untuk menyediakan solusi lokal untuk seluruh dunia terhadap “perlombaan” melawan resistensi antimikroba.