Teorico 7- Resumen De La Clase Sobre Htlvs

Resumen de la clase teórica sobre: Retrovirus y HTLVs Dictada el día 17 de agosto de 2005. Prof. Dra. Liliana Martínez Peralta Los retrovirus forman una familia muy amplia y diversa que está difundida en todos los vertebrados. Se caracterizan por tener un tipo de replicación única entre los virus. Son virus envueltos y poseen como genoma dos hebras de ARN positivo no complementario, lo que hace que su genoma sea verdaderamente diploide. Una vez que ha entrado en la célula este genoma ARN es transcripto por la acción de la transcriptasa reversa en ADN de doble cadena que es integrado en el ADN cromosómico de la célula hospedera. La forma integrada del ADN viral, llamado provirus, sirve como templado para la formación de ARNs virales y proteínas que se ensamblan posteriormente en la progenie viral. La creación del provirus les confiere a estos virus una poderosa habilidad para: a) mantener infecciones persistentes a pesar de la respuesta inmune del hospedero, b) entrar en la línea germinal, permitiendo la transmisión vertical del virus y c) las actividades mutagénicas y oncogénicas de virus causantes de leucemia. La nueva clasificación de los Retrovirus incluye 7 géneros: Alfarretrovirus

Virus de la leucosis aviar

(ALV)

Betarretrovirus

Virus del tumor mamario murino

(MMTV)

Gamarretrovirus

Virus de leucemia murino

( MuLV)

Deltarretrovirus

Virus de linfotrópico humano tipo I y II

Epsilonrretrovirus

Virus de la epidermodermodisplasia 1

Lentivirus

Virus de la inmunodeficiencia humana 1 y 2 (HIV-1/2) Virus de la inmunodeficiencia simiana (SIV) Virus de la inmunodeficiencia felina (FIV)

Spumavirus

Virus “foamy” humano

(HTLV-I/II)

(HFV)

Los alfaretrovirus, betaretrovirus y gamaretrovirus son considerados como “simples” mientras que los deltaretrovirus; epsilonretrovirus; lentivirus y spumavirus son considerados “complejos”. Los virus simples sólo codifican para los productos genómicos: Gag, Pro, Pol y Env mientras que los complejos codifican para los mismos productos pero además una serie de proteínas pequeñas regulatorias que cumplen una serie de funciones. En los dos teóricos dedicados a Retrovirus nos dedicaremos a: Deltarretrovirus: HTLV-I/II Lentivirus: HIV-1/2. Primeramente revisaremos en forma general la replicación de los retrovirus:

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Una vez que las partículas virales se han unido al receptor, el virión y la membrana de la célula hospedera (CH) se fusionan y el core viral es liberado en el citoplasma. Para la mayoría de los retrovirus este paso en independiente del pH. Últimamente se ha demostrado la importancia del citoesqueleto en la entrada de los retrovirus. La transcripción reversa del ARN viral en ADN de doble cadena es lo que define a los retrovirus y les da su nombre. El proceso seguido por la transcriptasa reversa es complejo y muy ordenado. La transcripción reversa comienza muy rápidamente después de la entrada del core viral en el citoplasma de la CH. La reacción se realiza en un complejo que asemeja al core viral y que contiene proteínas del Gag , transcriptasa reversa, integrasa y el ARN viral. La presencia de desoxirribonucleótidos presentes en citoplasma es estímulo suficiente para que comience. La reacción se inicia cercano al extremo 5’ para generar el ADN negativo; posteriormente el ADN de neoformación se trasloca al extremo 3’ para finalizar la síntesis del ADN negativo. El ARN viral es degradado por la actividad ribonucleasa H de la transcriptasa reversa. Posteriormente se inicia la síntesis de la hebra positiva del ADN sirviendo como primer un resto de ARN viral no degradado por la ribonucleasa. Una vez que las dos hebras del ADN viral se han formado se abre su estructura circular y se hibridan ambas hebras, circundadas por zonas repetitivas en cada extremo llamadas LTR. La transcriptasa reversa no tiene mecanismo corrector y por consiguiente las bases incorporadas erróneamente no se retiran eficientemente como sí lo hacen las ADN polimerasas del hospedero. Esto contribuye a la variabilidad de estos virus. La integración es una etapa muy importante y es esencial para la replicación eficiente de la mayoría de los retrovirus. Es además un proceso único de los retrovirus, pues si bien algunos virus con ADN como genoma pueden resultar en la integración de fragmentos del ADN viral con muy baja eficiencia, estos eventos no resultan de funciones virales. Una vez que se establece el provirus el ADN es incorporado permanentemente en el genoma de la CH. Si la CH se divide, el provirus se transmite a las células hijas como un nuevo locus Mendeliano. El próximo paso es el movimiento del ADN de doble cadena dentro del núcleo y su integración. El provirus se integra en forma irregular, sin sitios preferenciales. También queda parte del ADn viral sin integrar en forma circular, sin conocerse exactamente su papel. A partir del provirus se transcriben mensajeros por la polimerasa de ARN celular que pasan al citoplasma y son traducidos en proteínas estructurales y no estructurales. Se producen transcriptos totales que van a ser los futuros genomas de la progenie viral y de su ensamble con las proteínas estructurales y la brotación de la membrana plasmática se forman las partículas de la progenie. Virus HTLV-I y II Las vías de transmisión de este virus son: sanguínea, sexual y vertical. La característica de transmisión es que fundamentalmente se realiza de célula a célula, más que a través de viriones libres. Con respecto a su replicación debemos mencionar que se postula como receptor de estos virus la proteína Glut-1 que estaría implicada en el transporte de glucosa hacia dentro de la célula. Los factores reguladores de la replicación son Tax y rex. La proteína tax tiene un efecto transactivador y la proteína rex el procesamiento de los mensajeros virales para su pasaje al citoplasma. 2

Aquí se presentan las enfermedades asociadas al HTLV-I : Enfermedades en el Adulto - ATL (leucemia linfocitaria del adulto a células T) - TSP/HAM (paraparesia espástica tropical) - Uveítis - Dermatitis infecciosa - Poliomiositis - Neumonitis infiltrativa Enfermedades en la Infancia - Dermatitis infecciosa - TSP/HAM - ATL - Linfadenopatía persistente

Demostrada Demostrada Muy Probable Muy Probable Probable Probable Demostrada Demostrada Muy Probable Probable

Con respecto al HTLV-II, hasta ahora no se ha asociado con certeza a este virus a ninguna patología, encontrándoselo asociado a casos esporádicos. Características de la Leucemia Linfocitaria del adulto a células T - Endémica en el sur de Japón - Latencia de 20 a 30 años - Adultos entre 30 y 80 años sin predominio de sexo - Integración monoclonal del provirus - No se describió en infección postransfusional Características de la Paraparesia Espástica Tropical - Síndrome neurológico desmielinizante con perdida progresiva de las funciones piramidales asociado al HTLV-I. - Adultos con predominio de sexo femenino. - Latencia de 30 años en TV y de 6 meses a 3 años en infección postransfusional. La patogenia de ambas enfermedades no está demostrada. En cuanto a la transformación, el HTLV-I no posee oncogén, es capaz de transformar linfocitos in vitro pero en forma policlonal, no monoclonal como en el individuo. Se piensa que la proteína tax y la gp46 estarían involucradas en la transformación. Diagnóstico de infección por HTLV-I/II El diagnóstico de infección por estos virus va a ser fundamentalmente serológico, utilizándose técnicas de Tamizaje: ELISA o Aglutinación de partículas; y técnicas de confirmación como el Western blot. Si no se puede definir a través del resultado de Western blot de qué HTLV se trata se realiza PCR con cebadores específicos.

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