Tema 9

TEMA 9: RITMOS EN EL SISTEMA GASTROINTESTINAL:

9.1. CONTROL DE LA MOTILIDAD: Estructura de la pared:

Hay 4 capas. La más interna es la mucosa, y está formada por el epitelio, tej.

Conjuntivo, lámina propia y capa muscular, que forma los pliegues intestinales; éstos aumentan la superficie del intestino y enlentecen el paso del alimento. Debajo hay submucosa, formado por tejido conjuntivo con glándulas y vasos. Debajo, hay una capa muscular, formada por dos láminas:

-

-

Capa circular interna: formada por fibras dispuestas circularmente.

Capa longitudinal externa: se dispone a lo largo del tubo digestivo.

Por fuera, una capa serosa, de tejido conectivo muy fino. Desde el punto de vista de la motilidad, la capa más importante es la muscular. Hay dos tipos de motilidad: -

-

Peristalsis: son ondas viajeras que recorren todo el tubo digestivo. Es para transportar el alimento. Hay una contracción sincrónica de las dos capas; es decir, cuando se contrae la longitudinal la otra se distiende, y viceversa.

Segmentación: la contracción es asincrónica, predominando la contracción de la capa circular. Sirve para mezclar el alimento, de forma que se absorba también el interior del bolo (se va partiendo).

Los movimientos de peristalsis predominan en el esófago. En el intestino, sobre todo delgado, predominan los movimientos de segmentación. Es necesario que se mezcle el

bolo con los jugos digestivos. En el colon hay contracciones sostenidas para compactar las heces. 9.1.1. Control de la motilidad:

Se hace a dos niveles: neural y hormonal. Pero su origen es miogénico. La origina el propio músculo del tracto digestivo.

Entre las capas musculares se intercalan plexos nerviosos: mioentérico y submucoso. Ambos forman el S.N. entérico. Estos plexos están interconectados entre sí.

El sistema nervioso entérico es el tercer gran sistema nervioso autóctono. Está

conectado con el sistema nervioso autónomo (simpático y parasimpático inervan al

S.N. entérico y modulan su actividad). El sistema nervioso parasimpático lo hace a

través del nervio vago y pélvico. Este sistema estimula la motilidad intestinal por medio de la acetilcolina, mientras que el simpático es inhibidor de la motilidad intestinal por la adrenalina llegando incluso a desaparecer.

9.1.2. Ritmos eléctricos y contráctiles:

La fibra muscular del tubo digestivo continuamente genera cambios de potenciales (esto en cuanto a su actividad eléctrica). De vez en cuando se despolariza (tienden a

hacerlo continuamente), se genera un potencial de acción y entonces la fibra muscular

sí se contrae. La contracción es rítmica, pero con una frecuencia menor que la actividad eléctrica.

En el estómago, las ondas sólo producen contracción con un potencial de acción. Pero en intestino grueso y delgado, continuamente hay contracciones.

Simpático y parasimpático modulan el patrón rítmico.

Simpático: libera adrenalina, que baja mucho la frecuencia de contracción (hasta la para)

Parasimpático: acetilcolina, que aumenta mucho la frecuencia. 9.2. MOTILIDAD GÁSTRICA:

La parte superior se llama fundus. Después viene el cuerpo y el antro. Las funciones del estómago son digestivas y de almacenamiento.

La acumulación del alimento se hace sobre todo a nivel del fundus, concentrándose la

motilidad en la segunda mitad del cuerpo y el antro. La onda de segmentación

peristáltica va de fundus a antro. El píloro se abre de vez en cuando, dejando pasar una cantidad pequeña.

La motilidad se origina cerca del fundus, en un marcapasos. Desde ahí, viaja a las zonas inferiores. En este marcapasos es donde está la mayor frecuencia de descarga del estómago (es en la unión del fundus con el cuerpo). Disritmias: La propagación en una persona es oral (hacia abajo).

Taquigastria:

aumenta

mucho la frecuencia de descarga, y el sentido de propagación es oral. Hay

un

reflujo

hacia

arriba. El origen de la

patología parece estar relacionado con la existencia de otro marcapasos en el antro. Esto provoca retenciones gástricas y vómitos.

Bebé de 5 meses de edad. Lo que se hizo fue quitarle esa parte del estómago, y el niño se recuperó.

Otra función de la motilidad es controlar el vaciamiento gástrico. El tiempo de vaciamiento gástrico depende de la naturaleza del alimento.

Liquido: pasa muy rápido, pero una bebida isotónica no pasa igual de rápido que una hipotónica debido a la osmolaridad.

Sólido: tarda más tiempo. Aumenta el tiempo de vaciamiento.

Bolitas de plástico y vidrio: se quedan ahí mucho tiempo porque no se pueden digerir. También afecta al vaciamiento gástrico el tipo de comida. Las comidas muy energéticas, con muchas grasas, pasan más tiempo en el estómago. El vaciamiento gástrico presenta ritmos diarios.

Vemos el tiempo de retención. Por la tarde-noche, los tiempos de retencion son

mayores. El vaciamiento gástrico es un 50% más lento por la noche que por la mañana. Desayuno: es mucho mas ligero que una cena

9.3. MOTILIDAD INTESTINAL:

La motilidad intestinal presenta los complejos motores migratorios. El complejo va a presentar 3 fases:

Fase1: está relajado (de 75-90 minutos)

Fase 2: Creciente actividad eléctrica y contracciones. Dura entre 9 y 10 minutos. Fase 3: Mucha actividad eléctrica y contráctil. Dura entre 3 y 4 minutos. En total, el complejo dura 90-105 minutos.

Estos complejos se van a suceder, ocurriendo incluso aunque estemos en ayuno. Esta

onda se va a ir propagando lentamente (5Cm/min.), recorriendo en toda su extensión el intestino. Por eso se llama complejo MIGRATORIO.

En ausencia del complejo, aparecen patologías. Por ejemplo, la obstrucción intestinal crónica idiopática (de origen desconocido). Hay una actividad eléctrica caótica que no se propaga. Las causas no están claras: -

Infección bacteriana o sobrecrecimiento bacteriano

-

Esclerosis sistémica

-

Embarazo (estreñimiento, que puede llegar a ser pseudoobstrucción)

Efecto de las comidas en los complejos motores migratorios: Cuando llega la comida, se enmascaran, y cuando ya no hay comida se ven en la fase

que le correspondería. Por tanto, la comida tiene un complejo masking sobre los complejos motores.

Los complejos motores migratorios se desarrollan, por tanto, en los periodos interdigestivos. Pero cuando hay alimento, la actividad contráctil es continua. ¿Para qué sirven esos complejos, si no hay alimento? Mantienen el digestivo limpio, eliminando los posibles restos de comidas o de la propia descamación del epitelio, para que no se acumule nada y no pueda haber un sobrecrecimiento bacteriano.

Los complejos mototes migratorios no migran a la misma velocidad todo el día, sino que hay momentos en los que van a 5-6 metros por minuto (durante el día), pero

disminuye por la noche. Esto, junto con el ritmo de vaciamiento gástrico, es lógico, (el vaciamiento gástrico de día es mayor). Por eso, de día las comidas se digieren más rápido, y de noche, en cambio, se hacen más pesadas.

Una vagotomia elimina la modulación circadiana desconectando el SN Entérico del NSQ.

9.4. RITMOS DE ABSORCIÓN Y TOLERANCIA A FÁRMACOS: Bases de la cronofarmacología:

Tras la ingestión de cualquier medicamento o droga, sobre todo cuando es oral, éste

presenta una determinada cinética. Primero ocurre la absorción, por lo que se produce

un rápido aumento en plasma, y luego un descenso progresivo. Esta cinética depende de:

a) Absorción: el fármaco debe absorberse eficazmente.

b) Transporte: esa sustancia no viaja sola en el plasma, sino que debe ir asociada a una proteína plasmática. Por ejemplo, el ácido acetil salicílico va asociado a la albúmina.

c) Eliminación: por dos vías:

- Excreción renal: se filtra en el riñón y pasa a orina.

- Metabolismo: en hígado, que es detoxificante. El metabolito es eliminado por vías biliares y va al intestino.

d) Sensibilidad del órgano diana al fármaco. Todos estos factores tienen un componente rítmico: a) Hay ritmos en la absorción. A mayor actividad motora en el intestino (movimientos de segmentación), mayor absorción.

b) La concentración de proteínas plasmáticas y volemia cambian a lo largo del día. c) Eliminación: la expresión de enzimas detoxificantes varía. d) El número de receptores varía.

Indometacina: es un antiinflamatorio no esteroideo, con una cinética parecida a la del ácido acetil salicílico (son del mismo grupo).

Vamos a ver qué pasa cuando se administra a distintas horas. Vemos la concentración en plasma en función del tiempo (horas después de la administración). Y podemos observar que dependiendo de la hora, su cinética es muy distinta.

Cmax: concentración máxima en plasma.

Tmax: tiempo que tarda en alcanzar dicha concentración máxima. Para esas dos horas, obtenemos parámetros muy distintos. 7 mañana: Cmax mayor que por la tarde.

7 mañana (2 horas): Tmax menor que por la tarde. A mayor Cmax, y menos Tmax, se elimina el fármaco más rápidamente.

Hay fármacos de liberación lenta, que intentan mantener sus niveles constantes. Causas de la diferencia entre la cinética de mañana y tarde:

La motilidad intestinal por la tarde es menor. Esto, por sí mismo, podría explicarlo, ya que hay menos absorción y por eso dura más.

Efectos secundarios de los antiinflamatorios (aspirina, indometacina): las úlceras. Es decir, producen daños en el estómago. Y estas lesiones no se producen con igual probabilidad en las distintas horas.

Experimento: se administran 1,3 gramos de aspirina (AAS) a las 10 de la mañana y a

las 10 de la noche. Si observamos el número medio de lesiones, es mucho mayor por la mañana que por la noche (en este período descienden en un 37%)

Esto vale para pacientes con inflamaciones crónicas. La aspirina también inhibe la

coagulación sanguínea, ya que es un agente antitrombótico. Se recomiendas tomar una cada mañana para prevenir los infartos de miocardio, ya que es por la mañana cuando

el pico de infartos se dispara. Por la noche, en cambio, se da el mínimo de infartos.

Esto se debe a que por la mañana hay mayor velocidad de coagulación, más concentración de fibrina en plasma, y el tiempo de coagulación es menor.

La aspirina tienen otros efectos secundarios asociados, como dolor de cabeza, vómitos, etc. Son más frecuentes si se toman por la mañana (30% de los que la ingieren) que por la tarde (9%). Causas del distinto daño: -

-

El pH gástrico.

Vaciamiento gástrico: como hay más tiempo comida en el estómago, no daña tanto a la mucosa.

Ritmos

de

ratón.

toxicidad:

Estos ritmos de toxicidad

son extensibles a muchos otros

fármacos.

Los

oncostáticos o fármacos contra el cáncer producen

efectos secundarios muy graves. Efectos

secundarios:

vómitos, caída del pelo, etc. Aquí es muy útil la cronofarmacología, darle

al

paciente

para

los

fármacos cuando le sean menos tóxicos.

La hora adecuada de administración va a depender de muchos factores: naturaleza del fármaco, transporte, etc. Se han hecho muchos ensayos, y se ha visto que es más

eficaz la cronoterapia que la terapia plana. Es decir, no darle 3 o 4 pastillas al día, sino una bomba que le inyecte el fármaco de forma sinusoidal. Pero estas medidas habitualmente no son adoptadas.

9.5. RITMOS DE SECRECIÓN GÁSTRICA Y ÚLCERAS:

Estómago: se produce HCL (pH muy bajo) por las glándulas gástricas, que son una invaginación de la pared del estómago, donde se encuentran: las células parietales, que producen el HCl, y células mucosas. También hay otras células: las células principales y las endocrinas, que producen hormonas gastrointestinales.

Cuando la célula oxíntica o parietal se activa, cambia de forma y pone en marcha la bomba de H+-K+ ATPasa. Bombea H+ a la luz a costa de un K+.

El ácido carbónico se transforma en H+ y en HCO3-. Este último es cambiado por Cl-,

que va a la luz y forma con los H+ el HCl.

La producción de protones se produce al activarse la célula. En reposo, el pH del

estómago es más o menos neutro, e incluso puede ser básico, ya que se están bombeando

sodios y cloruros. Pero cuando es activada, empieza a bombear protones y cloruros.

La producción de HCl no es constante, sino que existe un ritmo de pH gástrico. Ritmo de pH gástrico:

Tenemos individuos en ayunas, y vemos la concentración de protones basal. Y aunque no

coman, no se mantiene a lo largo del día. Los individuos

con

úlceras

tienen

una

sobreproducción de protones, y esto acaba erosionando y dañando el estómago.

La producción de protones, como podemos ver, aumenta mucho por la noche, siendo el pico máximo a las 11 de la noche. Por la mañana, en cambio, desciende bastante.

Función: como también se produce en ayunas, debe ser para limpiar el estómago de restos de alimentos. El pico está tanto en individuos sanos como con úlceras.

Si hacemos un análisis del cosinor, el ritmo es muy significativo, y el mesor es un 30% mayor en individuos con úlceras, aunque la acrofase y la amplitud son similares en sanos y enfermos.

¿Por qué este ritmo de secreción? a) Ritmos de gastrina. Es una hormona gastrointestinal que estimula la secreción gástrica. Las células G son células endocrinas que producen gastrina. La gastrina va a estimular a las células parietales. Por tanto, a mayor cantidad de

gastrina, mayor secreción de HCl. Pero no parece que haya ritmos de gastrina que expliquen la secreción nocturna de HCl.

•

Ritmo de pH gástrico.

b) Vago: es muy importante. Si se daña este nervio, el pico nocturno no aparece. Las células G y parietales reciben inervación colinérgica (acetil-colina). Así que

la inervación regula este patrón de secreción de HCL. Pero si tenemos células

de ratón in vitro, y medimos la ddp en la membrana, varía a lo largo del día. Por tanto, presentan actividad eléctrica endógena, y esa actividad es modulada por el vago (parasimpático).

En el estómago, es muy importante la existencia de la barrera mucosa gástrica. Pasadas

las

células mucosas,

hay

un

microambiente

especial,

de

mucus

y

polisacáridos, que hacen que la pepsina no digiera al estómago. Y hay un sistema

tamponador que emite bicarbonato, lo que basifica el pH a ese nivel hasta hacerlo de 6 o 7. por tanto la pepsina, al llegar cerca de la mucosa, se inactiva.

Si se altera la barrera mucosa gástrica, por disminución de espesor, etc, la pepsina puede actuar sobre la pared del estómago, pudiendo llegar a producir una perforación.

El bicarbonato (HCO3-) lo fabrican las células oxínticas. Se recoge por circulación

sanguínea y se lleva cerca de la luz de la glándula, donde es liberado.

El ácido acetilsalicílico y los componentes de su familia interrumpen la producción de mucus y de bicarbonato, adelgazando la barrera mucosa gástrica.

El ritmo de producción del ácido está en fase con el ritmo de producción de la barrera gástrica, de manera que las dos acrofases son por la noche. Y cuando dejan de estar

en fase, se producen úlceras. Esto explica que personas con turno de noche, en las que son habituales los desfases de ritmos, desarrollen más frecuentemente úlceras. Las personas que tienen úlceras sufren más por la noche, entre las 22 h. y las 2 de la mañana esto ya fue descrito en 1910. Y cuando empeora mucho el cuadro clínico y se

producen las perforaciones es entre las 23 h. y la 1 de la mañana. Está por tanto en fase con el ritmo de producción de HCL en el estómago. Ritmo estacional de úlceras gástricas y duodenales: Las úlceras se producen sobre todo los viernes de invierno, y hay dos picos, uno en febrero y otro en septiembre.

Tratamiento con bloqueantes de receptores histamínicos: H2: estos receptores hisamínicos son estimulados por la gastrina, para que la célula

oxíntica incremente su actividad. Así que lo que hacemos es bloquearlos mediante una infusión continua en plasma.

El grupo control tiene un pH muy ácido todo el día. Y a pesar de mantener constante la famotidina, el pH del estómago cae a lo largo del día y en la noche, y se eleva al final

de la noche. Por tanto, a pesar de darle el bloqueante, reaparece el ritmo nocturno de pH.

Ahora hacemos otro experimento. Los fármacos contra úlceras normalmente se administran en dosis, y no de forma continua.

Ramitidina: le damos una administración diaria de unos 300 mg. Se administra en un grupo a las 6 de la tarde, y en otro a las 10 de la noche. En este último grupo, el pH ya

ha caído de forma importante. En cambio, en el grupo de las 6 el efecto sobre el pH es mucho mejor. Por tanto, es mejor tomar la pastilla antes de cenar.