Tema 17

El cáncer de pulmón está aumentando mucho su incidencia, se produce sobre todo por factores exógenos. La obesidad y el consumo de grasas predisponen al cáncer de colon. Se invierte poco dinero en investigación en cáncer de pulmón o mama que son los de mayor incidencia.

La célula en fase G1 crece, acumula proteínas y aumenta de tamaño. Puede permanecer en G1 mucho tiempo, si no se divide más se queda en G0, pero si supera el punto de restricción (R) se va a dividir, si no lo supera se queda en G0. Si salta el punto de restricción entra en la fase de síntesis (S) donde replica su DNA y empieza a incorporar sustancias en G2 preparándose para dividirse, entra en mitosis (M). El punto R es clave para que la célula se vuelva cancerosa. Es el conmutador celular, a veces se le llama a este ciclo reloj celular.

Para que la célula se divida hacen falta ciclinas D y/o E y una quinasa dependiente de ciclinas, que se unen y forma el complejo activo quinasa ciclina. Va a fosforilar a la RB (proteína) usando ATP. Cuando no está fosforilada secuestra un factor de transcripción necesario para que la célula se divida. Cuando hay baja concentración de ciclinas la célula no se divide y cuando es alta su concentración se divide.

Intenta aumentar la eficacia del tratamiento administrando el fármaco cuando la célula se está dividiendo

Así se permite aumentar la supervivencia o al menos la calidad de vida. Siempre que se pueda aumentar la dosis de un quimioterápico la eficacia será mayor, es una relación directa y serán mayores las posibilidades de éxito. No se puede conocer el ritmo de división del tumor, se busca conocer los ritmos de tolerancia del paciente y con eso se modula la dosis, pero a veces no se tiene en cuenta el efecto en el tumor. Al conocer los ritmos de resistencia, se puede dar más dosis y con más frecuencia. Normalmente cuando el individuo es más tolerante, el tumor no lo es.

Si un pecho presenta un tumor tiene la temperatura más alta que el otro, y la acrofase de temperatura será distinta a la del otro pecho, esto permite diagnosticar muy bien. Hay ritmos circadianos en la síntesis de DNA y en el índice mitótico. Esto es muy importante para atacar el cáncer, en la terapia se ataca a las células con mayor índice de proliferación, por tanto las neuronas y miocitos no sufrirán, pero las células de médula ósea y tracto digestivo si. La cinética de división celular de un tumor informa de su malignidad: • Los tumores con un ritmo circadiano similar al del tejido del que provienen suelen ser menos malignos ya que tienen un crecimiento lento. • Los tumores que son muy malignos tienen crecimiento desincronizado y rápido.

Se estudió la presencia de ciclinas y p53, la cual está ausente en muchos tumores, las ciclinas en mucosa oral tienen su acrofase a la mitad de la fase luminosa y mínima en oscuridad.

El índice mitótico varía según el tejido.

Son dos estudios distintos de epidermis humana. Hay muchos tejidos que aprovechan la noche para repararse y dividirse.

Es uno de los ritmos más amplios que existen.

Las operadas en fase folicular tienen menos supervivencia porque tienen altos niveles de estrógenos y bajos niveles de progesterona. En cambio en las operadas en fase lútea tienen muy alta supervivencia porque sus niveles de progesterona son altos y bajos los de estrógenos.

La melatonina está más tiempo elevada en las mujeres del Ártico, por ello presentan menos cáncer de mama. La melatonina es buena tratando tumores producidos por hormonas.

La configuración de estos componentes configura un horario de especial resistencia en el paciente y de máxima sensibilidad en el tumor, si el ritmo del tumor es distinto al del paciente el tratamiento se favorecerá.

Los antimetabolitos impiden la formación de nucleótidos.

Hay dos tipos de estudios, uno de toxicidad específica (sobre un tejido) y otro de toxicidad total. En la total se miran los supervivientes una vez se ha administrado la dosis. A partir de las 17:00 hay más supervivencia, y a las 8:00 está peor tolerado.

A las 6:00 de la mañana la toxicidad está reducida porque el número de neutrófilos se mantiene más alto.

1. Estudio de toxicidad global en animales: normalmente es mejor trabajar con 1-2 fármacos y se saca la Dosis Letal 50. 2. Toxicidad específica en animales: hematología, renal, intestino. 3. Índices de curación y supervivencia en animales: usando la cronoterapia se miden estos índices sobre un tumor experimental.

La máxima tolerancia sería equivalente a una aplicación por la tarde en humanos.

Tiene un ciclo casi opuesto, habría que aplicarlo a las 6:00 de la mañana en humanos.

Muchas veces toxicidad total y específica coinciden. A mayor nivel de urea significa que el riñón funciona peor, a menor nivel de urea el riñón funciona bien. La urea está baja si se administra a las 18:00 en ratones.

El mejor momento del cisplatino es a las 18 HALO igual que cuando era individual

Si se ponen al revés en vez de cómo salía en el experimento, solo produce un 25% de mejora. Si se aplico según ese protocolo se produce un 60% de mejoría.

En la fase III y IV se usan para experimentar ya que tienen poca esperanza de vida. El esquema alternante es para que no se hagan resistentes a las sustancias

En este estudio se usó solamente doxorrubicina y se ve la respuesta de neutrófilos. La curva rayada es la de la tarde y la oscura la de la mañana, en la cual se recuperan mejor.

• Control: A los dos años mueren todos. • B: Poca supervivencia. • A: Más supervivencia. • Alternante A-B: Sobreviven el 75%. Al tener en cuenta el horario se ve que aumenta mucho la supervivencia.

Debería haber un ciclo de inyección del fármaco (dosis moduladas, infusiones en sangre curvas). Se ven dos estudios y que los resultados son casi coincidentes. Debajo se observa el ciclo modulado de las sustancias en barras, la acrofase de la infusión va variando y se representa con una flecha en la barra del fotoperíodo, los últimos puntos son la misma dosis a lo largo de 24 horas. Los resultados se ponen en incremento de supervivencia, la dosis plana se coloca como 0. Durante el ciclo luz-oscuridad los resultados cambian, por la noche son peores, casi peor que los de referencia.

Ahora, la mejor terapia cronomodulada se asocia a ciclofosfamida y se pone a distintos momentos, pero a dosis fija, los resultados son espectaculares, pero se ve como la potenciación entre ambos también está cronomodulada.

Bombas bajo la piel que liberan cíclicamente el fármaco, pero no se usa.

Tiene cuatro reservorios pudiendo aplicar cuatro sustancias distintas, se puede programar a distancia desde el hospital, la tasa de infusión puede variar desde 1 hasta 3000 ml. Se usa en la seguridad social en un hospital.

Produce disparidades en la concentración en sangre.

Esta terapia debe hacerse con una persona rítmica. Un ritmo marcador dice cual es la situación del resto de los ritmos.

Son estudios muy complejos (aplicaciones cronobiológicas muy complejas).

La cronoterapia en humanos da muy buenos resultados, pero aún no se aplica. Estos tratamientos son más caros, pero tienen menos efectos secundarios y al final compensa económicamente.