Tema 1

TEMA 1:

Introducción a la Cronobiología. Influencia del tiempo en los seres vivos. Ritmos en la naturaleza. Concepto de ritmos biológicos. Breve historia de la Cronobiología. OBJETIVOS DOCENTES -Determinar cuales son las tres cuestiones fundamentales de la biología humana. -Definir los campos de estudio de la Cronobiología y sus campos de aplicación -Explicar la tendencia a la existencia de procesos rítmicos en la naturaleza y en los seres vivos. -Hacer una relación de los hitos científicos más relevantes en la historia de la Cronobiología. 1.-¿QUÉ ES LA CRONOBIOLOGÍA? La Cronobiología es la ciencia que estudia la estructura temporal de los seres vivos, los mecanismos que la regulan y sus alteraciones. Estructura Temporal de un ser vivo: Es la secuencia ordenada de los distintos ritmos biológicos que tienen lugar en un ser vivo. Es decir: en una escala de 0 a 24 horas, vamos marcando distintas funciones que muestran ritmos circadianos en el ser humano. Debe haber una secuencia ordenada de los máximos y mínimos de los distintos ritmos. La cronobiología es una ciencia multidisciplinar que se encarga del estudio de los aspectos biológicos de la ritmicidad, de la descripción y cuantificación de los ritmos y de los aspectos aplicados a una gran variedad de campos. 2.- CUESTIONES FUNDAMENTALES DE LA BIOLOGÍA HUMANA El resto de disciplinas de medicina se encarga de saber dónde y cómo tienen lugar los procesos. Pero es raro que nos preguntemos cuándo ocurre. Por ej: la aspirina por la mañana produce lesiones gástricas y por la tarde no. -¿Dónde? La anatomía macroscópica y microscópica estudia la estructura espacial del ser humano y permite responder a la pregunta ¿dónde tiene lugar un proceso? -¿Cómo?. Identificar las razones por las cuales ocurren los fenómenos requiere de la actuación conjunta de la Fisiología, Bioquímica, Biofísica, Biología Molecular y Genética. -¿Cuándo? Responder a esta cuestión es tan indispensable como obtener la respuesta a las cuestiones anteriores para alcanzar un conocimiento global del funcionamiento del ser vivo. Este es el papel de la Cronobiología. Los fenómenos suceden de acuerdo con un patrón temporal estricto que implica una nueva dimensión en Biología y Medicina. El conocimiento y aprovechamiento de la dimensión temporal de los fenómenos biológicos permite aumentar las posibilidades de diagnóstico y tratamiento médico.

3.-ÁMBITO DE ESTUDIO El hecho de que los ritmos biológicos aparezcan en todos los seres vivos, desde procariotas hasta el hombre y en todos sus niveles de organización, desde el subcelular hasta el nivel de poblaciones hace que la Cronobiología esté encontrando numerosos campos de aplicación. Ej: podemos estudiar los mecanismos de los ritmos circadianos incluso en un cm2 de hígado, que reacciona a la luz y a la oscuridad. Y a nivel subcelular, los ritmos de las reacciones químicas pueden ser oscilantes. Aparte de la Biología básica, la Cronobiología aporta numerosas respuestas y encuentra aplicaciones en las Ciencias de la Salud, en particular en farmacología, toxicología, patología, análisis clínicos, epidemiología, fisiología deportiva, etc. También en psicología y psicopatología, especialmente debido a los cambios en el rendimiento físico e intelectual (turnos de trabajo). En la actualidad se conocen, al menos cuatro sistemas de medición del tiempo en mamíferos: 1º) Relojes circadianos, localizados en hipotálamo, que controlan la mayoría de los ritmos que aparecen con un periodo cercano a las 24 h, como los ciclos sueño-vigilia, los ritmos de cortisol y melatonina plasmática, etc. Además, estos relojes están también implicados en la regulación de ritmos de un periodo mucho mayor, como los ritmos anuales. Es el método más PRECISO. 2º) Reloj de intervalo. Localizado en ganglios basales,(donde se generan estos ritmos que miden el tiempo) estando implicada la dopamina como neurotransmisor. Por eso si la alteramos con l-dopa, cambia nuestra percepción del tiempo. Su actividad determina que seamos capaces de predecir intervalos de tiempo relativamente cortos como segundos, minutos y horas. Ejemplos de ello lo encontramos en la capacidad de tocar las teclas de un piano con un ritmo determinado, o la predicción del encendido de un semáforo tras permanecer un cierto tiempo parados. Es el método más VARIABLE. El tiempo es “más corto” cuando lo pasamos bien. Por eso hay grupos que intentan alterar la percepción del tiempo de enfermos terminales para que crean que viven más. 3º) Un mecanismo aún más sutil de control del tiempo es el que permite asociar a cada acontecimiento de nuestras vidas una etiqueta temporal. Es imprescindible para recordar que un suceso tuvo lugar ayer, hace una semana o hace un año. 4º) Finalmente, los organismos disponen de un mecanismo que controla el número de veces que puede dividirse una célula, se trata del acortamiento de los telómeros. Tras cada división celular se produce la pérdida de un segmento telomérico. Completado un determinado número de divisiones, que va de 70 a 100, los telómeros se han acortado lo suficiente para que la célula no pueda

dividirse nuevamente, produciéndose su muerte. Este mecanismo controlaría la máxima longevidad de una especie. Se cree que nunca morimos por acortamiento de los telómeros, ya que para ello tendríamos que vivir de 110 a 120 años. 4.-TENDENCIA A LA OSCILACIÓN Y A LOS FENÓMENOS CÍCLICOS EN LA NATURALEZA. En la naturaleza se encuentran fenómenos cíclicos a todos los niveles: molecular, celular, tejidos, órganos, sistemas, individuos, grupos poblacionales, geológico, planetario, astrofísico, además los ritmos biológicos aparecen en todos los seres vivos, desde procariotas hasta los mamíferos. Esta ubicuidad sugiere que los ritmos biológicos han jugado y sin duda juegan un papel importante para la supervivencia de los seres vivos. Ej.1: Aparecen ondas en la arena, aunque el viento sople de manera constante. Ej.2: Difusión a través de una membrana: hay una oscilación, pasan primero los triángulos y después los círculos, y así sucesivamente. Es decir, que no es continuo, ya que no pasan a la vez.

Hay por tanto una onda oscilante que va atenuándose hasta estabilizarse. Esto ocurre cuando se igualan las concentraciones.

4.1.- Justificación termodinámica de las oscilaciones. La termodinámica clásica establece que todos los procesos tienden espontáneamente a producir un incremento de entropía. Desde hace unos años se ha concretado más este planteamiento de modo que se puede afirmar que siempre se adoptará aquel proceso que maximice la producción de entropía por unidad de tiempo. En un sistema complejo, abierto y alejado del equilibrio esto tiene lugar mediante oscilaciones. Imaginemos que tratan de pasar dos grupos de individuos que se encuentran a cada lado de una puerta. Siempre pasarán más rápido si primero pasan los de un lado y después los de otro y así sucesivamente (régimen oscilante) que si intentan pasar a la vez los de los dos lados (régimen continuo). En conclusión, los organismos vivos que son sistemas extremadamente complejos, abiertos y alejados del equilibrio, tienden espontáneamente a la oscilación. CAOS Y FRACTALES: Recientemente, un nuevo campo de las matemáticas y de la geometría ha encontrado su aplicación en biología, se trata de los sistemas caóticos y la geometría fractal. Mediante ecuaciones matemáticas no lineales se pueden generar comportamientos fisiológicos y formas geométricas que simulan a la perfección lo que ocurre en la naturaleza. Una característica de estos sistemas es que a pesar de venir definidos por ecuaciones matemáticas, es imposible predecir el estado del sistema en un momento dado, por muy bien que se conozca su estado actual. Es decir, que en los procesos caóticos es imposible determinar un patrón, ya que las ecuaciones tienen siempre soluciones distintas. Los fractales son representaciones gráficas de estas ecuaciones de tipo caótico. Hace años un meteorólogo se dio cuenta de que el tiempo era impredecible más allá de unos pocos días. Entonces definió el efecto mariposa: si una mariposa bate sus alas en New York, puede producir un huracán 2000 km más allá. Es decir, una pequeña alteración en el sistema produce un gran cambio.

APLICACIÓN A LA MEDICINA DEL CAOS:

FREC. Cardiaca 3 horas antes de un paro cardíaco

FREC. Cardiaca 8 dias antes de un paro cardíaco

FREC. Cardiaca de un sujeto sano

Aquí podemos distinguir 3 filas de gráficas. Las de la izquierda representan las pulsaciones por minuto: 1ª: es una gráfica estable de 85 p.m. Es un RITMO CONSTANTE. 2ª: es una gráfica con pequeñas ondas. Va oscilando hasta 90. Es un RITMO ESTABLE. 3ª: es una gráfica CAÓTICA. Y sin embargo es la frecuencia cardíaca de un individuo sano…

En las gráficas de la derecha representamos la frecuencia cardíaca de un segundo determinado frente al siguiente. Si nos da un punto, el intervalo es el mismo. Vamos a verlo en estas series:

1ª: nos da un punto, ya que el ritmo es constante y el intervalo es el mismo.

2ª: Serie periódica 1. Nos da una gráfica límite, con un proceso periódico regular. El intervalo es de 3 veces.

3ª: Serie periódica 2. El intervalo es de 5 (se repite cada 5 veces lo mismo) También nos sale una gráfica periódica.

4ª: Serie caótica. Es el CAOS.

4.2.- Necesidad evolutiva de la ritmicidad. Desde la aparición de la vida en la Tierra hace unos 4.500 millones de años esta ha dado unas 1,5 billones de vueltas. Eso por sí solo justifica que los organismos hayan ajustado el periodo de sus oscilaciones al ciclo diario ambiental más importante que es la alternancia día/noche. Por otro lado hay que tener en cuenta que los primeros organismos no podían estar expuestos directamente a la luz solar ya que la elevada radiación U.V. habría desnaturalizado las moléculas de DNA, proteínas, etc. Ello favoreció que muchos organismos desarrollaran mecanismos internos para medir el tiempo que le permitieran prever estos cambios y modificar su fisiología y comportamiento antes de que estos ocurrieran.

Disponer de un reloj biológico interno permite a los organismos que lo poseen adelantarse a determinados acontecimientos cíclicos. De este modo el organismo estará preparado para aprovechar una determinada situación ambiental desde el primer momento en que se produce. Por otro lado si el organismo funciona de un modo paralelo al ambiente las pérdidas energéticas son mínimas. Pensemos, por ejemplo, en animales que se reproducen una vez al año. Concentrando el periodo reproductor aumentan las posibilidades de que sus descendientes sobrevivan a la presión de los depredadores. Además, si las crías nacen en la época del año donde existe una mayor abundancia de alimento, contarán con una ventaja añadida frente a aquellas que nazcan en épocas donde el alimento escasee o los depredadores abunden. De este modo se seleccionan aquellos animales provistos de relojes biológicos precisos que inducen la reproducción en el momento más favorable para la especie. Esto ocurre por ejemplo con las ovejas, ya que sólo sobreviven las que nacen en una determinada época del año.

Por ejemplo, si a un pez le ponemos un pulsador con el que puede obtener comida sólo a una determinada hora del día, como las diez, el pez empezará a pulsar a partir de las ocho de forma intermitente, e irá aumentando la frecuencia de pulsación conforme nos vamos acercando a la hora límite. Nota: en el ecuador la influencia estacional es muy pequeña. 5.-QUÉ ES UN RITMO BIOLÓGICO: CLASIFICACIÓN. Ej: medida de linfocitos. La medicina dice que es constante, pero no es cierto. El rango es de 4000 a 2000. Hay muchos de madrugada. Lo mismo ocurre con los glóbulos rojos. El número de linfocitos cambia en 24 horas, y es mayor por la noche porque es cuando se estimula su síntesis. 5.-CLASIFICACIÓN DE LOS RITMOS

Cuando los datos no son perfectos, como en este caso, la curva de los datos se ajusta a una curva sinusoidal mediante el método del cosinor.

LINFOCITOS POR mm3 4000

3000 2000 16.00

8.00

0.00

8.00

PERIODO

MESOR ACROFASE 16.00

8.00

0h

20 h

24 h

0.00

28 h

8.00

29 d

365 d

Mesor: valor medio. Acrofase: máximo de la curva. Período: el tiempo que tarda repetirse el ritmo.

en

Un ritmo biológico es un cambio periódico y por tanto previsible en una variable biológica. Este cambio ha de tener un origen endógeno y poder ser sincronizado por determinados agentes externos llamados sincronizadores o zeitgebers. Frente al concepto rígido de homeostasis, entendido como el mantenimiento de la constancia relativa del medio interno, los ritmos biológicos suponen un cambio de paradigma al introducir la idea de que el medio interno oscila y que son esas oscilaciones las que están sometidas a un control homeostático. 5.1. Tipos de ritmos biológicos. Los ritmos biológicos se clasifican teniendo en cuenta su periodo principal o bien su frecuencia (inversa del periodo), que es como lo vamos a hacer nosotros. Hay tres tipos de ritmos. -Ritmos circadianos son los que tienen un periodo comprendido entre 20-28 h. Son los más estudiados desde el punto de vista biológico y médico. Entre ellos cabe citar el ciclo sueño-vigilia, los ritmos de la mayoría de las hormonas o la incidencia de infartos de miocardio y hemorragias cerebrales. -Ritmos ultradianos. Su periodo es inferior a 20 h. Son muy abundantes, si bien no han sido muy bien estudiados, en parte, debido a que no se sincronizan a ningún factor ambiental periódico. Entre ellos tenemos los ciclos de sueño REM-nREM, los pulsos de hormona de crecimiento, LH y FSH o los complejos motores migradores del intestino. También el latido cardíaco, la respiración o la apertura alternativa de las fosas nasales, cuyo periodo es de unos 120 min. También hay ciclos de relajación - concentración, que se deben a la activación de uno u otro hemisferio cerebral. -Ritmos infradianos. Son los que tienen un periodo superior a 28 h. Dentro de ellos existen varias categorías de acuerdo con el ciclo ambiental al que se sincronizan. -Circaseptanos, con un periodo de una semana. -Circalunares, de 28 días de periodo. -Circanuales, con un periodo de 365 días. El ciclo menstrual, o los ciclos de aparición de la gripe son ejemplos de esta categoría. 6- HITOS EN LA HISTORIA DE LA CRONOBIOLOGÍA Si bien es posible encontrar citas históricas que demuestran que la percepción de los ritmos biológicos fue algo muy arraigado entre nuestros antepasados (Eclesiastés, Andróstenes(movimiento diario de las hojas)...) no fue hasta el siglo XVIII cuando se producen las primeras observaciones científicas acerca de la existencia de ritmos biológicos.

1664. René Descartes: decía que en la pineal reside el alma. E intuyó que los ojos se comunican con la pineal. Aunque también pensó que ésta actuaba sobre los músculos y esto no es cierto. 1711 Sanctorius: desarrolló la técnica de la autoritmometría y determinó la existencia de ritmos en el peso corporal y en la turbidez de la orina. Fabricó una balanza en la que poder pesarse continuamente. Comía y hacía sus necesidades en la balanza, y sus criados se encargaban de él. Gracias a sus constantes observaciones pudo determinar el ritmo diario y mensual en el peso corporal y uno menos conocido: el mensual en la turbidez de la orina. 1729. J. Ortus de Mairán: astrónomo francés. Fue el primero en demostrar la existencia de ritmos circadianos en una planta, el heliotropo. Vió que las hojas persistían en sus movimientos a pesar de estar la planta en plena oscuridad. 1751. Linneo hace su reloj floral. 1929, von FRISCH “memoria temporal” en abejas. 1935, BUNNING fotoperiodismo.

origen

genético

de

los

ritmos

circadianos.

1963,

Sin embargo, fue a mediados de los 60 cuando aparece la Cronobiología como disciplina científica gracias a los estudios de: Franz Halberg, de la Universidad de Minnesota que desarrolló una serie de herramientas matemáticas para el análisis de los ritmos (desarrolló el cosinor) y determinó la existencia de ritmos de toxicidad (descubridor de la traumatoxicología) hizo más de 4000 trabajos científicos. TRAUMATOXICOLOGÍA. HALBERG. DOSIS LETAL 50.

La dosis letal 50 es la concentración de una sustancia que es capaz de matar al 50% de una población de animales de experimentación. Se debe establecer para cada fármaco. A menor dosis letal 50, hay mayor toxicidad. Los anestésicos la tienen muy baja. Halberg cogió la dosis letal 50 de la toxina de E. Colli. La inyectó en grupos de ratones a distintas horas. Obtuvo una curva ( La de e.colli) Conforme avanzaba el día morían más ratones (hasta el 80%) pero por la noche sólo morían el 20%. Por eso, en realidad la dosis letal 50 no es estática. También estudió la acción de la ouabaína, que es un inhibidor de la bomba Na-K. Pero la curva de variación de ambas sustancias no coincidía, así que dedujo que el ratón no es igualmente sensible a ambos tóxicos. También estudió cómo le afectaban los sonidos (puntos en negro) Alain Reinberg, de la Fundación Rotschild de París, quien puso las bases de la moderna cronofarmacología. Jurgen Aschoff, investigador alemán que realizó los primeros estudios con humanos mantenidos en aislamiento voluntario (introducía estudiantes en bunkers y les medía los ritmos circadianos) Colin Pittendrigh, investigador norteamericano que diseccionó y describió mejor que nadie las características de los marcapasos circadianos. Gracias a estos trabajos pioneros, unos años más tarde, en 1972 dos grupos trabajando independientemente llegan al descubrir la localización del marcapasos circadiano dominante en mamíferos, los núcleos supraquiasmáticos de hipotálamo, estos grupos son el de Stephan y Zucker y el de Moore y Erlich. Más recientemente, hay que añadir el nombre de Russell Reiter de la Universidad de San Antonio Texas, promotor de los estudios sobre el papel de la melatonina (descubre su efecto antioxidante) y la glándula pineal (componente del sistema circadiano) y el de Takahashi, descubridor del primer gen reloj en mamíferos en 1997. Es el que inicia la biología molecular dentro de los ritmos. En España la Cronobiología comienza a desarrollarse a partir de la iniciativa independiente de varios grupos hacia mediados de los 80. Díez Noguera de la Universidad de Barcelona, Hermida Domínguez de la Universidad de Vigo y J.A. Madrid (U. Granada, Extremadura, Murcia) fueron los organizadores de las primeras reuniones de Grupos de Cronobiología en nuestro país. En la actualidad la Cronobiología se estudia en las Universidades de Barcelona (Facultad de Farmacia), Oviedo (Facultad de Medicina y de Biología), Vigo (Telecomunicaciones) y desde 2002 en Murcia (Facultad de Medicina)

7.-PAPEL DE LA CRONOBIOLOGÍA EN MEDICINA Desde el primer momento en que aparece la Cronobiología, son sus aplicaciones médicas las que estimulan su desarrollo. Los nuevos descubrimientos de carácter básico rápidamente encuentran su aplicación en la Medicina. Entre los principales conceptos relacionados con la Cronobiología Médica cabe citar: -Cronopatología. Estudia las variaciones periódicas de los signos y síntomas de una enfermedad, tanto a nivel individual como colectivo y de las alteraciones persistentes de la estructura temporal (de los ritmos) ligados al proceso patológico. A. Reinberg 1991 Puntos Continuo

Hemorragia cerebral Infarto

Ej.1: ritmo circadiano de 1229 infartos de miocardio. Master, 1960. Hay un pico a las 10 de la mañana y un minimo a las 10 de la noche. Como siempre ocurre, se pueden programar refuerzos en urgencias, etc. Ej.2: sarampión y rubéola a lo largo de las semanas del año en EEUU. Entre las 1520 semanas hay un pico enorme. Es un ritmo anual. -Cronotoxicología. Estudia las variaciones periódicas de los efectos tóxicos o no deseados de agentes físicos o químicos.

-La Cronotolerancia de un organismo se corresponde a las variaciones periódicas de su resistencia a los efectos tóxicos y/o no deseados de un agente físico o químico.

El ratón es un animal nocturno. Las flechas son de agentes anticancerosos. El ratón es más resistente en determinadas horas (cronotolerancia) Los oncólogos pueden usar esta información para administrar los medicamentos a sus pacientes y que les produzcan menos efectos secundarios. Ip: intraperitoneal. Iv: intravenosa. -Cronofarmacología. Estudia los efectos de los medicamentos en función del tiempo biológico en el que se administran y sobre los parámetros que caracterizan los ritmos biológicos. -Cronoterapeútica. Estudia la elección del momento óptimo de administración de un agente terapeútico tratando de: -respetar y restaurar la estructura temporal de un organismo. -buscar las horas de mayor eficiacia y tolerancia. -adaptar el tratamiento a las variaciones rítmicas de los síntomas de la enfermedad. Por ejemplo el cortisol, en determinados momentos produce insomnio y altera la respuesta inmune.