T20.carrasco_inmunologia Trasplante_2018.pdf

T20: Inmunología del trasplante.- Tipos de trasplante. Mecanismos de rechazo de trasplantes. Prevención y tratamiento del rechazo del aloinjerto MC Antonio Carrasco Yalán, MsC Hematólogo Clínico – UNMSM - HNERM Magister Gerencia Servicios de Salud – ESAN Jefe de Servicio Hematología Clínica INSN – San Borja Clínica Delgado – AUNA Clínica Anglo Americana

4 tipos de injertos • Autoinjerto: receptor y donante es el mismo individuo. • Aloinjerto u homoinjerto: individuos no identicos de la misma especie. • Isoinjerto o sinjerto: sujetos idénticos, gemelos univitelinos. • Xenoinjerto o heteroinjerto: individuos de diferente especie.

• El resultado del trasplante depende de la identidad antigénica del receptor, para los Antígenos HLA clase I y clase II. • El tratamiento es la inmunosupresión. • Peligro de infecciones oportunistas (hongos, virus, protozoos) • A largo plazo à desarrollo de tumores (linfoma, sarcoma de Kaposi) por falla del sistema de inmunovigilancia.

¿Compatibilidad?

LOCUS

¿La diversidad del HLA? CLASE II

CLASE I

(20*107) * (25*56) * (3*439) * 563 * 167 * 309 1.15 * 1017 115 000 000 000 000 000

Rechazo de transplante • Se debe al reconocimiento del injerto como extraño. • Inmunidad Celular: Activación de linfocitos T CD4 y CD8. • Se produce aumento de permeabilidad vascular y migración de leucocitos y macrófagos al foco y destrucción del tejido injertado.

• Inmunidad Humoral:

• Papel complejo, interviene en el rechazo hiperagudo. • La estimulación de la inmunidad humoral depende en gran parte de la presencia de vasos sanguíneos. • La lesión esencial es la vasculitis por linfocitos B y células plasmáticas.

Morfología del rechazo • Rechazo hiperagudo: Observado en trasplante renal y otros OS; asociados al depósito de C4d y rechazo crónico • Rechazo agudo • Rechazo crónico • Producido por reacción de Huésped contra Injerto (EICH – GVHD: graft vs host disease)

Rechazo hiperagudo • Entre al acto quirúrgico y pocas hrs. después. • Órgano pálido por falta de vascularización • Mi: trombosis de arteriolas y capilares + infiltrado PMN, linfocitos y necrosis isquémica del injerto. • Lesión irreversible no responde a inmunosupresión.

Rechazo Agudo • A partir de la 1ª semana. • Se diagnostica por biopsia del órgano transplantado. • Mi: lesiones intersticiales y vasculares, infiltrado linfocitario, necrosis y en casos graves infarto. • Las lesiones vasculares pueden ser aisladas o junto a las intersticiales. Infiltración linfocítica y PMN de pared vascular, focos de necrosis

Rechazo Crónico • Mecanismo relacionado a inmunidad humoral !!! • Lesión inicial posiblemente rxs contra células endoteliales à microtrombos. • Comenzaría inmediatamente después del transplante y progresa lentamente à solo al año aparecen primeros síntomas de disfunción del injerto.

Órganos blanco • • • • • •

Piel: dermatitis exfoliativa Hígado: hepatitis inmune Tracto G.I: Sd. De malabsorción Pulmón: neumonías Propia M.O: trombocitopenia. Pueden sufrir infecciones que con frecuencia son mortales. • Se evita con estudios completos previo al transplante y autotransplantes de médula ósea con tejido obtenido en remisión.

Inmunidad Humoral pre Trasplante Crossmatch (XM) • Busca anticuerpos anti-HLA en el suero del receptor que reaccionen con los Antígenos HLA del donante.

• Suero del receptor + Células del donante – XM + : Presencia de anticuerpos en el suero del receptor dirigidos contra las células del donante → contraindica el trasplante. – XM - : Ausencia de anticuerpos en el suero del receptor dirigidos contra las células del donante → permite el trasplante.

Crossmatch contra Panel (PRA) • Porcentaje de reactividad del suero del receptor frente a un panel de células (antígenos) • Medida del grado de sensibilización: – Pacientes bajo riesgo : PRA < 20% – Pacientes elevado riesgo : PRA > 30% – Pacientes hiper sensibilizados : PRA > 70%

PRA en rechazo hiperagudo y falla primaria del injerto

Terasaki , Cai. Humoral Theory of Transplantation: further evidence. Current Opinion in immunology 2005, 17:541-545

Teoría Humoral en Trasplante de Órganos Anticuerpos puede: • Causar rechazo renal hiperagudo in vitro. • Conducir a depósitos de C4d asociados con falla temprana del injerto renal. • Buenos marcadores de sensibilización, conduciendo a rechazo agudo prematuros • Presentes en 96% de 826 pacientes que presentaron rechazo del injerto renal. • Asociados con rechazo crónico en 33 estudios de injertos renales, cardíacos, pulmonares y hepáticos. • Aparecen en circulación ANTES del rechazo renal. Terasaki, Humoral Theory of Transplantation, AJT 2003; 3: 665-673

Teoría Humoral en Trasplante de Órganos • Los pacientes trasplantados que tienen anticuerpos podrían ser tratados con inmunosupresores hasta que los anticuerpos desaparezcan para bloquear el rechazo crónico. • En pacientes que no tienen anticuerpos, la inmunosupresión puede se reducida hasta que los anticuerpos desaparezcan.

Terasaki, Humoral Theory of Transplantation, AJT 2003; 3: 665-673

Terasaki, Humoral Theory of Transplantation, AJT 2003; 3: 665-673

Terasaki, Humoral Theory of Transplantation, AJT 2003; 3: 665-673

Teoría Humoral en Trasplante de Órganos • Pacientes que no tienen anticuerpos anti-HLA al injerto en el momento del trasplante y no presentaron rechazo hiperagudo, deben ser monitorizados para observar la generación de novo de ac anti-HLA del injerto. • Además, la presencia de ac anti-HLA del injerto puede inducir a rechazo crónico que toma meses a años, hasta eventualmente producir falla del injerto.

Terasaki, Humoral Theory of Transplantation, AJT 2003; 3: 665-673

Estudio prospectivo, unicéntrico. Diseñado ad hoc para determinar si la presencia de anticuerpos contra panel anti-HLA clase I y/o II son predictivos de pérdida de injerto 512 trasplantados, 91 (17.8%) con anticuerpos anti-HLA +

55 (10.7%) anti-HLA class II 20 (3.9%) anti-HLA class I 16 (3.1%) anti-HLA class I and class II

Teoría Humoral en Trasplante Renal - Tratamiento • Uso de plasmaferésis e Ig EV previo a trasplante en pacientes con presencia de anticuerpos. • Inmuno absorción de anticuerpos con columnas de proteina A. • Uso de MMF y tacrolimus son efectivos en reducir los niveles de anticuerpos en rechazo crónico humoral • MMF es más efectivo que azathioprina en la reducción de anticuerpos anti HLA del donante en trasplante cardiaco. • Uso de Rituximab (anti CD20). • Ig CTLA4 +/- anti CD40 • LEA29Y con gran avidez por CD80 y CD86 Terasaki, Humoral Theory of Transplantation, AJT 2003; 3: 665-673

Teoría Humoral en Trasplante Renal - MICA Anticuerpos dirigidos contra antígenos relacionados a la cadena A del complejo mayor de histocompatibilidad. Dirigidos a glicoproteinas que están relacionadas a la inmunidad innata, son expresadas en células endoteliales, dendríticas, fibroblastos, epiteliales y muchos tumores, pero no en linfocitos Yizhou Zou. Antigens and Kidney Transplant Rejection. NEJOM 357:1293, 2007

Rechazo hiper aguda en Tx cardiaco

Pajaro Octavio y col. Antibody-Mediated Rejection in Heart Transplantation: Case Presentation with a Review of Current International Guidelines. Journal of Transplantation Volume 2011, Article ID 351950 (CD68: macrófagos, C4d: compento)

Cinco fases del TPH Acute and/or chronic GvHD Viral infections CMV, VZV, PCP, IP Secondary tumors, cataracts, endocrine changes, QoL Bacterial infections HSV, mucositis VOD

Complications:

Marrow function Immune function

Stem cell infusion

BMT Process:

Growth factors Antiemetics Nutrition Antibiotics

Supportive Therapy: TIME LINE

12

Disease State:

Red cell transfusions Platelet transfusions

Chemo XRT

0

Phase I Chemo Phase High-dose myeloablative therapy

0.5

months 2

Phase 2 Phase 3 Low Count Early Phase Recovery Marrow Failure

6

Phase 4: Early Convales cence

60

Phase 5: Late Convalescence

Reconstitución inmune

Tomblyn y col. Biol Blood Marrow Transplant 15: 1143-1238 (2009)

Tomblyn y col. Biol Blood Marrow Transplant 15: 1143-1238 (2009)

Enfermedad Injerto contra Huésped (EICH - GVHD) • Ocurre cuando el injerto tiene células inmunocompetentes que son trasplantadas a pacientes inmunodeprimidos. • Clínica: sistémica con órganos blancos de choque • Trasplantes de progenitores hematopoyéticos. • Formas clínicas: – Aguda: primero 100 días – Crónica: Más de 100 días – Hiperaguda: inmediatamente post infusión del injerto

Fase I – Quimioterapia/injerto de PH Estrategias actuales • Uso de medicamentos clásicos – – – –

Fludarabina Ciclofosfamida Melfalan Busulfan

• Enfoque a trasplante de intensidad reducida • Regímenes cortos que evitan el uso de criopreservación

Estrategias futuras • • •

• • •

Optimizar FC de drogas: busulfan EV (AUC) Optimizar el producto celular: KIR / Depleción T Incorporación de nuevos agentes y anticuerpos monoclonales Nuevas estrategias de criopreservación Bancos nacionales de criopreservación Técnicas en ingeniería de tejidos (injerto)

Fase II – fase de citopenia Estrategia actual • Estrategias de intensidad reducida para el manejo ambulatorio. • Profilaxis antibiotica • Monitorización viral • Minimizar uso de factores estimulantes

Estrategias futuras •

• •

•

•

Uso de factores estimulantes: EPO-TPO estimulantes de keratinocitos. Prevención EICH con nuevos agentes: bortezomib, sirolimus. Uso de la tecnología por telemedicina y servicios de enfermería para manejo ambulatorio. Palifermin (KGF), bloqueo de citocinas, dosis de células y programación en días alternos IL-7, CTL s y boost.

Symptom Measures for Studying Mechanism of Symptom Burden (Allo-HSCT) Wang et al 10

100

Symptom severity

8 IL-6

75

7 6 5

50

4

Fatigue Drowsy

3 Dry Mouth Sleep

2 Pain

25

Lack of Appetite

1 0 -20

0 -10

0

10

20

30

40

50

60

70

Days since Allogeneic Stem Cell Transplantation

80

90

100

IL-6 (pg/mL)

9

Fase III – Recuperación temprana Estrategias actuales • Esperar la presentación clínica de EICH para usar esteroides • CSA/Tacro + MTX

Estrategias futuras • Uso de terapia para EICH por biomarcadores que anteceden el cuadro clínico • Estrategias actuales de prevención de EICH – Uso de CFX post infusión – Mejorar e implementar las técnicas de depleción linfocitos T (TCD)

Fase IV – Convalescencia Temprana Estrategias actuales • Monitoreo standard para virus y EICH

Estrategias futuras • Estimular la reconstitución inmune • CTL profilactico. • Monitoreo a distancia • Terapia preventiva • Terapia dirigida personalidad para evitar recaida: – Células – Lenalidomida post auto TPH MM – Azacitidina post alo TPH LMA

Fase V – Convalescencia tardia Estrategias actuales • Monitorización de complicaciones tardias e intervenir cuando ellas aparecen

Estrategias futuras • • • •

•

•

Monitorización a larga distancia Auto reporte por parte de los pacientes Estrategias de prevención de recaida Intervenciones temprana para evitar toxicidades tardías por biomarcadores Uso de biomarcadores para identicar EICH crónico aun sin presentación clínica Reconstitución inmune

Reconstitución Inmune post trasplante alogénico • • • • • • • • • •

Seggewiss, Blood 2010

• • • •

Condicionamiento reducido Aumentar PH: 2UCB – cultivos Antagonista LHRH KGF Citocinas: IL-2, IL-17, IL-15 rhGH TKI: sunitinib Anticuerpos anti-CD25 Cultivos: notch-based Infusión Treg, células NK/T y células NK Cotrasplante MSC Anticuerpos anti CD20 IMID: Lenalidomida Inh Proteosomas: Bortezomib

Resumen - mensajes • No solo los linfocitos T y NK están involucrado en el rechazo en trasplante de órganos. • La teoría humoral en trasplante de órganos esta ampliamente aceptada. • Es posible tratar pacientes mediante la reducción de los niveles de anticuerpos y monitorizarlos. • La monitorización de anticuerpos y tratamiento efectivo puede reducir las tasas de rechazo crónico.

REUNION 14 de Noviembre 2018 - 8 pm Manejo falla derecha post trasplante cardiaco Cardiólogo: Dr. Miguel Lescano Alva Cirugía Cardio-Vascular: Dr. Julio Alberto Morón Castro

Coordinador: Dr. Franz Soplopuco Palacios

Tecnofarma Avenida Javier Prado Este 456 – San Isidro Auditórium primer piso (al lado del Bembos)

Gracias por la atención [email protected]