Solid-state 13c Nmr And Molecular Modeling Studies Of

Solid-state 13C NMR and molecular modeling studies of acetyl aleuritolic acid obtained from Croton cajucara Benth Rosane Aguiar da Silva San Gil (a)* Magaly Gira˜o Albuquerque (a) Ricardo Bicca de Alencastro (a) Angelo da Cunha Pinto (a) Fabiano do Espı ｴ rito Santo Gomes (b) (a) UFRJ Tereza Neuma de Castro Dantas (b) (b) UFRN Maria Aparecida Medeiros Maciel (b) Journal of Molecular Structure 885 (2008) 82–88

Solid-state 13C NMR and molecular modeling studies of acetyl aleuritolic acid obtained from Croton cajucara Benth RESUMO • RMN – C13 CP/MAS • CP (Polarização cruzada) • MAS (Rotação de ângulo mágico) • DSC (Calorímetro diferencial de varredura) • PC Spartan Pro versão 1.0.5 • HyperChem Professional version 7.5 • Ácido acetil aleuritólico (AAA)

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Objetivo Um estudo da influência da cristalização sobre a formação de diferentes formas cristalinas que pode levar a distintas propriedades físico-químicas como as taxas de dissolução e absorção.

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Introdução  Croton cajucara Beth (sacaca) Amazônia [Casca do caule]  

3 – 6 anos (DCTN, CTN) 18 – meses (AAA)

Maria Aparecida M Maciel; Janaína Keila P Câmara Cortez; Fabiano E S Gomes. O gênero Croton e aspectos relevantes de diterpenos clerodanos. Revista Fitos, 2(3), 54-73, 2006.

Croton cajucara Beth Tratamento e cura de doenças como: Diabetes, diarréia, malária, febre, problemas estomacais, inflamações do fígado, rins, vesículas e no controle de índices elevados de colesterol.  Efeitos farmacológicos: Antinociceptivo, hipolipidêmico, antiinflamatório, hipoglicemiante, antiespasmódica, antiulcerogênica, antitumoral, antiestrogênica 

Maria Aparecida M. Maciel*, Angelo C. Pinto e Valdir F. Veiga Jr, Noema F. Grynberg e Aurea Echevarri. PLANTAS MEDICINAIS: A NECESSIDADE DE ESTUDOS MULTIDISCIPLINARES. Quim. Nova, Vol. 25, No. 3, 429-438, 2002.

Croton cajucara Beth

O

O H

 

3 – 6 anos (DCTN, CTN) 18 – meses (AAA) H3C

O H H3C

O OH

O H

H3C

DCTN

O

H3C

O

O

O H3C

H

trans-desidrocrotonina

CH3

CH3 H3C

O

O H

CH3

H3C

ácido acetil aleuritólico (AAA)

H

trans-crotonina CTN

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Ácido Acetil Aleuritólico  

 

 

Aleuritus montana isolada e estrutura elucidada por (RMN 1D E 2D), A estrutura 3D foi obtido (CRaio – x) Maprounea africana derivado do AAA, p-bromobenzilo 3-acetylmaprounate (C39H55BrO4) , por não possuir formas de cristais adequadas. Idênticos a AAA disponíveis Cambridge estruturais Banco de Dados (CDS) RMN adequado para identificar o poliformismo e pseudopoliformismo. Ação eficaz : antibactericida, antimicrobiana Ação não eficaz : antitumoral, agente analgésico

Comparative anti-infl ammatory and antinociceptive effects ofter terpenoids and an aqueous extract obtained from croton cajucara benth. REV. BRAS. Farmacogn. Braz J. Pharmacogn. 17(4): Out./Dez. 2007

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O problema da solubilidade, alternativas: {encapsulamento} 1. Micronização 2. Nanopartículas sólidas lipo-poliméricas com ciclodextrinas 3. Microemulsões (Tween 80: Span 20 (3:1) [Ft], etanol [Fcot], miristato de isopropila [Fo], água bidestilada [Fa]) 

Maior rendimento com DCTN, CTN; menor com AAA.

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O combinado RMN – C13 com DSC feito para caracterizar AAA isolado recristalizado da acetona. A modelagem molecular aliada aos dados experimentais foi promovida na possibilidade encontrar formas diméricas, com a chance de ajudar a explicar propriedades físicoquímicas

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EXPERIMENTAL 1. Isolação do Ácido Acetil Aleuritólico 2. DSC (Calorímetro diferencial de varredura) 3. RMN – C13

CP/MAS estado sólido 4. Modelagem molecular

Solid-state 13C NMR and molecular modeling studies of acetyl aleuritolic acid obtained from Croton cajucara Benth Pó da casca do caule Croton cajucara 6Kg (hexano e metanol) por 48h

Extração via percolação 471,8g

1. Isolação do Ácido Acetil Aleuritólico

CG 900g gel sílica filtrado em frações:

H3C F [A] 2000ml

F [C] 5000 ml

(hexano)

(MeOH)

H3C

F [B] 8000 ml (CH2Cl2)

OH

O

F1–2(9:1)

F3-4(8:2)

F 5–6(7:3)

O

CH3 H3C

hexano/ CH2Cl2

[ F 1-28] 500 ML cada eluição

CH3

H3C

O H3C

F 7 – 16 ( 6 : 4 )

CH3

F 17 – 20 ( 5 : 5 )

F 21–24 ( 1 : 4 )

F 25 – 28 ( 0 : 1 )

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1. Isolação do Ácido Acetil Aleuritólico Frações (3 – 6)  TLC eluída hexano/CH2Cl2 (8:2) [ Purificar ], depois

detectada com H2SO4/MeOH (1:1)

{OBTEVE 4,5g AAA}  Cristalização ocorrendo com a acetona ou diclorometano, formam o mesmo tipo de cristal, compostos contendo cloro são tóxicos.  Agulhas brancas Pf: 302–303 °C, [lit. 299–301 °C, Rf 0,5]

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2. RMN – C13 estado sólido RMN – C13 foram adquiridos em um Bruker DRX300 espectrómetro (7,05 T) operando a 75,47 MHz, com um 4 milímetros Bruker probehead. Amostras foram pulverizadas em um rotor cilíndrico zircônia 4 milímetros e girado em 6 kHz. Único pulso Bloch decaimento (SP / MAS) e crosspolarization (CP / MAS) foram empregadas. Aquisição condições: P1 (π / 2) 5 ls; aquisição tempo 12,041 ms; repetição tempos de 0,3 s (SP / MAS) e 5 º s (CP / MAS), o número de scans 2000 (SP / MAS) e 500 (CP / MAS), entre em tempo de contato por polarização cruzada na faixa de 0,05 e 10 ms. O bipolardephased espectro utilizado para confirmar algumas das nãoatribuições dos carbonos quaternários foram gravados com uma demora de aquisição de 50 ls. Os deslocamentos químicos foram referenciados indiretamente através do pico (17,3 ppm) da hexamethylbenzene metil em relação ao TMS.

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3. DSC (Calorímetro diferencial de varredura) Prerkin-Elmer Delta DSC7 Utilizando massa de 5,4 mg varrendo de 5.0°C/min

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4. Modelagem molecular  PC Spartan Pro versão 1.0.5 e HyperChem Professional

version 7.5 (manipulação gráfica, geometria otimização, calculo de propriedades)  A mecânica molecular plus (MM +) do HyperChem para

otimizar a geometria  Semi-empirical quantum mechanical Parametric

Method 3 (PM3) do Spartan otimização da geometria e as propriedades

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 Dados de CSD de Craio-x, o

grupo p-bromobenzilo substituído por hidrogênio.  Teoria funcional da densidade

4-bromobenzilo 3-acetylmaprounate

(DFT) usando um método B3LYP/6-31G (d, p) em conjunto sobrepondo a posição dos PM3, resultando em conformações possíveis de dímeros.

H3C

Br H3C O

CH3 H3C OH

O H3C

CH3

O H3C

CH3

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 Dímeros A, B e C do AAA foram montados diferindo

apenas no ângulo de torção entre os grupos carboxílicos, mais unidades consumiria tempo.  Por processo de optimização Polak-Ribiere algorithm  Em ambiente a vácuo, no estado gasoso, sem restrições geométricas, referência ao radical H3C carboxilico. CH3 H3C O

CH3 H3C OH

O H3C

O H3C

CH3

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Resultados e discussões

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Resultados e discussões

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Conclusão Na comparação dos dados no estado sólido e no estado líquido:  DSC não demonstraram fase de transição na temperatura de fusão, afastando a possibilidade de diferentes poliformismo de AAA a amostra.  A duplicidade de alguns sinais poderia ser devido à

presença de duas moléculas AAA na célula unitária.

 Esta hipótese foi acedida por estudos de modelagem

molecular, que mostram que pelo menos duas formas de diméricas AAA são possíveis, ambas mostrando um arranjo cíclico com dois títulos moderados hidrogênio.

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